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| Experiencia
clínica prospectiva latinoamericana con glimepirída en pacientes
con diabetes mellitus tipo 2 *
Dr.
Fausto Garmendia Lorena (**) RESUMEN Diseño: Ensayo multicéntrico internacional prospectivo de observación de cohorte en pacientes diabéticos tipo 2, de Colombia, Perú, Ecuador y Venezuela. Se inició el tratamiento con 1 ing de glimepirida, aumentando la dosis en 1 nig cada 2 semanas hasta alcanzar una glucosa plasmática en ayunas < 140 mgldl o una dosis máxima de 6 mgldía, en todos los casos una sola toma diaria. El período total de observación programado fue de 12 semanas. Material y Métodos: Un mil veinte pacientes diabéticos tipo 2, de ambos géneros, sin terapia previa o que no estaban controlados adecuadamente con dieta, ejercicio o tratamiento hipoglicemíante, iniciaron la medicación. Fueron incluidos pacientes que venían recibiendo otra terapia farmacológica y en los que se esperaba beneficio adicional cambiando a glimepirida. En los pacientes que recibieron monoterapia con glimepirida se evaluó la glicemia en ayunas. La respuesta se consideró buena, satisfactoria o fracaso sí la glicemia en ayunas estuvo en cifras de < 140, 141 - 160 6 > 161 mgldí respectivamente. También se evaluó el peso corporal, perfil lipidico en los pacientes sin terapia hipolipemiante asociado, así como los efectos adversos en los 1,020 casos que ingresaron al estudio. Se excluyeron del análisis de eficacia a 196 pacientes que además de laglíniepirido recibieron hipoglicemiontes orales (n = 160), insulina (n = 28) 6 no hubo información suficiente (n = S). Resultados: El período promedio de observación fue 87 ± 22 dios. Al inicio del estudio laglicemia en ayunas fue de 226 ± 73 mgldl. Al término del estudio la glícemio se acercó a los valores normales (124 ± 43 mgldl). Treinta casos (3.6% del total) no se controlaron con la dosis máxima de glimepirida de 6 nigIdia. Adicionalmente 61 pacientes no alcanzaron glicemias < 160 mgldl al final del período de observación, de ellos 3 (0.4%) 16 (1.90/6), 8 (1 O/o) y 28 (3.4%) recibieron 1, 2, 3 y 4 mgIdía de glimepirida respectivamente como dosis máxima y en 6 no hubo información. De los 62 9 casos que alcanzaron una glicemia de < 140 ingldl, en 568 se registró la dosis final de glimepirida utilizada. En este grupo, 109 casos (190/1), 2 95 (52 O/o), 80 casos (14%), 62 (11 %) y 2 2 casos (4%) lo hicieron con la dosis de 1, 2, 3, 4 y 6 nigIdía de glimepirida respectivamente; por lo tanto el 85% de estos pacientes requirió una dosis t~, 3 ing de glíniepiridaldía. El peso corporal, colesterol total y colesterol LDL disminuyeron, este cambio alcanzó diferencia estadísticomente significativo (p < 0. 01) y los valores de colesterol HDL se elevaron (p = 0. 10). Para el análisis de los cambios en los lípidos se excluyeron a los 121 casos que recibieron terapia hipolipemiante, durante el período del estudio. Se presentaron 48 reacciones adversos en 45 pacientes (4.4% de los casos), entre los cuales se reportaron 22 episodios de hipoglicemia, (19 leves, 2 moderado y 1 severo) y en seis casos la terapia fue suspendida debido a la reacción adversa. Conclusiones: En pacientes Latinoamericanos, la glimepirida una vez al día para todo el rango de dosis, demostró eficacia al disminuir ¡os niveles de glicemia en ayunas a valores < 140 mgldl en el 76.2% (6291824) de los pacientes. En solo 3.6% de los casos no se logró reducir la glicemia por debajo de 160 mgldl con la dosis máxima de glimepirida. La tolerancia fue adecuada en el 95.6% de casos, demostrando un alto grado de seguridad. El uso de la gliniepirida se asoció con una disminución significativo del peso, colesterol LDL y triglicéridos. SUMMARY Aim: To assess the efficacy and tolerance of glimepiride in Latin American patients with type 2 Diabetes Mellitus. Design: Prospective, internacional, multicenter, cohort-observational trial in type 2 diabetic patients from Colombia, Ecuador, Peru, and Venezuela. Treatment was beginning with I mg glimepiride, increasing the dose by I mg every 2 weeks until reaching fasting plasma glucose level < 140 mg1dI or a maximum dose of 6 mg1day. In all cases, patients received a single dose daily. The total observation period scheduled was 12 weeks. Patients and methods: A total of 1,020 type 2 diabetic patients with no previous therapy or not adequately controlled diet, physical exercise or hypoglycerniant treatment, began the study medication. Patients who were receiving drug therapy and' those who expected an additional benefit switching to glimepiride were also included. In the patients receiving glimepiride monotherapy, fasting glycemia was assessed. The response was considered good, satisfactory or failure iffasting glycemia obtained figures < 140, 141 - 160 or > 161 mg1di, respectively. Body weight, lipid profile in the patients with associated hypolipemiant therapy, as well as adverse effects in the 1,020 cases entering to the study were also assessed, 196 cases were excluded form the efficacy analysis: 188 patients receiving in addition to glimepiride: oral antidiabetics (n = 160) or insulin (n = 28), and 8 cases with insufficient data.
