Anormalidades hipotálamopituitarias en enanismo pituitario "idiopático"

Dr. Freddy Valdivia (*)

Resumen

Entre Enero de 1995 y Mayo de 1997 fueron evaluados 8 niños con diagnóstico de deficiencia de hormona de crecimiento (GH) en el Servicio de Endocrinología del Hospital Nacional "Guillermo Almenara Irigoyenll, cuyas edades estaban comprendidas entre 1.3 y 12.5 años. El estudio realizado fue descriptivo, prospectivo y no probabilístico.Todos los niños tuvieron una talla inferior a 3 DS de la media, velocidad de crecimiento disminuida y edad osea menor a 3 DS en relación a la edad cronológica. El 71.4% de los niños tuvo el antecedente de asfixia perinatal o parto traumático.El 100% evidenció deficiencia de GH, 71.4% deficiencia de Cortisol, el 50% hipotiroidismo secundario y el 12.5% diabetes insípida central parcial. 5 pacientes (62.5%) presentaron deficiencia de GH y Cortisol, 4(50%) de GH y TSH, y 3 (37.5%) de GH, Cortisol,y TSH. La tomografia axial computarizada (TAC) de silla turca no fue contributorio en ninguno de los pacientes; y la Resonancia Magnética Nuclear (RMN) mostró en los pacientes con deficiencia de dos o más hormonas, alteración de la adenohipófisis en el 100%, ausencia de¡ tallo pituitario en el 71.4%, y neurohipófisis ectópica en el 57.1% de ellos. En el único paciente con deficiencia aislada de GH, la RMN fue normal.Se concluye que en los pacientes con enanismo por deficiencia de GH pueden tener deficiencia de otras hormonas hipofísiarlas por lo que se debe realizar estudios dinámicos de la reserva de la adenohipófisis y de la neurohipófisis. En los pacientes con deficiencia hormonal se ha encontrado alteraciones anatómicas de la región hipotálamopituitaria en la RMN.

Palabras clave: Enanismo pituitario - Hipopituitarismo - Resonancia Magnética Nuclear.


Introducción

La talla corta es la causa más frecuente en la consulta de la Endocrinología Pediátrica - y el enanismo - pituitario (deficiencia de Hormona de Crecimiento (GH» no ocasionado por procedimientos quirúrgicos, representa menos del 1 % de las causas de talla corta, más frecuente en el sexo masculino que en el femenino.

Dentro de las causas de deficiencia de GH, tradicionalmente se ha considerado la causa (2,4,6.8,12.14,18) "idiopática" como la más frecuente asociándose a parto traumático o a asfixia perinatal (4,6.8,11-12,14), y como causas menos recuentes las anormalidades genéticas (anormalidades en el gen Pit I o las fonnas mendelianas)", la ausencia congénita o hipoplasia de la pituitaria(1,3,7) o causas tumorales.

Para determinar las características anatómicas de la deficiencia de GH "idiopática% se han realizado estudios del volumen de la silla turca por Tomografia Axial Computarizada (TAC), en alguno de los cuales se ha encontrado un volúmen pequeño comparado a los controles`), mientras que - Inotie y col. no encuentran tal diferencia(", en este último estudio no se visualizó la Glándula hipófisis y/o el tallo pituitario en la TAC de silla turca en la mayoría de los pacientes.

En estudios con RMN en pacientes con deficiencia de GH aislada o múltiple se ha encontrado aplasia o hipoplasía pituitaria, neurohipófisis ectópica y agenesia de tallo pituitaria (12,15).

En el presente estudio, descriptivoprospectivo, el objetivo es identificar las características clínicas y de imágenes en un grupo de pacientes con deficiencia de GH, estudiados en el Servicio de Endocrinología del Hospital Nacional %uillerino Almenara Irigoyen" (HNGAI).

Por lo expuesto, se ha diseñado el presente estudio para responder la siguiente pregunta: ¿Existe deficiencia hormonal múltiple y existen alteracidnes anatómicas en la región hipotálamopituitaria en pacientes con deficiencia de GH "¡diopática" atendidos en el HNGAI?

