Hepatitis crónica autoinmune

Dr. Rolando Figueroa B. (*)

Concepto

Es una de las entidades clínicas incluídas dentro del síndrome heterogéneo de la hepatitis crónica que comparte, la existencia de un proceso inflamatorio progresivo del hígado, de etiología desconocida y que supuestamente es causado por la autoagresión del aparato inmunológico, contra los componentes de la célula hepática o del colangiolo "-". Su prevalencia varía geograficamente y tiene una incidencia del 10 al 20 % en poblaciones nórdicas de Europa. En USA la incidencia es del 10%, no conociéndose bien en China, Japón y países de América del Sur (4) . En el Perú no es frecuente pero se presentan algunos casos de trascendencia clínica. Las características mas importantes de esta enférmedad son la predominancia en el sexo femenino, la presencia de hiperglobulinemia policlonal, la existencia de autoanticuerpos circulantes y respuesta terapéutica favorable a los corticoesteroides. El diagnóstico de Hepatitis Crónica Autoinmune ha sido establecido por el Grupo Internacional de Hepatitis Autoinmune (5) y está basado en los siguientes criterios:

Sexo femino; hipergamaglobulinemia; presencia de autoanticuerpos circulantes, marcadores inmunogenéticos (HLDA D3 o D4); una buena respuesta al tratamiento inmunosupresor y la ausencia de marcadores de hepatitis viral.

En 1951 Wladestrom y Kunkel (6) describieron una hepatopatía crónica en mujeres jóvenes que tenían moderada elevación de las aminotransferasas e hipergamaglobulimemia, de evolución progresiva, y que mostraba en la biopsia hepática, en los espacios porta un infiltrado inflamatorio crónico de células plasmáticas con necrosis en sacabocado periportal (6) . Posteriormente Mac Kay describe la presencia de anticuerpos antinucleares (ANA) y del fenómeno LE, denominado a esta forma clínica, Hepatitis Lupoide.

En 1966 Wittingham (8) compara el grupo de pacientes con hepatitis lupoide con otro con lupus eritematoso sistémico (LES) estableciendo las diferencias que permiten introducir el término de Hepatitis Crónica Autoinmune (HCA).

Aspectos clínicos

Se presenta más en mujeres, a cualquier edad, con un pico entre los 10 y 25 años y otro durante la menopausia. Un 15 a 20% se presenta en hombres con cuadro clínico similar. La mujeres tienen historia de amenorea, acné, artritis, derrame, pleural, fiebre irregular, astenia y malestar general. Generalmente se asocian otras enfermedades autoinmunes como el Sjogren, la tiroiditis de Hashimoto, artritis reumatoide, el síndrome de Sicca y anemia hemolítica. Además se observan alteraciones endócrinas como el hirsutismo y estrías atróficas. Al progresar la enfermedad aparecen hepato esplenomegalia, telangiectasias cutaneas y eritema palmar (9).

Patogenia

Los procesos de autoinmunidad constituyen un fenómeno habitual y dinámico en el sistema inmumne del ser-humano. Las células T y B tienen receptores para antígenos propios o autoantígenos de diferentes tejidos. Cuando los antígenos propios se liberan por muerte celular son reconocidos por estos receptores, produciéndose autoanticuerpos e inmunocomplejos que se eliminan de la circulación. Si este proceso se hace crónico los autoanticuerpos del tipo IgG se acumulan, originando el desarrollo de una respuesta inmuno, patológica (1).

Se han postulado dos posibles mecanismos de la auto agresión:

1. Una reacción cruzada a proteínas naturales del organismo que tienen en algunas porciones, una estructura bioquírnica similar, a la de organismos virales que ya han sido reconocidos como extraños por el aparato inmunológico. Por lo tanto las células T seguirán actuando sobre estos autoantígenos, erróneamente identificados (10).

2. El equilibrio entre autoantígeno y autoanticuerpo está controlado por diversos factores inmunológicos. Al fallar este equilibrio, se produce una proliferación de las células linfoides autoreactivas con disminución de la actividad de las células T supresoras lo que ocasiona destrución célular. El 80% de las células inflarnatorias en los tractos portales son células T. Al mismo tiempo el complejo de histocompatibilidad facilita el proceso de destrucción celular. Los linfocitos B estimulados producen mas autoanticuerpos, cerrando el círculo de citotoxicidad (9).