INTRODUCCIóN Las diversas limitaciones de las sulfonilúreas de primera generación como interacción negativa con el aparato cardiovascular, una dosificación de varias tomas al dia, acompañado de hiperinsulinismo y episodios más numerosos de hipoglicemia, estimuló el desarrollo de nuevas sulfonilúreas, que superen estas limitaciones ('"). La glimepirida es la sulfonilúrea de más reciente desarrollo aprobada por la Administración de Drogas y Alimentos (FDA) de los Estados Unidos en 1996. En el páncreas, la glimepirida tiene un mecanismo de acción similar al de las demás sulfonilúreas; sin embargo, la interacción entre la glimepirida y el receptor de sulfonilúrea se realiza en la subunidad de 65kDa, mientras que las otras sulfonilúreas como la (3) glibenciamida se ligan a la subunidad de l40kDa . Los efectos deletéreos card i ovascu ¡ares de las sulfonilúreas convencionales se asocian a una reducción en el flujo sanguíneo coronarlo (4) ya efectos proarrítmicos (5). En estudios 1nvivo"e "in vitro" se ha demostrado que los efectos cardiovasculares en el músculo cardíaco son 3-4 veces menores con glimepirida que con las sulfonilúreas convencionales (16) ; además la glimepirida ejerce una actividad hipoglicemiante mayor con menores niveles de insulina, mostrando un posible efecto antiaterogénico gracias a su acción extrapancreática (7). Se ha demostrado que la glimepirida posee al menos el doble de potencia que la glibenclamida (4). Toda la base de experiencia clínica con glimepirida se ha realizado en Europa y EEUU. El presente reporte tiene por objeto evaluar la eficacia y seguridad de la glimepirida en el manejo de pacientes latinoamericanos con Diabetes Mellitus tipo 2. PACIENTES Y MÉTODOS Se realizó un estudio abierto multícéntrico y prospectivo en 1020 pacientes sin terapia previa o que no estaban controlados adecuadamente con dieta, ejercicio o tratamiento hipoglicemiante; iniciaron la medicación, asimismo, pacientes que venían recibiendo otro tipo de terapia farmacológica y en los que se esperaba algún beneficio adicional con una nueva alternativa. El 55% mujeres y 45% varones, con un amplio rango de edades (de 23 a 87 años), edad promedio de 55 ± 14 años, con Diabetes Mellitus tipo 2, los que fueron estudiados entre Agosto de 1997 a Setiembre de 1998, procedentes de Colombia, Ecuador, Peru y Venezuela. Estos pacientes tuvieron un tiempo de enfermedad diagnosticada promedio de 6.5 años. Fueron excluidos si en el año previo al estudio habían presentado infarto agudo de míocardio, insuficiencia cardiaca, hipertension acelerada, cancer o enfermedad que requiriera uso de esteroides. Todos dieron su consentimiento para ser sometidos a esta observacion. Los pacientes fueron evaluados cada 2 semanas. El tiempo planeado de observación total fue de 12 semanas. Se les recomendó observar una dieta con 50% de carbohidratos, baja en grasas saturadas y con un adecuado contenido de fibra, con un contenido reducido de calorias totales si eran obesos, y que mantuvieran un adecuado nivel de actividad física. El plan de observación incluyo unatitulaci0n de la dosis en el esquema siguiente (Tabla 1):