Material y métodos

Durante Enero de 1995 a Mayo de 1997 fueron evaluados 8 niños (4 mujeres y 4 varones) con diagnóstico de deficiencia "idiopática" de GH en el Servicio de Endocrinología del HNGAI del Instituto Peruano de Seguridad Social.

Los niños que consultaron por talla corta fueron evaluados de acuerdo al protocolo reportado previamente ", y las mediciones se compararon con las tablas de la NCHS "". Se puso énfasis en los antecedentes perinatales, antecedentes patológicos previos y se realizó examen fisico completo. En los estudios hormonales se realizó dosaje de T4 (valor normal (VN): 4-12 ug/dl), TSH de tercera generación (VN: 03-5.0 uUI/mL), considerándose como hipotiroidismo secundario a pacientes con T4 bajo y TSH normal, no se realizó la prueba de TRH por no contar con dicha hormona. Se realizó 2 pruebas para la determinación de GH: dosaje de GH 60 minutos después de la administración de clonidinaVO")(150 Ug/n12 de superficie corporal en paciente en ayunas) (VN: > 7 ng/mL), y la prueba de hipoglicemia insulínica , de la cual ya fue demostrada su utilidad por Garmendía y Arévalo en 1975 (20), (estando el paciente en ayunas se le colocó una vía con SF al 9 por mil, y luego se le inyectó insulina cristalina 0. 1 UI/Kg de peso EV en bolo, se tomaron muestras para glicemia basal y cada 10' hasta llegar a una cifra de glicemia menor a 40 mg/dl, en cuyo momento se tomaba una muestra de sangre para realizar el dosaje de GH y cortisol) (VN para GH: > 7 ng/mL y para cortisol > 8 ug/dL). Se ha determinado Prolactina (PRL) en un pool de sangre basal (VN: 5 - 25 ng/mL). Todas las pruebas hormonales se realizaron por RIA en el Laboratorio de Bioquímica del VINGAL No se realizó medición de gonadotrofinas (LH y FSH), debido a que los pacientes eran prepúberes, y no es posible diferenciar en esta etapa valores bajos de los valores normales(24).

Para valorar la función de la neurohipófisis, se midió la densidad urinaria en una muestra de orina al azar, considerándose normal si esta era mayor a 1.0 10. En los pacientes con densidad urinaria igual o menor a 1.010 se hizo la prueba de restricción hídrica 3a6horas en el paciente ambulatorio y en ayunas. A las 8am se hace el control de peso presión arterial y se le hace miccionar, midiendo la densidad y eliminando dicha orina. A partir de las 9am se comienza a recolectar la orina en forma horaria para medir volumen de orina y densidad urinaria, prolongándose la prueba de acuerdo a la respuesta y tolerancia del paciente. La prueba concluía a las 3 horas si el volumen de diuresís horaria y la densidad urinaria permanecían sin modificarse y el paciente no toleraba una prolongación de la prueba (sed excesiva o disminución del peso mayor al 2% del inicial), en caso contrario se prolongaba hasta por 6 horas. No se realizó la prueba con hormona antidiurética por no contar con esta hormona.

La TAC de silla turca se realizó en el Servicio de Tomografía del HNGAI, y posteriormente se hizo RMN de silla turca con estudio TI en plano caudal y sagital, y estudio ampliado de encéfalo en TI sagital y T2 axial.

El estudio realizado no es probabilístico, de tipo descriptivo prospectivo, los datos primarios se obtuvieron a través de la observación y la entrevista, y se utilizaron las medidas descriptivas de resumen: tasa y razón para variables categóricas, y el promedio para las variables numéricas.

Resultados

E n la Tabla 1 se muestran las características de los 8 niños al momento de la primera consulta, relativa a la edad cronológica, edad ósea, talla y peso. Las edades estuvieron comprendidas entre 1.3 y 12.5 años, los niños de sexo masculino eran de mayor edad (9.08 vs 5.75 años, p < 0.01) . La talla de los 8 niños fue menor a 3 DS del percentil 50 de las tablas de la NCHS, en los varones de - DS y en las mujeres de -4.68 DS. Todos tuvieron un retraso de la edad ósea en relación a la edad cronológica mayor de 3 DS.

Los antecedentes perinatales de los pacientes se muestran en la Tabla 2 (en un paciente no se pudo obtener estos datos). No se encontró patología post-natal relacionada con la deficiencia de GH en ninguno de los pacientes.

