Evaluación del tratamiento de la tuberculosis

La tuberculosis diagnosticada debe ser siempre tratada. Con el alto porcentaje de resistencia inicial existente en el Perú: 15.7%, siendo 2.4% cepas multidrogo-resistentes (resistencia simultánea por lo menos a los dos medicamentos más poderosos isoniacida y rifampicina"' se hace necesario conocer precozmente a los pacientes que evolucionarán insatisfactoriamente. De allí el (2) meritorio esfuerzo de Mejía y colaboradores , presentando en uno de los artículos de este número de Diagnóstico, de evaluar a la adenosina deam ¡nasa (ADA) como predictor de la evolución de los pacientes con tuberculosis. Aunque hubo diferencia significativa entre los valores iniciales de ADA con los del grupo control y una disminución de su valor conforme transcurría el tiempo detratamiento, la concentración de ADA inicial no predijo la evolución de la enfermedad durante y al final del tratamiento.

La aplicación de las nuevas técnicas de biología molecular y de genética al estudio del Mycobacterium tuberculosis ha permitido conocer en mapa genético y varias de las proteínas que intervienen activamente en su metabolismo('). El ácido micólico es un componente fundamental y específico de la pared celular de esta bacteria. El uso de las enzimas que intervienen en su síntesis para determinar la evolución del paciente con tuberculosis es de suponer que puede damos una mejor sensibilidad y especificidad.

El antígeno 85 es un complejo compuesto por tres proteínas relacionadas de 32 a 35 kD. Este complejo se activa por la presencia de isoniacida como una respuesta al daño producido en el bacilo, lo que determina la necesidad de una mayor actividad del antígeno 85 para mantener la integridad bacteriana. Estas 3 proteínas son una micolil-transferasas, esenciales para la síntesis de la pared bacteriana. In vitro se encuentran localizada principalmente en el espacio extracelular y son secretadas en un proceso dependiente de energía. A diferencia de la inutilidad de los niveles de la adenosina deaminasa para predecir la evolución de los pacientes con tuberculosis"'. Wallis halló que todos los pacientes con antígeno 85 al día 14 de tratamiento menor de 60 pg/ml curaron.

El Mycobacterium tuberculosis desencadena una serie de mecanismos inmunes en el paciente. Wallis y colaboradores han correlacionado los niveles séricos de activación inmune y la mortalidad en pacientes con la asociación tuberculosis y virus de la ininunodeficiencia humana (TVC- VlH)(". Encontraron que un valor >=l 4 ng/ml de neopterina, de >=6.5 ng/ml de receptores de FNT-alfa y una prueba cutánea negativa estaban asociados como predictores inmunológicos independientes de mortalidad (p<0.001). Tanto la neopterina como el componente 75 kD del receptor de FNT-alfa (sTNRFII), reflejan la activación del macrófago. Niveles >=6.5 ng/ml de sTNRFII han sido asociados con un mayor riesgo de progresión de VIH en varones homosexuales asintomáticos con VIH (+) ('). La neopterina, producto intermediario de la síntesis de la tetrahidrobiopterina, también predice progresión del VIH"'. Luego los principales indicadores de pronóstico de vida en la asociación TBC-VIH están mas relacionados a la enfermedad porVIH.

Pero mientras estas técnicas no estén ampliamente accesibles y a un costo bajo no podrán ser aplicadas en nuestro país en forma masiva. Se hace necesario el emplear otros parámetros para predecir cuales pacientes fracasarán. Podríamos pensar que la determinación de la sensibilidad de la cepa antes de iniciar el tratamiento, buscando aquellas multidrogo-resistentes seria un buen predictor. Pero resultados operacionales demuestran que cuando se usa el esquema 2 RIRE 4112 12 totalmente supervisada en pacientes nunca tratados se cura 48% de los pacientes con una cepa MDW". La explicación es que la evolución de un paciente con tuberculosis no depende sólo del patrón de resistencia de la cepa del Mycobacterium tuberculosis sino de la capacidad inmune del paciente. Además el enfermo puede ser portador de varias cepas de tuberculosis y el cultivo tomado es la expresión de sólo una.

Entonces, por hoy en el Perú lo más importante es el seguimiento minucioso del paciente, lo que hace el Programa de Tuberculosis para ver en qué momento fracasa. Como en nuestro país el tratamiento bactericida se administra totalmente supervisado. DOTs (direct observe treatment of short course), en inglés los pacientes que fracasan lo deberían hacer con cepas multidrogo-resistentes. En el Perú los estudios en este grupo de enfermos muestran una resistencia simultánea a por lo menos rifampicina e isoniacida (multidrogo-resistencia) en un porcentaje entre el 80% y el 85%. (Sabogal comunicación personal) (Agapito y Accinelli comunicación personal). Pero no todos los fracasos lo son por ser portadores de una cepa multidrogo-resistente sino que existen un grupo de los pacientes que fracasan que lo hacen por tener una deficiencia inmunológica. Es ampliamente conocido esto en los pacientes diabéticos, pero con los estudios genéticos se conoce ahora que existe un grupo de personas que poseen diferentes polimorfismos en genes que codifican factores primordiales para una adecuada respuesta inmunológica al Mycobacterium tuberculosis.