La dosis de la glimepírida fue prescrita cada 2 semanas y los pacientes fueron interrogados especílficamente sobre el cumplimiento de las indicaciones. También se evaluó la presencia de otros factores de riesgo, complicaciones de la diabetes, enfermedades asociadas y otros eventos indeseables, como episodios de hipoglicemia. Ademas se obtuvo una evaluación basa¡ de colesterol total, colesterol LDL, colesterol HDl- y trigliceridos en 817 casos. Evaluación Tolerancia Eficacia: Para el analisis de eficacia se excluyeron 196 casos, 188 pacientes que recibieron ademas de la glimepirida otros hipoglicem ¡antes orales (n= 160) o insulina (n= 28) y 8 casos con información insuficiente. La glucosa en ayunas fue medida previo a cada control. En cada consulta se registro el peso corporal. Cada medico participante evalul el tratamiento con glimepirida según la eficacia terapéutica y la tolerancia. Se defini0 la eficacia terapéutica como: Buena: Si laglicemiafinal alcanzo un nivel 5
140 mg/di. En los pacientes que se considero necesario para su manejo clinico se realizo determinaciones de lípidos, los que fueron registrados. Para el analisis de los cambios en los lipidos se excluyeron a los casos que recibieron terapia hipolipemiante, durante el periodo M estudio. Análisis estadistico : Todos los datos recopilados fueron sometidos a un analisis estadistico descriptivo. Los datos paramétricos pareados fueron analizados utilizando la prueba t de Student, con dos colas. Se consideró resultado estad isticam ente significativo a los valores de p <0.05. RESULTADOS En 657 casos (69%) se inició la terapia con 1 mg de glimepirida, en 2 10 casos se inició con 2 rng, con 3rng 6 casos, con 4 rng 18 casos y con 6 rng 2 casos. Se utilizo glimepirida de primera íntencion en 208 casos (20%); en los demas pacientes el motivo M cambio de tratamiento fue falta de eficacia en 476 pacientes (47%), mala tolerancia en 33. pacientes (3%), falla en el cumplimiento en 55 pacientes (5%) o por las ventajas que glimepirída podria aportar al paciente en 222 casos (22%). Sin información 26 pacientes.
Las complicaciones de la diabetes mellitus tipo 2 presentes al inicio M tratamiento fueron macroalbuminuria en 11 1 pacientes (1 ^, retinopatía en 219 pacientes (21%), neuropatía en 308 pacientes (30%), pie diabético en 6 pacientes (4%) y otras en 6 pacientes (4%) (Glaucoma, cataratay úlcera plantar).
Las enfermedades asociadas encontradas al inicio de¡ estudio fueron: hipertensión arteria¡ en 480 pacientes (47%), enfermedad coronaría en 107 pacientes (10%), arteriopatía periférica en 114 pacientes (11%), insuficiencia renal en 25 pacientes (2%) y otras 121 (12%). Evolución de la glicernia durante el tratamiento. Duranteel período de observación hubo una reducción significativa de la glucosa en ayunas, llegándose a un valor promedio cercano a lo normal (124 ± 25 mg/dl) (Figura 1 y Tabla 2). La eficacia de la glimepirida en los 824 pacientes que recibieron este fármaco como monoterapia se muestra en la tabla 3.
En los 568 pacientes en los que se alcanzo una glicemia en ayunas < 140 mg/dl, al final M periodo de tratamiento y se tuvo la información de la dosis final de glimepirida utilizada, el 85% se controló con una dosis de < 3 rng/clía de glimepirida (Tabla 4).
Treinta casos (3.6% M total) no se controlaron con la dosis máxima de glimepirida de 6 mg/día. Adicionalmente 61 pacientes no alcanzaron glicemias < 160 mg/dl al final del período de observación, de ellos 3 (0.4%) 16 (1.9%), 8 (1%) y 28 (3.4%) recibieron 1, 2, 3 y 4 rng/día de glimepirida respectivamente como dosis máxima y en 6 no hubo información, 554 pacientes utilizaron uno o más medicamentos además de glimepirida durante el periodo de observación (Tabla 5).
La tabla 6 resume un reporte previo, en el que se analizó en detalle a 367 pacientes, de los que se obtuvo información seriada sobre la evolución del perfil lipídico y que no habían recibido terapia hipolipemiante. En los 468 pacientes con evaluación seriada del peso corporal también se documento una disminución significativa del peso (p < 0.0001).
