Actualidad y perspectivas en el tratamiento farmacologico de la insuficiencia renal aguda

Dr. Hernán Castillo García (*)

La insuficiencia renal aguda (IRA) es un síndrome clínico caracterizado por disminución de la tasa de filtración glomerular, retención nitrogenada, alteración electrolítica y que generalmente va acompañada de oliguria.

En la actualidad, la IRA sigue siendo una complicación frecuente. Se considera que entre el 5 a 10% de las admisiones a las Unidades de Cuidados Intensivos presentan esta complicación y la mortalidad cuando se reúnen todas las causas de IRA puede ser superior a 50%, sobre todo cuando se asocian fallas funcionales de otros órganos (".

La IRA obedece a una variedad de causas, que pueden seguir mecanismos patogénicos de tipo isquémico o nefrotóxico o ambas a la vez, y el fallo renal agudo puede ser detectado ya sea en su etapa temprana o en su fase de 1 RA ya establecida.

El manejo y tratamiento de la IRA, por lo tanto, sugiere seguir una adecuada estrategia de acuerdo a la causa que la produjo, los factores nocivos involucrados, el compromiso de otros órganos y su etapa evolutiva, siendo necesario descartar desde el inicio la naturaleza obstructiva y Ia azotemia prerrenal.

La azotemia prerrenal puede ser sospechada cuando existe en el paciente una historia reciente de hipovolemia (hemorragia, vómitos, diarreas, quemaduras) o por disminución del "volumen circulatorio efectivo" tal como ocurre en la insuficiencia hepática con ascitis, en el edema por insuficiencia cardíaca congestiva y en el síndrome neftótico. En estos casos la excreción de sodio < 10mEq/1 con densidad urinaria > 1018 y con excreción fraccional de Na < 1% confirmarán la causa prerrenal y solo requerirán de una adecuada restauración de la perfusión renal bajo monitoreo hemodinámico.

La obstrucción de vías urinarias debe ser considerada cuando existe antecedente de dolor abdominal o se palpa globo vesical, pudiendo hallarse en orina hematíes con o sin proteinuria. En estos casos el cateterismo vesical y los medios auxiliares de diagnóstico por imágenes tales como la ecografia, la tornografia, o la pielografia ascendente pueden ser necesarios para precisar el diagnóstico y determinar la localización de la obstrucción a fin de seguir el procedimiento urológico correspondiente.

En la fase temprana de hipoperfusión renal de la IRA intrínseca, el manejo y tratamiento consistirá en prevenir o en restaurar lo más rápidamente posible la perfusión renal a fin de evitar o minimizar las lesiones del epitelio tubular y la obstrucción tubular, por lo que el restablecimiento hemodinámico en esta etapa es fundamental, evitando el uso de drogas nefrotóxicas o reajustando la dosificación de éstas en pacientes de alto riesgo.

Cuando la IRA se ha establecido, tres tipos de procedimientos terapéuticos son habituales:

1 de reemplazo funcional renal (diálisis),
2 de soporte nutricional y
3 farmacológica.

El procedimiento dialítico (peritoneal o hemodiálisis en sus diversas variantes intermitente o continua), es de vital importancia mientras la función renal se restablece. Se ha sugerido que la diálisis se efectúe precozmente y con membranas mas biocompatibles. En segundo lugar, el aporte nutricional con proteínas de alto valor biológico que contengan aminoácidos esenciales contribuirá a una rápida regeneración del epitelio tubular y finalmente, la terapia farmacológica debe ser utilizada tanto para prevenir el daño renal de la isquemia aguda o nefrotóxica como para mejorar la función renal.

En este trabajo comentaremos el efecto de algunos fármacos utilizados en la prevención y tratamiento de la IRA y las consideraciones actuales de su empleo así como de algunas sustancias de uso potencial que están en etapa de investigación clínica.

Uso de Diuréticos

Es un expansor osmótíco del volumen plasmático, no electrolítico y además diurético. El Manitol administrado por vía endovenosa se distribuye enteramente por todo el espacio extracelular y se filtra por el glomérulo siendo excretado por la orina.