Factores Genéticos

El antigeno de Histocompatibilidad DR3 (HLA DR3) está presente en HCA de curso severo y es de pronóstico grave; en cambio el antígeno HLA DR 4 está asociado a pacientes que inician la enfermedad autoinmune a mayor edad y tienen mejor pronóstico (11-12).

Clases de anticuerpos

De acuerdo a la especificidad del anticuerpo se les clasifica en:

a) No órgano específicos:
Anti Antinucleares (AAN); Anti músculo liso (AAML);
Antimitocondriales (AAM; antígeno soluble del hígado (AASH)(13-15) .

b) Organo específicos:
Anti-microsomal hepatorenal (AKLM); Anti-mebrana hepática (AMLA); Anti-recptor de asialoglicoproteína (Anti ASGP-R)(16-19).

La cantidad de anticuerpos está en relación a la actividad inflamatoria.

Clasificación de la hepatitis crónica autoinmune

El proceso innumológico de autodestrución del hígado puede estar dirigido contra el hepatocito o contra el epitelio de los conductillos biliares, originando dos formas clínicas:

1 - La forma hepática o Hepatitis Crónica Autoinmune.
2- La forma colestásica o Colangitis Crónica Automniune

La forma Hepática ha sido clasificada de acuerdo a los auto anticuerpos presentes en tres tipos :

La Hepatitis Crónica Autoinmune Tipo 1.- Se caracteriza por la presencia de AAN, con o sin los anticuerpos (13-14) AML, a títulos altos

La Hepatitis Crónica Autoinmune Tipo 2.- Se caracteriza por la presencia de anticuerpos antimierosomales de el hígado y el riñón, tipo 1 (LKM 1) (16).

La Hepatitis Crónica Autoinmune Tipo 3.- Presenta anticuerpos contra el antígeno hepático soluble (SLA) y contra el antígeno hepático pancreático (LP) (17) .

La forma hepática ha sido la más estudiada y se caracteriza por hiperglobulinemia polielonal, elevación de las aminotransferasas y discreta hiperbilirrubinemia. Los marcadores de autoinmunidad no espeficios, AAN y AML están presentes en el 80% de los casos: y en menor proporción, el ÑAM 20%, a títulos bajos: l/20 (15).

Diagnóstico

El diagnóstico de HCA está basado en parámetros clínicos, bioquímicos y serológicos. Lo característico es la predominancia en el sexo femenino, entre los 10 a 25 años y durante la menopausia. Existen historia de amenorrea, acné, artritis, fiebre irregular, astenia y malestar general. Existen antecedentes de otras enfermedades autominunes asociadas. En el suero se observa hiperglobulinemía policlonal y existencia de auto anticuerpos circulantes y marcadores inmuogenéticos (HLA DR3 o DR4),(11-12). Hay ausencia de marcadores virales y generalmente responden bien al tratamiento inmunosupresor. El grupo internacional para el estudio de la Hepatitis Autoinmune ha definido los criterios para establecer el diagnóstico (20). Tabla 2.

Tratamiento de la hepatitis crónica autoinmune

El objetivo ideal del tratamiento es la restauración de la arquitectura hepática a lo normal. El tratamiento de la HCA está basado en la experiencia mundial obtenida en el tratamiento en la HCA Tipo 1.

Los estudios clínicos controlados han establecido la eficacia de la prednisona sola o en combinación con Azathioprine en HCA severa (21) con gran elevación de los aminotransferasas y de las gama globulinas o con hallazgos de necrosis en puente o colapso multilobular en la biopsia hepática. Los corticoesteroides consiguen una mejoría clínica, bioquímica e histológica en el 65% de los pacientes en un plazo de 18 meses. Un 50-86% recae luego de suspender el corticoide. Un 9% empeora a pesar del tratamiento y un 13% mejora parcialmente (respuesta incompleta). Un 13% presenta complicaciones severas al corticoide. La remisión de la enfermedad se consigue en promedio a los 22 meses (6 a 48 meses). Lo importante es que los corticoides prolongan la sobre vida inmediata (21) . En los pacientes tratados se consigue una sobrevida de 20 años en el 80% y la expectativa de vida es similar a los grupos de población general comparables en relación al sexo y edad (22~. No todos los pacientes deben recibir corticoides. Al decidir esta terapia hay que considerar que la dosis terapéutica sea alta y por un periodo prolongado, tal vez de por vida. El objetivo del tratamiento es lograr que desaparezca el proceso inflamatorio en el hígado lo que solo se puede conocer si se realiza una biopsia hepática cuando las aminotranferasas y el'estado clínico se hayan normalizado.