Efectos Secundarios: Ya que se trata de unaevaluación de análisis de Intención de Tratamiento, los 188 casos que recibieron otro fármaco hipoglicemiante fueron incluidos en el análisis final de tolerancia del producto, En los 1020 pacientes se reportaron 48 eventos adversos en 45 pacientes (4.4%), Hipo.Z1icemi Reportada en 22 de estos 45 casos, estuvo documentada en 4 casos (glicernia < 65 mg/dl). En los pacientes que presentaron síntomas de hipoglicemia el 20% tuvieron disfunción renal (creatinina > 1.5 mg/di), comparado con el 3.8% del total. En 4 casos la hipoglicemia se presentó en pacientes que usaron otro agente antidiabético simultáneamente con glimepirida (I insulina y 3 otro antidiabético oral). El único evento adverso considerado grave ya que requirió hospitalización fue debido a hipoglicemia vinculada a inicio con dosis más elevada de lo recomendado (2 mg/día) y al uso 24 h previas de ciorpropamida. Debido a la larga vida media de este fármaco, se recomienda esperar 3 días entre la suspensión de este fármaco y el inicio de otro agente hipoglicemiante. En 6 casos (0.6 %) se suspendió la terapia debido a los efectos secundarios (hipoglicemia 2 casos, cefalea, dolor abdominal, rash e infección dérmica 1 caso cada uno). En 17 (1.6%) de los casos se redujo la dosis de glimepirida, en razón de los efectos secundarios. DISCUSIONLa Diabetes Mellitus tipo 2 o no insulino-dependiente de larga evolución se caracteriza por complicaciones tales como retinopatía, nefropatía, neuropatía y enfermedades cardiovasculares. El objetivo principal en el tratamiento actual de la diabetes es preveniry/o atenuarestas complicaciones(9). El Ensayo de Control de las Complicaciones de Diabetes (DCCT) demostró que el control estricto de la glicemia en diabéticos tipo 1 con valores cercanos a los normales, retarda el inicio y reduce la progresión de las complicaciones de la diabetes. Sin embargo, el principal efecto adverso de la terapia intensiva fue un incremento de dos a tres veces en el número de episodios de hipoglicemia severa(10). El estudio más reciente sobre el control de la glicemia en Diabetes Mellitus tipo 2 es el Estudio Prospectivo de Diabetes en el Reino Unido (UKPDS-24). Luego de un período de observación de 6 años comparando sulfonilureas insulina y metform in en pacientes recientemente diagnosticados, se observó que la insulina presenta más episodios de hipoglicemia, y concluyen que es razonable iniciar la terapia con agentes orales". La glimepirida es una sulfonilúrea de última generacion, que tiene las ventajas de presentar mejores perfiles de seguridad; la droga tiene unavida media de 9 a 10 horas y puede ser administrada una vez al día. La absorción gastrointestinal es completa, sin interferencia de las comidas concurrentes o diferencias entre sujetos jóvenes y mayores, hombres y mujeres o sujetos obesos o no obesos. Con una función renal reducida, hasta GFR de 10 ml/min,(12), no se observa acumulación de la droga. La glimepirida no tiene efectos en los canales de K+ dependientes de ATP en el músculo cardíaco humano, y así evita las complicaciones cardiovasculares derivadas M desbalance iónico, como disritmías o disminución del flujo coronario (13) que fueron consideradas causas potenciales de la mayor morbi -mortalidad asociada al uso de sulfonilúreas orales en el Programa del Grupo Universitario de Diabetes (UGDP) (14) La glimepirida estimula la producción de glucógeno a partir de la glucosa con una potencia mayor que las sulfonilúreas convencionales"'. En comparación con las sulfonilúreas convencionales, la glimepirida reduce la glicemia más eficazmente y con menor aumento de la insulina, que podría deberse a un efecto sensibílizante de la acción de la insulina y/o a un efecto directo insulino mimético y/o a una menor actividad glucagonotrápica (4,15) . A diferencia de lo reportado con otras suffonilúreas, en este estudio encontramos que el peso se redujo de modo significativo (p<0.0l), pese a que el 88% -de los pacientes controlaron la glicemia. Esta reducción de peso probablemente esté vinculada a la menor elevación de la insulina sérica inducida por laglimepirida para controlar la glicemia en comparación con otras sulfonilúreas. Klepzíng y