El Manitol ha sido utilizado inicialmente en el tratamiento profiláctico de la insuficiencia renal aguda, en cirugía cardiovascular y para mejorar el edema cerebral. Se ha sostenido que el efecto del manitol sobre el riñón radicaría en aumentar el flujo plasmático renal (FPR) y la tasa de filtración glomerular (FG); sin embargo existen estudios reconocidos que indican que la filtración glomerular no se modifica, no mejora la función renal postoperatoria ni tampoco mejora la sobrevida de pacientes quirúrgicos `.

Se ha informado también que la infusión de manitol protegerla al paciente contra una posible IRA cuando se utilizan agentes de radiocontraste, pero esto no ha sido confirmado. De otro lado, existen referencias que indican que la infusión de manitol cuando se utilizan agentes de radiocontraste podría agravar una nefropatía diabética preexistente `. Adernas se conoce que el riesgo de IRA en pacientes que reciben agentes de radiocontraste es mayor si la creatinina serica es superior a 2.5 mg/dl "'. Es posible, entonces, que el efecto sobre la hemodinámica renal pudiera ser dosis - dependiente, así dosis elevadas podrían provocar vasoconstricción y fallo renal agudo con vacuolización de las células tabulares (nefrosis osniótica). Recientemente se ha informado que la IRA puede ser provocada por el manitol cuando se utiliza asociado a inhibidores de la enzima convertasa (5).

En cambio el manitol parece ser efectivo cuando se administra al paciente receptor de trasplante renal justo antes del declampaje vascular "'. También se ha informado quesería beneficioso el agregado de manitol al órgano perfundido para mejorar la tasa inicial de creatinina sérica del recipiente (7).

En realidad no existen estudios controlados de los efectos del manitol que den soporte suficiente para ser indicados en el tratamiento de la falla renal aguda temprana o en la IRA ya establecida, por lo que su uso debe ser cuidadosamente meditado valorando los factores de riesgo concurrentes.

Furosemida:

En un principio se informó sobre el efecto beneficioso logrado por la utilización de la furosemida a dosis altas en el tratamiento de la IRAEstudios posteriores han demostrado que la furosemida no tendría ningún efecto sobre los niveles de retención nitrogenada ni modificaría la tasa de mortalidad cuando la IRA se ha establecido (8).

Cuando la furosemida fue utilizada como profiláctico, sola o asociada a fluídos por vía endovenosa, sobre todo para prevenir la nefropatía por agentes de radiocontraste, se encontró que utilizándola sola este diurético podría disminuir la función renal y ser nociva `. Además se ha confirmado que la furosemida no tiene un efecto protector sobre la función renal cuando se administra antes de la cirugía de corazón abierto (" ". Tampoco existen informes que indiquen que la furosemida tenga un efecto protector sobre la función renal antes de algún otro procedimiento quirúrgico. Lo que sorprende mas bien, es comprobar que no hay estudios prospectivos y randomizados de tipo profiláctico con el uso de la ftirosemida en pacientes con riesgo de padecer IRA. Por lo tanto no se justificaría usar la furosemida como agente profiláctico.

Sin embargo lo más evidente, es que la tasa de supervivencia de la insuficiencia renal aguda puede mejorar cuando los pacientes incrementan su volumen urinario en respuesta a un diurético, esto significaría que la administración de furosemída puede simplemente identificar a pacientes con IRA leve de aquellos con IRA grave.

AGENTES VASOACTIVOS

Es un agente vasopresor muy utilizado para mejorar la presión arterial en pacientes bajo estado de shock. El uso de la dopamina como único fármaco ha sido controversia¡ especialmente en la insuficiencia renal establecida. Por el momento se ha podido comprobar que la dopamina administrada sola, podría producir un modesto incremento de la tasa de FG que no es sostenida una vez que la infusión de doparnína es interrumpida.

Algunos trabajos han sugerido que la dopamina unida a la furosemida podrían ejercer una función sinérgica en pacientes con IRA oligúrica si es que se usa tempranamente y con creatinina sérica menor de 4mg/dl. Los resultados de estos casos descritos han estado relacionados a IRA causados por malaria "" Desafortunadamente el número de casos es muy poco para sacar conclusiones.

Se ha informado también que en pacientes con by-pass de arterias coronarías la dopamina a baja dosis no previno la IRA ni mejoré la función renal cuando fue comparada con un grupo control (12) De otro lado la administración de dopamina en pacientes diabéticos que reciben radiocontraste la función renal puede empeorar.

