Hepatitis crónica por virus B

Dr. Gustavo Farfán Flores (*)

El 5% de la población mundial es portadora del virus de la Hepatitis B (VHB) (1,2) y el 10% de portadores del VHB desarrollan la Hepatitis Crónica, y anualmente fallecen 2 millones por complicaciones evolutivas de esta Hepatitis Crónica por VHB (cirrosis, carcinoma hepatocelular

Existen mecanismos inmunopatogénicos en la infección crónica por el VHB; y en la fase de replicación viral activa, la lesión hepática es mínima. La lesión hepática es por reacción inmunológica, mediada por células y dirigida a antígenos del núcleo capside viral, expresados en la membrana del hepatocito. Hay elevación de transaminasas y seroconversión del HBcAg+ y citolisis lobulillar, (Figura 1). La parte clave es la lisis del hepatocito infectado, y se realiza por:

(I) Mecanismos inmunológicos de defensa antivírica, por acción de cuatro tipos de células linfoides citotóxicas:

(a) linfocitos asesinos naturales (natural killer: NK), linfocitos T y noT, que lisan células tumorales o infectadas por virus.
(b) linfocitos citotóxicos (Tc), del genotipo CD8, con lisis de células con membrana con antígenos específicos sensibilizados, frente a moléculas del complejo de mayor histocompatibilidad (CNIH o HLA) clase 1 (HLA-1);
(c) linfocitos asesinos (killer, K) que pertenecen a los linfocitos noT, con capacidad lítica por medio de receptor para el fragmento Fc de las IgG, que se fijan a células cubiertas por anticuerpos; y es la citotoxicidad dependiente de anticuerpos (CCDA);
(d) anticuerpos producidos por linfocitos B, líticos previa sensibilización por receptor para el fragmento Fab, que reconoce el antígeno diana, previa fijación al fragmento Fc del complemneto (4,5)

Frente a la infección viral, hay una respuesta inmune modulada por factores humorales (linflacinas), linfocitos T colaboradores (helper, T4), en espacios porta y periportal; e interacciona con antígenos diana (en membrana en asociación con moléculas HLA-II) y libera interleucina 6 (interferon gama: INF-y) y activa macrófagos y libera interleucina I (IL-1), la cual estimula INF alfa y activa células NK.

Los interferones son de tipo alfa y beta, producidos por células infectadas, y los INF gama, por linfocitos TH y NK. Tienen efecto antiviral al: inhibir síntesis de acidos nucleicos virales y acción ininunomoduladora, con mayor expresión de moléculas HLA-1 y II, y células diana, y activan Té y NK, en receptor IL-2 (1).

FIGURA 1
ETAPAS DE LA INFECCION POR EL VIRUS DE LA HEPAITITS B
	ETAPA	MARCADORES

(II) Los mecanismos de lesion hepatocelular, se presenta por:

(a) deficiencias del reconocimiento de linfocitos T4, frente a antígenos virales, con menor producción de IL-2, INF garruna y menor actividad de linfocitos NK (por anomalías de linfocitos intrínsecos);
(b) menor producción de inmunoglobulinas por linfócitos B, y por ello menor producción de anticuerpos (anti-HBc y anti-HBs). Defecto relativo de actividad de Te, por menor producción de INF por células polinucleares, linfocitos y fibroblastos; con menor expresión de la membrana HLA- 1, que es necesaria para la lisis del hepatocito (1,2). En la membrana del hepatocito, se presenta: menor citotoxina de linfocitos T y menor expresión del HBcAg. Este es el antígeno diana de células inmunocompetentes, no el HBsAg. El grado de actividad histológica está en relación al grado de expresión citopática y de membrana del HBcAg y HBeAg, e inversamente con grado de replicación. La respuesta inmune es adecuada con la elevación de transaminasas, pre-seroconversión del HBcAg, linfocitos T supresoras disminuidos, con acción eficaz del INF en etapa de replicación (4).

En la Hepatitis Crónica por V1113 (HC-VHB), la evolución a la cronicidad está en relación a una respuesta ¡ranunitaria insuficiente para eliminar la célula infectada, por:

A.- menor producción del INF alfa por células mononucleares de sangre periféricas, particularmente LT4 y LT8, en infección aguda,
B.- disminución de expresión del del HLA-1, que es factor de cronicidad(1);
C.-liberación disminuida de citocinas (moléculas mediadoras de reacción inmune), por células efectoras, que generan mayor cronicidad.