Lamentablemente a pesar del tratamiento la enfermedad es evolutiva terminando en cirrosis el 40% en un plazo de 10 años (21) .

De allí que es muy importante seleccionar a los pacientes que podrían beneficiarse con los corticoesteroidesyno darlos a los que no van a responder, evitando el peligro de los efectos secundarios, muchas veces de peor pronóstico que la enfermedad misma. Tabla 3.

Terapia Combinada VS Prednisona Sola

Los estudios clínicos controlados realizados concluyen que el tratamiento inicial combinado con Prednisona más Azathioprine es el tratamiento preferido en lugar de dar solo altas dosis de Prednisona (21-24) . Ambos tratamientos consiguen la remisión clínica y bioquímica en el 80% e histológica en el 60%.

El tratamiento combinado presenta menor incidencia de efectos secundarios al corticoide cuando se compara al uso único de prednisona (10 vs 44 %)(21-24) . Tabla 4.

Selección de pacientes para el tipo de tratatamiento

Los pacientes con Hepatitis Crónica Autoinnume severa son los candidatos ideales para el tratamiento combinado: mujeres post menospaúsicas, con osteopenia, con diabetes inestable, hipertensión lábil, obesidad, labilidad emocional y acné (21-24).

Dosis altas de Prednisona sola están indicadas en pacientes con leucopenia, anemia o trombocitopenia; con malignidad asociada o con intolerancia a la azathioprina y aquellas con gestación o posible gestación. Igualmente los pacientes que van a recibir un tratamiento empírico por corto tiempo « 6 meses).

El tratamiento de apoyo intenta preservar la integridad ósea del esqueleto, especialmente en mujeres postmenopáusicas. Debe enfatizarse un régimen de actividad fisica constante; evitar la obesidad y dar suplementos de Vit D 50,000 unidades por semana y Calcio 1-1.5gm. diarios y además tratamiento hormonal suplementario con alendronato 10 rng. diarios o etidronato 400gm. diarios por 14 días cada 3 meses y calcitonina nasal diario.

Objetivos finales del tratamiento

Idealmente el tratamiento debe mantenerse hasta conseguir la normalidad clínica, bioquímica e histológica. Se suspende cuando este ha fracasado; o cuando se presenta intolerancia a los 'medicamentos o si solo se consigue una respuesta parcial luego de un tratamiento prolongado (mas de 3 añOS)(21).

Los pacientes que han conseguido remisión total de la enfermedad, presentan recurrencia del 20% luego de suspender el tratamiento (7).

Cuando se suspende prematuramente (al haber discreta elevación de las aminotransferasa (2X-N) o discreto infiltrado linfocitario en los espacios porta) la recaída se presenta en el 5M Si se suspende en los que evolucionan a la ciffosis, la recaída se presenta en todosT. El primer tratamiento generalmente consigue una alta y prolongada remisión, por lo -tanto debe ser enérgico.

Siempre debe hacerse una biopsia hepática al final del tratamiento ya que un 55% aún presenta actividad inflamatoria histológica a pesar de que las aminotroferasas y las gamaglbulinas se han normalizado. Por lo tanto la medicación debe suspenderse solo cuando la actividad inflamatoria histológica haya desaparecido. Si todavía existe, el tratamiento debe continuar por 6 meses más.

Factores de riesgo

Estado genético: El estado del HLA influye: la remisión es menor en los que presentan HLA DR 3 : 63 % vs 83%, y requieren con mas frecuencia transplante hepático.

