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Adenosina deaminasa sérica como marcador de la respuesta terapéutica en TBC pulmonar Dres.
Abel Mejía Varela (*) Resumen La determinación de la adenosina deaminasa sérica (ADA) se utiliza para establecer la actividad de la tuberculosis pulmonar. Aunque la especificidad y confiabifidad son motivo de controversia, en el presente trabajo, se la ha determinado como marcador evolutivo de la respuesta al tratamiento convencional de TBC pulmonar. El estudio fue prospectivo, en 50 pacientes ambulatorios del Consultorio de Neumologia del Hospital Nacional Dos de Mayo de Lima, a los cuales se le dosó el ADA al inicio, a los 3 meses y a los 6 meses de¡ tratamiento de acuerdo al programa y con las drogas establecidas; asimismo se dosó ADA a 24 sujetos sanos (grupo control). En el grupo control, el promedio del ADA fue de 15.9 _+ 2.51 U/L y se tomó como punto de corte 23.5 U/L (media+3DS). La concentración basal de ADA en los pacientes con TBC fue 37.5±11.44 U/L; a los 3 meses de¡ tratairniento 27.18:E 8.18 U/L y a los 6 meses 20.14 ± 3.5 U/L. De los 50 pacientes, 43 BK (-) fueron dados de alta como curados y 7 que permanecían BK (+) continuaron el tratamiento ampliado. De los 43 pacientes BK (-), 40 de ellos presentaron valor de ADA < 23.5 U/L y 3 de ellos valores > de 23.5 U/L, uno de los cuales llegó al valor de ADA = 26.9 U/L. De los 7 pacientes BK (+), 4 con valores de ADA > 26 UIL, 2 con valores de ADA > 23.5 UIL y 1 paciente con valor de ADA = 23.1 U/L. Estos resultados demuestran una alta correlación entre la concentración sérica del ADA con la evolución clínica durante el tratamiento de la tuberculosis pulmonar. Demostró además que el valor de¡ ADA al inicio de¡ tratamiento no predijo la evolución clínica de los pacientes tratados. Palabras clave: Adenosina deaminasa sérica (ADA). Tratamiento tuberculostático. Tuberculosis Pulmonar. Introducción La tuberculosis infecta a un tercio de la población mundial 11,2) . La incidencia de TBC pulmonar es alta en nuestro medio y el tratamiento de la misma se ha diseñado dentro de un programa concreto de duración de 6-8 meses. Por otro lado, sería conveniente contar con un parámetro evaluador de la respuesta del paciente a la medicación usada; ya que el standard de oro del diagnóstico: la presencia de BK en esputo puede dar resultados falso negativos por diversas causas. A través del tiempo se ha utilizado diferentes métodos de diagnóstico como la radiología, la baciloscopía, la reacción en cadena de la polimerasa, el sistema radiométrico (BATEC), el serodiagnéstico mediante el test de aglutinación de Kaolin (KAT); también el dosaje de ADA en exudados"`-"); el método de Elison la combinación del dosaje de ADA y su relación con los linfocitos, el cual tiene una sensibilidad de 90.7% y una especificidad de 97.7% en tuberculosis Se ha diseñado el presente trabaj o para comprobar si un método sencillo y de bajo costo, como el dosaje ADA sérico, podría ser de utilidad para evaluar el efecto de la terapia. Material y métodos A 24 voluntarios presuntos normales, estudiantes universitarios, cuyas edades fluctuaron entre 21 a 37 años (X = 26.12 -k 5.5), 11 mujeres y 13 varones, edades de incidencia frecuente de TBC en nuestro medié), se cuantificó el ADA en suero, en una sola oportunidad. Se evaluó a 50 pacientes con diagnóstico de TBC pulmonar confirmado por baciloscopía, radiololla HIV (-); cuyas edades variaron entre 12 a 71 años, con X= 30.24±15.9 DS, 22 de sexo femenino y 28 de sexo masculino, que se atendían ambulatoriamente en el Servicio de Neumología del Hospital Nacional Dos de Mayo - Programa de Control de Tuberculosis. A quienes se determinó la concentración del ADA: Antes del inicio del tratamiento, a los 3 meses y al finalizar (6 meses) con las drogas utílizadas en el Programa (1). Método de dosaje de enzima: Se utilizó el método colorimétrico de Gitiseppe Giusti y Bruno Galant