Factores predisponentes a la cronicidad

Son múltiples, como los siguientes:

(I) infección fetal, en primeros meses de vida o en la edad infantil, y en pacientes inmunodeprimidos, por el sistema inmunitario ininaduro o deficiente (6).

(II) la HC-VHB es mayor en varones, por posibilidad de persistencia del HBsAg genéticamente(`). Y factores étnicos en evaluación.

HC-VHB: Historia Natural

Evoluciona por fases (Tabla 1); en la I, con replicación muy activa e inmunológicamente relativa tolerancia.

Los hepatocitos con DNA virico aumentado en fase replicativa, HBcAg en el núcleo; y tras esta fase se integra al genoma vírico o desarrolla la 2da. fase de rechazo. En la fase II, con replicación más débil, por el desarrollo de respuesta inmunitaria contra el V-HB. Histológicamente con signos de exacervación de hepatitis aguda. El HBcAg nuclear disminuye. Se produce la seroconversión del HBeAg al Anti-HBe, y el DNA vírico negativo. Pero con técnicas de PCR, se han detectado DNA integrado a formas replicativas, con HBeAg-, que podría deberse a mutaciones del DNA en el genoma responsable de síntesis de HBeAg (región pre-core). La IlIa. fase, con infección latente, sin replicación vírica. En el hepatocito el DNA-VHB integrado al genoma; la lesión hepática es mínima, o con cirrosis inactiva, infectocontagiosidad mínima o nula. Puede presentarse una replicación reactívada expontánea, por el uso de inmunosupresores, sobreinfecciones por otros virus (V111) y se puede llegar a causar lesiones severas `. En esta IIIa. fase, hay más riesgo de carcinoma hepatocelular (CHQ; más si hay cirrosis previa, más en varones mayores de 50 años de edad. La integración del DNA-VHB al genoma de células hepáticas, es un factor de carcinogenesis hepática; por alteraciones (disminución de anti-oncogeno celular con remodelaciones estructurales del cromosoma 17, y se ha considerado que la detección de la proteína X del VHB, en el núcleo del hepatocito, por PCR, es el marcador predictivo oncogénico en el desarrollo del CHC (10).

Clasificaciones de la Hepatitis crónica-VHB

Existen formas atípicas de evolución de la HC- VHB, en asociación a fenómenos mutantes, u otros factores que pueden, en ciertos casos, evolucionar a procesos severos y/o de mal pronóstico (11). Una clasificación que integra estos conceptos, y está en relación apositividad o negatividad del HBeAg y niveles de transaminadas, sin criterios histiológicos, es de uso en la práctica diaria. Esta clasificación de Schalm (12,13), evalúa factores de pronóstico y criterios clínicos:

(A): HBeAg+ y TGO/TGP elevados (15% de casos). Mortalidad menor de 10% en 5 años. Hay replicación con sintomología moderada. Seroconversión: 50% en primeros 5 años (disminución de transaminas y menos síntomas clínicos). Con HBsAg- en 10.20% de casos después de años. Y puede haber reactivación espontánea (HBeAg+ en %%) más en inmunosuprimidos.

(B): HBeAg- y TGO/TGP elevados (60% de casos), Mortalidd: 20.30% en 5 años. Replicación activa viral (HBcAg+ en tejido hepático); y que tiene relación a factores generantes: mutaciones en región pre-core, enfermedades asociadas a infección por virus D o C, autoinmunes, fármacos, etc.

(C): HBeAg- y TGO/TGP normales (15% de casos).

Mortalidad baja. Asintomáticos, sin replicación vital; HBsAg (1%) por año. A veces elevación de transaminasas (5-15%) por reactivación de HBeAg cuantificadamente baja.