RPM = Ruptira Prematura de membrana

En los 3 pacientes varones prepuberales se encontró criptorquidia bilateral. El cuarto niño, de 12.5 años, presentó desarrollo adecuado de los caracteres sexuales secundarios; éste es el único paciente que presenta deficiencia aislada de GH. Las pacientes del sexo femenino estaban en edad prepuberal y no presentaron desarrollo de los caracteres sexuales secundarios.

El resultado de las determinaciones hormonales se encuentra en las tabla 3 y tabla 4. En tres pacientes los niveles de T4 fueron bajos con THS normal o bajo, y el paciente 7 tiene T4 muy bajo y TSH levemente elevada sin relación a la disminución de la hormona tiroidea, por lo tanto 50% de los pacientes tuvieron hipotiroidismo de origen hipotálamo-hipofisiario.

El nivel de cortisol estuvo disminuido en 5 de 7 pacientes evaluados (71.4%); la PRL se encontró disminuída en el paciente 7 (el cual también fue el que presentó los niveles mas bajos de hormonas tiroideas), y se encontró elevado en un paciente.

En la tabla 4 se observa la respuesta disminuída de GH en el 100% de los pacientes a la estimulación tanto con clonidina y como de la hipoglicemia. En los 2 pacientes con densidad urinaria menores de 1.010 la prueba de restricción hídrica (tabla 5) , demostró restricción de la capacidad de concentración de la orina en uno de ellos, lo cual da un 12.5% de pacientes con diabetes insípida.

Las tomograflas axiales computarizadas no mostraron alteraciones de la silla turca. En los 7 pacientes con deficiencia hormonal múltiple la RMN de silla turca (tabla 6) demostró: hipoplasia en 5 pacientes y aplasia de la pituitaria en 2 pacientes, lo que significa que en este grupo de pacientes se encontró 100% de alteraciones hipofisiarias. El tallo pituitario estuvo ausente en 5 pacientes (62.5%), y la neurohipófisis fue visualizado en posición ectópica en el 50%, no fue visualizado en 1 paciente, y no fue clara su presencia en otro de ellos porque puede ser confundido con el dorso de la silla turca, lo cual nos da una alteración del 62.5 al 75%. El estudio de RMN fue normal en el único paciente con deficiencia aislada de GH. Este estudio no encontró alteraciones de la línea media o estructuras septoópticas en ninguno de los pacientes.

RMN = Resonancia magnética nuclear

FIGURA 1

Imagen de RMN del paciente 8, sin alteracionesen la region hipotálamo-pituitaria. AH = Adenohipófisis, NH: Neurohipófisis, y la flecha señala el tallo pituitario.

En la figura 1 mostramos la imagen normal de la región hipotálamo-hipofisiaria vista por RMN en el paciente 8, y en las figuras 2 a 5 las imágenes de nuestros pacientes con alteración en el estudio realizado.
Discusión

En los 8 pacientes con probado enanismo por deficiencia de GH la edad de la evaluación fue variable, de 1.3 a 12.5 años, se encontró un mayor retraso en acudir a la consulta en los niños de género masculino que en el femenino, y esto da lugar a un mayor retraso en la edad ósea en relación a la edad cronológica en el primer grupo de pacientes.
El peso promedio al nacimiento de los pacientes varones (3 pacientes) fue 3323 gramos, y en las mujeres de 2740 gramos (p <0.01), no encontrando explicación para esta diferencia, pero puede ser debido a la pequeña magnitud de la muestra. En 5 de 7 pacientes (71.4%) en que se tuvo información sobre los antecedentes perinatales se pudo encontrar suffimiento fetal o parto traumático, que concuerda con lo reportado en la literatura (4,6-8,11,12,14).

FIGURA 2

Paciente 1: Hipolasia pituitaria (AH), con tallo pituitario conservado (flecha) y punto brillante en la parte posterior de AH que correspondería a la Neurohipófisis.