col. (" han encontrado en pacientes con enfermedad cardiaca coronaría estable que la perfusión de glimepirida en las coronarias durante angiosplastía coronaría transiuminal, favorece el "preacondicionamiento isquémico" y reduce la depresión del segmento ST, efecto no observado durante la perfusión con glibenclamida, El "preacondicionamiento isquémico" reduce la aparición de arritmia y disminuye la magnitud de la isquemia en los pacientes con enfermedad cardiaca coronaría. Sus efectos cardiovasculares son menos marcados; es decir, seria más adecuado para pacientes con factores de riesgo cardíaco, y tiene una posible acción anti-aterogéníca. Los eventos cardíacos serios fueron observados en 1% de pacientes tratados con placebo, 2.2% de los que recibieron glimepirida, y 4.3 y (4,6,7) 4.7 %de los que recibieron glibenclamidayglipizicla . Diversos estudios clínicos controlados con placebo permiten establecer que la glimepirida posee un potente efecto hipoglicemiante en dosis bajas, como lo (15) demuestra la reducción de la glicemia en ayunas . La glimepirida ofrece un riesgo muy bajo de hipoglicemia, menor que la glibenclamida (19,20) . La glimepirída se liga a una proteína de 65-kDA de las células 3, en vez de a la proteína de 140kDa, que es blanco para otras sulfonilúreas; además, tiene una velocidad de asociación tres veces más rápida y una velocidad de disociación con el receptor de las células 6 del páncreas nueve veces más rápida que la glibenclamida, con rápido inicio de acción y duración prolongada de la reducción de glucosa. En relación a la hipoglicemia inducida por ejercicio, los niveles de insulína la disminuyen con la glimepirida; pero no ocurre lo propio con la glibenclamida, lo que tal vez esté relacionado con la unión al receptor. En estudios comparativos con seguimiento durante un año, la glicemia se redujo en un rango similar tanto con la glimepirida como con la glibenclamida. La hipoglicemia, definida por la presencia de uno o más signos o síntomas compatibles, fue más común con la glibenclamida que con la glimepirida. Ningún episodio requirió hospitalización; sin embargo, la hipoglicemia documentada mediante pruebas de laboratorio fue poco común con todos los agentes, ocurriendo en 2.4% de pacientes tratados con la glibenclamida y en 0.9 a 1.7 % de aquéllos tratados con glimepirida (15,16,17). Además de¡ mejor control glicémico se ha observado una reducción de los niveles de colesterol LDL y triglicéridos, probablemente vinculada a su efecto extrapancreático. Este último puede explicar el menor grado de estimulación de la secreción de insulina para una disminución determinada de la glucosa sanguínea, tanto en estudios clínicos a corto plazo como en estudios más prolongados, comparado con otras sulfonilúreas. Se presentaron eventos indeseables en el 6% de los pacientes. En solo 4 casos (0.4%) se documentó hipoglicemia, lo que demuestra su buen perfil de seguridad. El plan global de tratamiento es sencillo: Una sola dosis al día con la principal comida. Puede ser utilizado en la práctica médica general con una buena eficacia terapéutica y una excelente tolerancia, teniendo en cuenta que 78% de los pacientes tenían entre 50 y 75 años(21). Conclusiones En este ensayo la glimepirida controló la glicemia en el 87% de los casos (buena respuesta 76% y respuesta satisfactoria 11 %), también se documentó que el peso corporal, colesterol total y colesterol LDL disminuyeron, la tolerancia fue adecuada en el 96% de los casos. Los resultados de¡ presente estudio permiten afirmar que es posible alcanzar niveles de glicemia en ayunas no sólo aceptables sino incluso cercanos a lo normal, con una sola dosis al día de glimepiridaen pacientes latinoamericanos. Bibliografía 1. Lebovitz HE, Melander A. Sulfonylureas Basic aspects and clinical uses. En: Aliberti KGMN, De Fronzo RA, Keen H, editors. International Textbook of Diabetes vol. I Chichester; John Wiley & Sons, 1992: 745 - 772. 2. Mellander A, Bitz6n P, Faber 0 et.al. 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(*) Trabajo cupiciado
por Hoechst Marion Roussel. Una parte de este material ha sido publicado
previamente en Tribuna Médica. |
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