Clínica

Las manifestaciones clínicas de la HC-VHB, no son específicas del proceso, pues pueden evolucionar sin alteraciones clínicas, en ciertos casos con astenia y malestar general tampoco específicos; o en casos con cuadro de insuficiencia hepática ya definida (asctis, ictericia, etc.). En asintomáticos, al realizarse pruebas de laboratorio por otros motivos, se halla elevación de transaminasas y en muchos casos, se detecta esta HC-VHB. Al examen clínico todo puede ser normal, y en algunos casos se halla moderada hepatomegalia. Los exámenes auxiliares de laboratorio son claves en este proceso. Las transaminasas elevadas, evolucionan con variaciones, y su nivel no es más alto de 5-6 veces al valor normal. La determinación de marcadores serológicos establece este proceso,'". La historia natural de la infección por el VHB, diseñada en la figura siguiente, muestra esta evolución y de la infección crónica a los otros procesos:

FIGURA 2

HISTORIA NATURAL DE LA INFECCION POR EL VHB

I. EL DIAGNOSTICO de la HC-VHB, se realiza mediante los marcadores serológicos y también por el estudio histológico hepático. Serológicamente, se detecta el HBsAg+, HBeAg y Anti-HBe en el suero; que son de ayuda para establecer el grado de replicación vírica y el método más sensible de determinar la infectividad por el VHB es la determinación del DNA-VHB mediante técnicas de hibridación molecular, o con mayor efectividad por la PCR o RPC. El DNA-VHB es positivo en portadores crónicos, y en alto nivel en los que tienen HBeAg+, y en los casos con el anti-HBe+ (seroconversión) sus niveles son bajos e indetectables, excepto en formas mutantes. Por ello su determinación sirve para evaluar el curso de la Hepatitis Crónica, y la eficacia de los tratamientos antivíricos. En todos los casos de HC-VHB, deben excluirse otras infecciones virales, como las Hepatitis D y C, mediante la determinación del anti-VHD, IgM y el anti_VHC (1,14). El estudio histológico de la biopsia hepática, permite determinar el tipo de hepatitis crónica. Y con las técnicas inmunohistoquímicas se llega a identificar el HBcAg en el núcleo de los hepatocitos, que lo más objetivo para llegar al diagnóstico etiológico de la hepatitis crónica(1,15). El grado de actividad de la enfermedad, histológicamente, es útil para evaluar estudios terapéuticos y progresividad de la enfermedad. Knodell confeccionó un índice numérico para determinar el grado de actividad de acuerdo a caracteres morfológicos (1: necrosis periportal/ II: citolisis lobulillar/ III: inflarnación porta1/ IV.fibrosis), que es de uso en el seguimiento de HC-VHB en tratamiento (15).

II. Tratamientos de la HC-VHB: El objetivo es la -erradicación del vrits, en este proceso crónico, y que se relaciona con la eliminación del marcadores de replicación viral (HBeAg, DNA-VHB, DNA-VHBp) y también del HBsAg. La seroconversión del HBeAg, se acompaña de eliminación del DNAVHB del suero y en el tejido hepático, disminución de las transaminasas elevadas y mejoría o resolución completa de la lesión histológica(16). La eliminación del HBsAg se obtiene pocas veces, en tratamientos antivíricos, probablemente porque el ADN-VHB se halla integrado en el genoma del huésped, al iniciar el tratamiento. Por ello se recomienda la aplicación de tratamientos en período de replicación viral activa, transaminasas elevadas (mayor de 3-4 veces sus valores normales), y una función inmunitaria adecuada. Por ello existen factores predictivos de respuesta a los tratamientos en la HC-VHB, como se señalan en la tabla siguiente.

Los fármacos usados en el tratamiento de la HC-VHB, son de dos tipos:

1. Inmunomoduladores, que suprimen la respuesta inmune, como el levamisol, y los corticoides, que por efectos no convenientes no se usan (17) ; y

2. Antivíricos (sintéticos y naturales), como la vidarabina y el aciclovir, que por efectos nefrotóxicos no son empleados. Los interferones (INF), son proteínas naturales de células nucleadas, de 3 tipos: alfa (producidas por monocitos y linfocitos), beta (de cel. fibroblastos) gama (de cel. linfocitos T). Sus mecanismos de acción son múltiples (antiviral, inmunomodulares, antitumorales). Se une a receptores de superficie celular y activa proteínas internas, y activa enzimas intracelulares, con los efectos mostrados en la figura 3.

Existen efectos colaterales al usar interferones, que inducen a reducir sus dosis. Unos son tempranos, como el síndrome pseudogripal (fiebre, mialgias, cefálea) que aparece en la primera dosis; y otros más tardíos, como astenia, alopecia, anorexia, irritabilidad, depresión. Y otros más severos: leucopenia y plaquetopenia (por compromiso de médula ósea), desencadenamiento de procesos autoinmunes, con tiroiditisl y también se ha detectado hipertrigliceridemia (18) .