De los pacientes evaluados con deficiencia de GH, 7 de los 8 (87.5%) tuvieron deficiencia de alguna otra hormona de la adenohipófisis (eje tiroideo, adrenal o prolactina) o de la neurohipófisis, y un paciente (12.5%) presentó deficiencia aislada de GH. La deficiencia de LH y FSH es dificil de evaluar en etapa prepuberal, pero el haber encontrado en 3 de 4 niños (75%) criptorquidia bilateral nos puede indicar la ausencia de gonadotrofinas desde la etapa intra-uterina, ya que la presencia de ambas hormonas es necesaria para el descenso del testículo, estos niños tenían deficiencia hormonal múltiple. Lo encontrado concuerda con lo reportado por Moreno y col. En España (12) quienes en 10 pacientes con deficiencia de GH encuentran en todos ellos alteración de TSH, en 8 de ACTH, en 8 de gonadotrofinas (niños pospuberales) y en ninguno diabetes insípida. Nuestro estudio difiere de lo reportado por Smith y col.", quienes de 23 niños con deficiencia de GH, encuentran 14 con deficiencia aislada de GH, - y 9 con deficiencia de 2 ó más hormonas. Estos resultados indican que todos los pacientes con enanismo por deficiencia de GH deben ser evaluados con estudios dinamicos para valorar la reserva pituitaria.

FIGURA 3

Paciente 2 : Hipoplasia pituitaria (AH), con ausencia de tallo pituitario y neurohipófisis ectópica (NH). Imágenes semejantes son visualizadas en los pacientes 3 y 6.

En relación a los hallazgos por RMN (indicado como el estudio mas sensible para el estudio de la región hipotálarno-hipofisiaria (21)), se encontró alteración del tallo pituitario y/o adenohipófisis y/o neurohipófisis ectópica en el 100% de nuestros pacientes con deficiencia de 2 o más hormonas, y el estudio fue normal en el único paciente con deficiencia aislada de GH; estos hallazgos concuerdan con lo reportado, de alteración en 90%(12) y en el 100%") de los pacientes con deficiencia hormonal múltiple, y del 45-60% hormonal múltiple, y del 45-60%(12) y l2%"') en la deficiencia aislada de GH.

FIGURA 4

Paciente 4: Ausencia de adenohipofisis y de tallo pituitario, con neurohipófisis ectópica (NH).

La imagen de la neurohipófisis, por RMN es mostrada por un signo característico de alta intensidad en imágenes T 1, y es visto en el 90% de sujetos sanos(23); la localización ectópica en nuestros pacientes puede haber ocurrido por transección del tallo pituitario por el trauma del nacimiento, y posterior formación de un lóbulo posterior ectópico en el "muñón" proximal del tallo (11).

La importancia de nuestros hallazgos reside, en primer lugar, a que si no es detectada la deficiencia hormonal múltiple en pacientes con enanismo por deficiencia de GH, al darle tratamiento con hormona de crecimiento, habrá una respuesta subóptima a dicho tratamiento; y en segundo lugar, a que todos o una mayor parte de los pacientes con enanismo "Idiopático" tendrían alteraciones anatómicas hipotálamo-pituitarias originadas en el inioniento del parto.

FIGURA 5

Paciente 5: No formación de silla turca, con ausencia de adenohipófisis y tallo pituitario, y no visualización de neurohipófisis.

Conclusiones

- La evaluación de la reserva pituitaria en pacientes con enanismo Por deficiencia de GH demostró deficiencia hormonal múltiple en el 87.5% de casos.

-El 100% de los pacientes con deficiencia hormonal múltiple, muestran alteraciones hipofisiarias, del tallo pituitario y/o de la neurohipófisis en la RMN, por lo cual, todos los pacientes con diagnóstico clínico y hormonal de enanismo por deficiencia de GH deben ser sometidos a pruebas dinámicas de estudio de la reserva funcional de todas las hormonas de la adeno y neurohipófisis, y luego de ello realizar estudio de imágenes con RMN para detectar alteraciones anatómicas en la región hipotalamo-hipofisiaria.

Agradecimiento
Al Dr. Fausto Garmendia Lorena por la revisión del manuscrito.

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(*)Médico Asistente del Servicio de Endocrinología del Hospital Nacional "Guillermo Almenara Irigayen " Lima - Perú. Profesor de Medicina de la Universidad Nacional Mayor de San Marcos.