modificado`, Para lo cual se utilizó el set fabricado por AB - Chimica Laboratorios S.A. (Diagno Test), que da un valor normal de 13-21 U/L. Además se determinó la velocidad de sedimentación (VSG), método de Westergren, que da valores de 17 mm/h en varones y 20 mm/h en mujeres, con un valor promedio de 17.5 mm/h; el hematocrito (Hto) y el IMC en cadauna de los momentos del trabajo. Resultados En el grupo control la velocidad de sedimentación varió entre 4 7.5 mm/h, con una media de 5.23 ± 1.14. El valor del hematocrito varió entre 30-48%, con una media de41.08±3.99. El valor promedio de ADA fue de 15.95 U/L ± 2.5 U/L lo que permite un punto de corte de 23.5 U/L, considerando la media mas 3 desviaciones standard 15.9583 + 3(2,5105) = 23.4898-23.5. (ver Gráfico Nº1, Tabla l). De los 50 pacientes con TBC estudiados, el índice de masa corporal fue de 20.57 ± 3.87 al inicio, 21.78 ± 4.18 a los 3 meses, y 22.35 :k 4.95 al final del tratamiento. Al inicio del tratamiento la velocidad de sedimentación varió entre 25 -168 mm/h, con una media de 90.4:H 15.92; a los 3 meses los valores estuvieron entre 5 - 95 mm/h, con una media de 36.82±27.42;y a los 6 nieses variaron entre 4 - 72 mm/h, con una media de 21.66 ± 17.72.
El valor del hematocrito varió entre 28 - 47% al inicio del tratamiento con una media de 36.6:E 4.54, a los 3 meses variaron entre 31- 48% con una media de 39.3 :1: 4.18, al final del tratamiento los valores estaban entre 32 - 48% conunamediade39.84±5.57. El índice de masa corporal (IMC) se incrementó con el tratamiento, así mismo la VSG guarda relación con la terapéutica, sin embargo en 20 pacientes la VSG se mantuvo elevada al final del tratamiento, sugiriendo que el valor de VSG no era predictivo en la evolución de la enfermedad. Antes del tratamiento, todos los pacientes tuberculosos tuvieron cifras de ADA por encima de los valores normales, el valor promedio del ADA fue 37.5 U/L :~ 11.44, significativamente (p<0.0l) mayor que el grupo control. (Ver Gráfico Nº 2, Tabla 2). A los 3 meses de tratamiento el valor promedio del ADA fue 27.18 U/L ± 8.18, bajó con relación al primer control coincidiendo con la evolución clínica del paciente, la disminución de la velocidad de sedimentación de los mismos y el aumento de peso. Se notó menor dispersión en los resultados. A los 6 meses de tratamiento se nota un mayor descenso del valor del ADA con un promedio de 20.14 ± 3.59 que nos indica que los pacientes volvían a tener un valor normal de ADA en la mayoría de los casos y tienden a ser más homogéneos respecto a la etapa inicial. Como se ve en el gráfico N' 3, las diferencias de los promedios entre los 3 controles fueron estadísticamente significativas. Al final del tratamiento, en los pacientes que aún eran BK positivos y que clínicamente no se consideraron curados, se encontró concentraciones altas de ADA. No se encontró una relación lineal entre los valores de ADA antes y después del tratamiento (coeficiente de correlación 0.2150), por consiguiente la concentración de ADA inicial no predice la evolución de la enfermedad durante el tratamiento. • La diferencia de los promedios de la VSG entre el grupo control y los pacientes antes del tratamiento flie estadisticamente significativos (p<0.001). • La diferencia de los promedios de la VSG entre los pacientes no tratados y a los 6 meses de tratamiento fueron estadísticatnente significativos (p<0.001). • La diferencia de los promedios del HTO de los pacientes al inicio del tratamiento, a los 3 meses y a los 6 meses fueron estadísticamente significativos (p<0.00l); más no así, entre los 3 y 6 meses de tratamiento. • La diferencia de los promedios del Indice de Masa Corporal (IMC) de pacientes al inicio y a los 3 meses del tratamiento no fueron estadísticainente significativos (p<0.00 l); en cambio al comparar el IMC entre el valor promedio inicial y el de los 6 meses del tratamiento fueron estadísticamente significativos (p< 0.00 l).