En la práctica la acción del interferon, en la terapia de la HC-VH13, se manifiesta con la reducción del DNA-VI-113 y DNAp, y seroconversion del HBeAg a anti-HBe, e igualmente negativización del HBsAg. El INF alfa es el más usado y evaluado en diversos estudios. Se usan en dosis de 4.5 a 5 MU, 3 veces por semana (inyec.) por 4 a 6 meses; y responden con H BeAg- y DNA-VHB-, en porcentajes variables (3 3%-35%-40%), con HBsAg -(14,19, 20), a los 3-5 años (65%). La respuesta al tratamiento con el INF, es catalogada en tres tipos:

Los exámenes pre-tratamiento son: dosaje de TGP/TGO (especialmente la TGP), HBeAg/Anti-HIBe, HBsAg, DNA-VHB; anti-VHD y HIV-, biopsia hepática. Además, es importante el hemograrna, recuento de plaquetas y T. Protrombina; dosajes de Glucosa y Creatinina. Y se catalogan como candidatos para el tratamiento los casos con los siguientes exámenes: HBsAg+ HBeAg+ por más de 6 meses/TGP más de 3 veces valor normal/biopsia hepática con HC-VHB/ HIV-/Ieucocitos may. 4,500/m3, plaquetas may. de 150,000 por nun3. Y se excluyen: mujeres lactantes o gestantes, HIV+, hepatopatía descompensada, hiperesplenismo, alteraciones psiquiátricas, enfermedades autoinmunes (t4, 18). En la aplicación del tratamiento con INF, se requiere una vigilancia permanente y control clínico del paciente. Se debe hacer periódicamente controles de exámenes de laboratorio: TGP, y hemograma, plaquetas y T. Protrombina, cada 1-2 semanas el primer mes, y luego cada mes; a la vez que los exámenes indicadores de replicación viral. Si hay leucopenia o plaquetopenia, se reduce la dosis del INF. Y luego de terminar el tratamiento, con respuesta al INF; si se produce la elevación del TPG, debe excluirse sobreinfección por viras de hepatitis D o C, u otros vifus; y definirse como recidiva si reaparece DNA-VHB+ y HBeAg+; y se tratará de recidiva del mismovirus, y el paciente podrá recibir un nuevo tratamiento con INF e igual dosis. Por el contrario, si el anti-HBe es positivo, se tratará de una infección por variantes pre-core deficitarias (14)

El INF es el fármaco usado en el tratamiento de la HC-VHB, mundialmente, pero su eficacia es del 40% en estas hepatitis crónicas; y en 10-20% en HC por VHC; y por ello se han investigado nuevas moléculas antivirales. Entre ellas la lamivudina, el faniciclovir y la ribavirina, asociado al INF, son importantes y de aceptación clínica en el futuro inmediato. Los antivirales sintéticos denominados "análogos de nucleósidos", como la rivabirina, de 1 era. generación; y los de la 2da. generación: lamivudina y faniciclovir, han mostrado efectividad interesante; sin o con escasos efectos adversos (20). Los dos últimos de uso en la HC-VHB, han sido evaluados en estudios con coinfección con VIH, con negativización de HBeAg en el 96.6% y 88.5% en su seguimiento. Pero se continúan realizando otros estudios con la lamivudina sola o en combinación con otros antivirales, que podrán constituir en un ftituro próximo, un fármaco importante en el tratamiento de la HC-VHB, y también en la profilaxis de la reinfección de pacientes transplantados por VHB, .

Lo importante es la detección de estos casos de HC-VHB, en el momento oportuno, en etapa de replicación activa, para lograr la aplicación del tratamiento, evitando su curso a la cirrosis hepática. Como se ha señalado, casos de HC-VHB, son asintomáticos; pero es importante conocer las posibilidades de esta enfermedad en determinadas poblaciones y grupos de riesgo; y en estos casos, debe aplicarse exámenes periódicos de detección de este proceso viral hepático, de importancia por sus riesgos ya descritos.

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(*)Profesor Principal, Universidad Peruana Cayetano Heredia.