Cirrosis: Se encuentra cirrosis en el 23% al momento del diagnóstico de HCA pero ello no afecta la respuesta al tratamiento o a la expectativa de sobre vida que varía de 10 a 20 años (22). Luego de un tratamiento enérgico se consigue una remisión similar al grupo que no tiene cirrosis (78% vs 76%).

Estado Post Menopáusico: Este grupo responde en form a similar a las premenopáusicas (2'). La remisión se consigue en el 60 % a los 18 meses y la expectativa de 5 años de vida se obtiene en el 90%.

Pacientes con alteración bioquímica severa: Una elevación de la amininostraferasa glutámico pirúvica del orden de 10 X N (400 U) o de 5 x N (200) con elevación de las gamaglobulinas 2 X N identifica a los pacientes con un alto índice de mortalidad: 40 % se mueren a los 6 meses y 50% a los 3 años.

Los pacientes con alteraciones bioquímicas menores tienen mejor pronóstico obteniendo el 80% una sobrevida entre 10 a 15 ahos.

Pacientes con cambios histológicos severos: Los pacientes con necrosis en puente (entre los tractos portales o con la vena centrolobulillar) o con necrosis múltilobulillar evolucionarán a la cirrosis en los próximos 5 años, con una mortalidad de 45%.

En cambio los pacientes que solo muestran inflamación leve a moderada del espacio portal tienen un 100% de sobrevida a los 5 años y evolucionan a la cirrosis solo el l7%(2').

Pacientes con cuadro clínico leve a moderado: Son aquellos con escasos síntomas, discreta elevación de aminotransferasas y de gamaglobulinas; y discreta alteración histológica del hígado. Generalmente no responden al tratamiento (Tabla 3) con corticoides, debiendo individualizarse el tratamiento. Los pacientes con cirrosis inactiva, y escasa actividad inflamatoria o con cirrosis descompensada no son candidatos a terapia con corticoides(2,6).

Respuestas incompletas al tratamiento: La recaída se presenta al suspender prematuramente el tratamiento . Al reiniciarse se consigue la remisión deseada pero al suspenderla recae. Estas constantes recaídas originan la aparición de complicaciones (54%) clínicas relacionadas al medicamento (5470%) lo que obliga usar otro régimen terapeútico (24'. El uso de bajas dosis de Prednisona (10 a 7.5 mg diarios) puede controlar la sintomatología hepática en el 87% " y evitar la aparición de nuevos efectos secundarios aún si el tratamiento se prolongue hasta los 12 años (27'. La dosis diaria de Prednisona se reduce 2.5 ing. cada mes hasta conseguir la mejoría sintomática y un nivel de aminotransferasas a menos de 5 X N. Otro tratamiento para las recaídas es el uso indefinido de azathioprina (2 ing por Kg diarios) (`1. obteniendo remisión clínica en el 80% resolviéndose algunos efectos secundarios a los esteroides (obesidad, fascies cushinoide). Si se presenta intolerancia al azathioprine se reemplaza con mercaptopurina y Prednisona(28). Tabla 5.

El transplante hepático está indicado en pacientes con gran descompensación hepática(13). Se consigue una sobrevida de 5 años en el 90% despareciendo la hipergamaglobulinemia y la positividad de los marcadores de autoinmunidad a los 2 años (29) .

Hepatitis Crónica con diagnóstico no definido: Son pacientes con exámenes insuficientes para el diagnóstico de HCA o tienen características de dos enfermedades concurrentes o síndromes superpuestos: pacientes con HCA y Cirrosis Biliar, Primaria; HCA y Colangitis Esclerosante Primaria y pacientes con Colangitis Autoim-mme"". Es importante definir el diagnóstico para decidir el tratamiento. En este grupo las alteraciones histológicas son similares a la cirrosis biliar primaria pero no tienen AAM y con anticuerpos AAN y ANIL positivos. A estos pacientes se les puede dar en forma empírica esteroides si las manifestaciones clínicas o bioquímicas son hepato célulares o ácido urso desoxicólico si la enfermedad es principalmente colestásica (30). Finalmente está la Hepatitis Crónica Criptogénica, severa, sin marcadores diagnósticos precisos. Responden bien a los corticoides si predominan los signos de HCA.

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(*) Profesor Principal de Medicina, Universidad Nacional Mayor de San Marcos.