Estos resultados nos permiten afirmar que el ADA como elemento evolutivo tiene una especificidad y sensibilidad del 100%, desde que antes del tratamiento, los pacientes BK+, todos tuvieron ADA elevados; siendo en este momento del trabajo, el valor predictivo positivo de 100% y el valor predictivo negativo de 100%. Al final del tratamiento se encontró que había 7 pacientes BK positivos, que se consideró que aún estaban enfermos y 43 pacientes BK negativos y clínicamente sanos. De los 7 pacientes BK (+), 4 presentaron valores de ADA>26 U/L, 2 con valores >23.5 y 1 paciente con valor de ADA = 23.1 U/L por debajo del punto de corte a pesar de ser BK (+), probablemente por ser inmuno deprimido y es un paciente de 62 años de edad. De los 43 pacientes BK (-), 40 de ellos presentaron valores de ADA < 23.5 U/L y 3 valores 23.5 U/L, llama la atención 1 paciente con valoe de ADA = 26,9 U/L. Todo lo cual nos da una sensibilidad de 85.7 y una especificidad de 93%; con un valor predictivo positivo de 66.5% y un valor predictivo negativo de 97.6%. Discusión y Conclusiones Es conocida la intervención de la enzima ADA como factor modulador en los problemas inmunologicos. Desde muy antiguo se ha relacionado, qne la deficiencia congénita de esta enzima aparejaba trastornos en el desarrollo del individuo (alteraciones esqueléticas y susceptibilidad a las infecciones) (10). Asimismo, varios trabajos han demostrado que esta enzima aumenta frente a procesos diversos que estimulan el sistema inmunológicos del individuo(11,12) estos trabajos tanto nacional como extranjeros han demostrado marcada sensibilidad(13,14) pero bajo especificidad. Este trabajo parece confirmar la hipótesis: "la infección TBC aumenta la producción del ADA sérico y que cuando la infección es tratada disminuye el valor sérico de la enzima", aunque no se sabe con seguridad cual es el mecanismo íntimo de esta reacción. Se ha señalado que podría estar en juego la properdina en la cascada metabólica de las purinas; pero parece tener asidero la posible relación con la respuesta linfocítica del paciente". Genéricamente las pondremos dentro de las respuestas inmunológicas mediadas por enzimas(15). Estudios recientes han demostrado que esta enzima como otras tiene 2 isoenzimas ADA 1 y ADA 2; siendo el ADA 2 el principal componente del ADA sérico y juega un rol importante en la respuesta mmunológica en tuberculosis pulmonar (6). Los resultados indican que cuando la noxa persiste en el paciente, los valores de ADA se mantienen elevados, sugiriendo que el paciente no está respondiendo adecuadamente a la terapéutica y podría considerarce un bueníndice depronóstico sudosaje seriado. Por lo anterior se deduce que: El dosaje sérico de ADA en el grupo control dio como resultado 15.95 -4- 2.5 U/L guarda concordancia con los trabajos nacionales y extranjeros, con un mínimo de 9.5 U/L y un máximo de 20.3 U/L. La distribución normal nos permite utilizar como punto de corte 23.5 U/L (considerando la media más 3 desvíos estándares). Al final del tratamiento de los 50 pacientes tuberculosos 7 permanecían enfermos, con BK (+) y 43 BK (-). De los 7 BK (+), 6 de ellos habla gran correlación pues presentaban valores de ADA >23.5 U/L (4 con valores aún > 26 U/L), sin embargo 1 paciente con valor de 23.1 U/L, se trataba de un paciente senil de 62 años, y probablemente inmuno deprimido.
De los 43 pacientes BK(-), 40 de ellos presentaron valor de ADA < 23.5 U/L, y 3 > 23.5 UL, destacando 1 paciente con valor de ADA = 26.9 U/L, a quienes se debería tener un seguimiento por la posibilidad de recaída. Un hecho que hemos observado, es que el valor inicial de ADA no es predictivo en la evolución de la enfermedad. Se ha encontrado una mejor correlación entre el valor de ADA y la evolución frente al tratamiento, que con la variación de la velocidad de sedimentación (VSG). Así, antes de] tratamiento el 100% presentaron VSG elevada; al final del mismo el 40% la mantenía aún elevada. En aquéllos con valor de ADA > 26 U/L todos mantuvieron la VSG muy por encima del valor promedio. Todo lo dicho demuestra que: el valor seriado de ADA en un paciente tuberculoso en tratamiento, es útil para su evolución y pronóstico. Agradecimiento Al Prof. Dr. Fausto Garmendia Lorena
por la revisión del manuscrito.
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*)Profesor Principal, Facultad de Medicina
UNMSM. |
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