Bloqueadres de los canales de calcio (BCCa)

Se ha demostrado que el aumento de calcio intracelular contribuye al daño celular, sin embargo aun se debate si el alza intracelular del calcio es reflejo de la injuria o si el Ca++ citosólico aumentando produce un mayor deterioro celular. La elevación del Ca++ intracelular está asociada a la activación de las fosfolipasas y proteasas, a un incremento de la generación de radicales libres de oxígeno y a cambios de despolarización de la membrana que conduce a la apertura de los canales de calcio voltaje - dependientes aumentando el ingreso de calcio a la célula. Además el aumento del Ca++ intracelular en las mitocondrias contribuye al daño letal de las células.

En el riñón el mecanismo por el que el aumento del Ca++ citosólico en las células musculares lisas y mesangiales altera la función renal, es que puede producir vasocontriccion arteriolar, provocando a nivel del gloméru una disminución del coeficiente de ultrafíltració (kf), resultando en una caída de la FG

Muchos estudios han demostrado la eficiencia de los bloqueadores de los canales de calcio (BCCa) en preservar el FSR en los estados pre - isquémicos y en atenuar la vasoconstricción de la arteriola aferente inducida por agentes vasoconstrictores potentes como la endotelina, la norepinefrina, la angiotensina y los agentes de radiocontraste "".

Sin embargo cuando los BCCa son administrados en períodos postisquémicos sus efectos son menos efectivos sin que los resultados tengan relación con la dosis, duración o vía de administración. El efecto protector renal de los BCCa contra la injuria inducida por isquemia sería sobre los canales de Ca tipo L impidiendo el influjo de Ca.

En la clínica se ha infonnado de buenos resultados obtenidos con el diltíazem. cuando estos fueron administrados profilácticarnente en pacientes trasplantados de riñón inmediatamente después del trasplante, obteniéndose una menor incidencia de IRA y un mejor nivel de función renal del injerto (17), por lo que la IRA podría deberse a otros factores concurrentes que involucran a los efectos vasoconstrictores de la ciclosporina y a modificaciones de las células T (18,19).

Similares resultados se han encontrado cuando se administró verapamil intra - arteria renal y furosemida por vía endovenosa en pacientes afectados de IRA por leptospirosis y malaria logrando una recuperación más rápida del FSR en relación al grupo que recibió solo furosemida. Utilizando otro BCCa como el gallopamil, los mismos autores lograron una rápida reducción de la creatinina sérica y un aumento de la depuración de la creatininal"11`).

En consecuencia, los BCCa podrían preservar la función renal especialmente en los casos de una nefropatía potencial, como la que pudiera ser inducida por agentes de radiocontraste. Su uso profiláctico si bien no ha sido establecido en pacientes con riesgos de IRA, su utilización es prometedora aunque sin ofrecer reales garantías cuando la IRA se ha establecido y en consecuencia los resultados podrían no ser satisfactorios.

PÉPTIDOS NATRIURÉTICOS Y ANÁLOGOS SINTÉTICOS

Desde la década pasada se viene informando que el Péptido Natriurético Atrial (PNA) atenúa la severidad de la IRA y/o acelera su recuperación en modelos experimentales de IRA isquémica o nefrotóxica. Además se ha establecido que el PNA ha podido ser efectivo antes, durante y después de la injuria renal aguda, demostrándose en estudios histológicos que puede prevenir la exfoliación de células epiteliales tubulares, la necrosis y la obstrucción tubular (22).

El PNA tiene dos efectos importantes sobre la función renal: en primer lugar aumenta la tasa de FG por aumento de la presión hidrostática en el capilar glomerular a consecuencia una vasodilatación preglomerular y de una vasoconstricción de la arteriola eferente. En segundo lugar tiene un efecto diurético y natriurético tanto por aumento del Na filtrado como por disminución de la reabsorción tubular de sodio.

Recientemente se ha informado que el uso del PNA humano (L 364670 MSD y WY - 47663 - h - ANP Auriculina ) en pacientes con IRA establecida, administrada por vía parental (intrarterial y endovenosa) produjo un aumento de la depuración de creatinina reduciendo la necesidad de diálisis, si bien en este estudio no se encontró diferencia significativa en la tasa de mortalidad cuando se la comparó con el grupo control que no recibió el PNA (23). Estos trabajos acaban de ser confirmados en un estudio prospectivo, ramdornizado y a doble ciego con placebo, controlado en 70 centros de EE.UU. Y Canadá sobre 500 pacientes con IRA infundiendo anaritide, disminuyendo la incidencia de diálisis y la mortalidad en todos los casos (24).

