Hepatitís aguda por virus A

Dr. Hernán Vildósola G. (*)

Concepto: La hepatitis A es una de las más antiguas enfermedades del hombre; epidemias de ictericia han sido reportadas desde el siglo V antes de Cristo, con las mayores epidemias documentadas en Europa durante el siglo XVII y XVIII "'. Es una enfermedad aguda necroinflamatoria del hígado que resulta de la infección por virus de la Hepatitis A.

El agente causal de la hepatitis A es un virus del genero Picornaviridae, identificado en 1973 por mieroscopia electrónica por Feinstone en las heces de voluntarios que habían desarrollado hepatitis`.

Es un virus pequeflo, de apenas 27 nanómetros, simétricamente cúbico que presenta un genoma con una cadena lineal de RNA, conteniendo 7478 nucleótidos y una cápside con 4 proteínas (VP1 a VP4); pero a diferencia de los picornavirus, la VP4 es una proteína truncada en solo 17 aminoacidos (es decir la cuarta parte del tamaño de la VP4 de un picornavirus) `. Con técnicas muy sofisticadas se ha identificado a las VP1 conio la mayor proteina de superficie y se ha establecido su rol dominante en la formación de epitopes irmiunogénicos neutralizantes de VHA (4,1) . El virus de la hepatitis A (VHA) crece en cultivo de células de prirnates, usualmente con poco daño celular antes de completar varios pases seriados `).

El virus es marcadamente resistente, permaneciendo infeccioso después de ser sometido a temperaturas de 56' C por 30 minutos o después de la clorinación`. Esta propiedad es probablemente un factor muy importante en el mantenimiento y difusión del VHA dentro de las poblaciones. Cepas de VRA recuperadas de regiones distantes del mundo son antigénicamente similares""). En humanos solo existe un serotipo y solo tiene pequeñas diferencias con las cepas de HVA de primates, y parece que existe inmunidad cruzada protectora entre las dos cepas ".

La hepatitis A es primariamente diseminada por transmisión fecal oral. Ocurre en forma esporádica y epidémica, a partir de una exposición a agua o alimentos contaminados; por esta razón es muy importante el conocimiento de la supervivencia y persistencia del virus A en ellos. Al respecto Sobsey et al "" demostraron que el virus A persiste hasta 3 meses en agua fresca, agua servida y en el suelo; por mas de 3 meses en agua de mar a

25'C, por un mes en superficie de polisterene y más de un día en la crema de tortas; igualmente en ostras vivas mantenidas en agua de mar a temperaturas de 12'C a 24'C, persistió por mas de 5 días.

La enfermedad ocurre en todo el mundo aunque las figuras de incidencia son inciertos debido a que la mayoría de casos son leves y no reportados. La incidencia varia geográficamente, con amplias diferencias en la prevalecía de país a país, que van de 13 % de positividad del anti HAV en población adulta en Suecia a 97% en Yugoslavia "). En el Perá la presencia de anticuerpos anti-HAV de tipo IgG en la población adulta es de 76-98% "".

Las condiciones sanitarias de la población influencia marcadamente el número de infecciones, oclirriendo estas tempranamente en la vida cuando las condiciones sanitarias son pobres y existe hacinamiento. La exposición al VHA es retrasada con la mejora de las condiciones sanitarias y la higiene, resultando en un aumento en el número de personas susceptibles a la enfermedad. De acuerdo al desarrollo socio económico de los países se establecen patrones epidemiológicos de la hepatitis A; así en las áreas de mayor endemicidad la infección ocurre primariamente en niños muy pequeños (menores de 5 años) y la transmisión es de persona a persona. 'Son raros los brotes epidémicos. Ejemplos son países de Affica, el sudeste asiático y los más pobres de América Latina. En las áreas de alta endemicidad la infección ocurre primariamente en niños mayores (5- 9 años), la transmisión es principalmente de persona a persona pero pueden ocurrir brotes epidémicos debido a alimentos o agua contaminada, sobre todo en escuelas, particularmente en las clase sociales mas altas (en este grupo estaría nuestro país). En áreas de endemicidad moderada, la infección ocurre principalmente en niños y adultos jovenes, por transmisión de persona a persona; pueden ocurrir brotes epidémicos por agua y alimentos contaminados; ejemplo China Continental. En áreas de baja endemicidad como E.E.U.U. la enfermedad ocurre primariamente en adultos jóvenes, la transmisión ocurre por diferentes vías y son comunes los brotes epidémicos. Finalmente las áreas de endemicidad más baja, como Suecia la enfermedad ocurre casi exclusivamente en adultos. Los grupos de mayor riesgo son los viajeros a países menos desarrollados y los drogadictos".