¿Cuáles son entonces los parámetros que debemos seguir en el Perú para determinar el fracaso del tratamiento en un paciente con tuberculosis?

Los parámetros a seguir son clínicos, radiológicos y de laboratorio.

Clínicos: Un paciente que continua con fiebre luego de unas semanas de tratamiento tiene una probabilidad del 93% de ser multidrogo-resistente. Es este el síntoma más sencillo de seguir y de evaluar. Si además el paciente persiste o se añade malestar general, decaimiento, palidez, agitación, esputo hemoptoico o hemoptisis franca, sin tener ninguna otra dolencia que explique esta sintomatología estamos ante un fracaso al tratamiento.

Radiológicos: La persistencia y generalmente empeoramiento de las lesiones cavitarias, y por supuesto la aparición de una o varias cavidades nuevas de paredes gruesas, muchas veces con nivel, nos indican también que el paciente está fracasando.

Laboratorio: La persistencia en un paciente nunca tratado de una baciloscopía positiva más allá de la octava semana de tratamiento debe obligamos a descartar un fracaso sobre todo cuando la lectura directa indica mayor cantidad de bacilos que en las muestras tomadas antes de iniciarse el tratamiento y se acompaña de un deterioro clínico- radiológico. El cultivo sólo confirmará lo encontrado en el examen directo y al tener unas 10 semanas después la sensibilidad demostraremos que nos encontramos ante un paciente multidrogo- resistente.

Algunas personas equivocadamente consideran que se debe esperar a tener el cultivo y los resultados de sensibilidad para cambiar el tratamiento en una persona que esté fracasando. Si esperarnos nos puede ocurrir lo mismo que sucedería si en un paciente con neumonía iniciáramos el tratamiento sólo cuando tengamos el resultado del cultivo y el antibiograma: Un porcentaje de ellos fallecería por esta innecesaria demora. Se debe redíseñar el esquema sobre bases empíricas añadiendo por lo menos dos drogas nuevas, ideal al

menos tres, al esquema que falla, tal como lo recomiendan todos los paneles de expertos en el tratamiento de la tuberculosis. Cuando se reciban los resultados de la sensibilidad se harán los ajustes necesarios.

Las medicinas a usar en el retratamiento de la tuberculosis deben estar disponibles en los hospitales en donde exista personal entrenado en el manejo de estos pacientes, para iniciarlo apenas se haga el diagnóstico de fracaso. Generar sistemas burocráticos centralizados en los Ministerios de Salud de los países con alta prevalencia de tuberculosis sólo sirven para amplificar la multidrogoresistencia, siendo los más afectados los contactos domiciliarios de estos pacientes y los trabajadores de salud que los atiendan o que trabajen en los centros donde ellos asisten. En este año de funcionamiento de la Comisión Nacional de Evaluación de Retratamientos del Perú hemos visto fallecer sólo en la zona atendida desde el Hospital Nacional Cayetano Heredia a 5 personas esperando por su medicina y a otras 2 por haberlas recibido muy tardíamente. Termino mencionando que hay un paciente a quien esta comisión de la que forino parte, le aprobó sus medicinas en abril y hasta el momento de escribir este editorial, diciembre, no llegan todavía a su centro de salud.

Este articulo de Mejía nos debe estimular en trabajar en el Perú en la generación de nuevas técnicas que respondan a las inquietudes que a ellos los llevó a realizar su investigación. Mientras no las tengamos debemos trabajar con los sencillos parámetros clínicos, radiológicos y bacteriológicos para decidir cuando cambiar el tratamiento de un paciente con tuberculosis que fracase. La mortalidad de estos enfermos es elevada y son necesarias medicinas más costosas. Diagnosticado precozmente el fracaso y con un retratamiento totalmente supervisado los resultados pueden ser hasta de una curación del 100%. En la cohorte de los trabajadores de salud que fracasaron atendidos en el Programa de Control de la Tuberculosis del Hospital Nacional Cayetano Heredia con un nuevo esquema curaron todos. (Accinelli y col, comunicación personal)

Dr. Roberto Accinelli
Profesor Auxiliar de Medicina Universidad Peruana Cayetano Heredia Jefe Programa de Tuberculosis

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