Otro péptido natriurético utilizado en clínica es el Urodilatin (URO), sustancia que ha sido aislada del riñón y a su vez sintetizada para su comercialización. En el primer estudio ramdomizado y con placebo de control se demostró que el URO es efectivo en el tratamiento de la IRA oligúrica postoperatoria en sujetos que fueron trasplantados de hígado y corazón (25) sin embargo el Urodilatin en el trasplante renal cadavérico no había demostrado buenos resultados (26) . El URO asociado a la dopamina podrían evitar la reducción de la presión arterial sistémica que puede ocurrir con la administración del PNA solo.

Experimentalmente se han demostrado que el urodilatin y el factor natriurético atrial poseen efectos vasculares y natriuréicos similares equipotentes en el riñón de rata. La magnitud de la vasodilatación mediada directamente por estos péptidos dependería del nivel basal de vasoconstrictores endégenos mientras que la vasoconstricción puede ser mediada por secreción secundaria de endotelina "').

Hace poco se ha informado que el Zaprinast (MB - 22948;2-0- propoxifenil - 8 - azapurin - 6 ono) un peptido natriurético que inhibe selectivamente la isozima fosfodiestearasa específica del GMPc ha sido utilizada en ratas con IRA isquémica, demostrando que a dosis bajas o altas aumenta el flujo sanguíneo cortical (17%) y el flujo sanguíneo de la médula externas 40 y 60% respectivamente, un efecto no visto con el factor natriurético natriurético El mecanismo parecería ser debido a la habilidad única del zaprinast de estimular el flujo sanguíneo regional y aumentar el GMPc intracelular en el lugar de la isquemia tisular ". Se ha sugerido incluso que la monoterapia con Zaprinast sería una modalidad terapéutica mas beneficiosa en el tratamiento de la IRA isquemicaestablecida que la terapia multidroga con PNA mas dopamina, debido a que el zaprinast sería menos hipotensivo.

La magnitud del efecto vasodilatador de la arteriola aferente y del efecto diurético de estos péptidos estaría dada directamente por receptores que median la activación del guanilato ciclasa en las células musculares lisas mientras que el efecto vasoconstrictor postglomerular podría ser producida por secreción secundaria de endotelina mediada por kininas, PG ú óxido nítrico.

Aún no son utilizados en clínica, sin embargo esta creando algunas expectativas, a raíz de su uso experimental. Así, se ha demostrado en ratas, a las cuales se les produjo IRA postisquémica que algunos factores de crecimiento jugarían un rol importante en la recuperación de la insuficiencia renal aguda. El uso exógeno del factor de crecimiento alfa transformante en la etapa postisquémica temprana, aceleró la recuperación tubular renal (29). Resultados parecidos se obtuvieron con el uso del factor de crecimiento similar a la insulina (IGF-1) y con el IGF-1 recombinante humano (hIGF-1). Cuando estos últimos fueron administrados a ratas por vía subcutánea o endovenosa en bolo, incrementaron la tasa de FG y el FSR El hIGF- 1 también ha sido aplicado a sujetos normales y saludables por vía endovenosa hallándose un aumento del FSR y de la tasa de FG. No se han reportado otros ensayos clínicos.

Otro factor de crecimiento utilizado experimentalmente en ratas con IRA inducida y que facilitan la recuperación del epitelio tubular es el factor de crecimiento del hepatocito (HGF) que actuaría como un factor renotrópico en la proliferación del epitelio tubular renal facilitando su recuperación. El proceso parecería funcionar por mecanismos paracrinos y endocrinos que facilitarían la regeneración de órganos viscerales sólidos.

El mecanismo por el cual ocurren todos estos hechos con los factores de crecimiento aún no ha sido bien aclarado. La eficacia de estas opciones terapéuticas halladas experimentalmente con los GFs, está siendo actualmente evaluada en clínica ya que debería ser una terapia dirigida directamente a regenerar el epitelio tubular mientras recibe soporte dialítico. Hasta el momento no se han informado de ensayos clínicos en la IRA con alguno de estos factores de crecimiento enunciados.

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(*)Profesor Asociado de Medicina, Jefe de la Cátedra de Nefrología
"Univerisdad Nacional Federioo Villareal"..