La viremia precede a la enfermedad clínica y la sangre presenta un potencial origen de infección. Sin embargo como con otros picorna virus , el periodo de infectividad es corto, no ocurre virema crónica y la hepatitis pos-transfusión es rara (') ; mas frecuentemente la transmisión ocurre de persona a persona; el periodo de máxima infectividad es el pródromos de la enfermedad, que es cuando se produce la máxima excreción fecal del virus.

Patología y Fisiopatología:

Como ya se dijo el VHA es predominantemente transmitido por la ruta fecal oral. La exposicion es seguida por un periodo de incubación de 20 a 45 días (promedio 28).

La duración del periodo de incubación puede ser inversamente relacionada al titulo de VHA del inóculo. El virus atraviesa el intestino y alcanza el hígado por un mecanismo no determinado; aunque se sospecha que hay replicación en el tracto (14).

gastrointestinal , los datos que sustentan esta hipótesis no son concluyentes. Una vez que el VHA alcanza el hígado, replica en los hepatocitos y es liberado al torrente sanguíneo (viremia), al mismo tiempo el virus está presente en la bilis y eliminado en las heces `). La eliminación fecal del virus y la viremia son máximas antes y muy poco después del inicio de las anormalidades de la función hepática y termina cuando es detectada la inmunidad. al VHA"". Recientes estudios han sugerido que el virus puede estar presente en las heces durante las recurrencias de la enfermedad, dos o más meses después del inicio de la misma y la excresión del virus puede persistir mas prolongadamente en infantes infectados que en otros grupos de edad".

La mayoría de las infecciones por VHA son subclínicas; la expresión clínica de la enfermedad está altamente relacionada a la edad, entre los niños menores de 6 años, solo el 50% desarrollan síntomas y menos del 10% tienen la enfermedad típica con ictericia`). La severidad de la enfermedad aumenta con la edad; entre los niños mayores 40-50% desarrollan hepatitis ictérica, mientras que en los adultos 70%-80% tienen enfermedad con ictericid`. La enfermedad clínica comúmnente se extiende hasta 4 semanas, pero en el 20% de los casos se produce una recurrencia y los síntomas pueden persistir hasta 6 meses ".

El inicio de la enfermedad es frecuentemente abrupto; se pueden reportar un amplio rango de síntomas que van de ictericia, coluria., astenia, pérdida de apetito, dolor abdominal, náuseas o vómitos a fiebre, cefalea, astralgias, mialgias y diarrea. Los síntomas prodrómicos característicos, incluyen malestar y debilidad, fiebre, anorexia, náusea y vómitos y disconfort abdominal `; este periodo prodrómico dura de unos Pocos. días a una semana y más raramente 2 semanas, desarrollando los síntomas típicos del periodo de estado; es interesante observar que la aparición de ictericia, coluria, prurito, mejora los síntomas prodrómicos, excepto la anorexia. Con frecuencia se palpa el hígado ligeramente aumentado de volumen, sensible, borde romo y en un 15% se detecta esplenomegalia así como linfádenopatia en la región cervical posterior. Las manifestaciones extrahepáticas (exantema, artritis etc.) son infrecuentes (7%).

Se han descrito las formas clínicas atípicas de hepatitis A que incluyen: la forma recurrente, con una incidencia de 3 a 20 %, puede ser bifásica o polifásica es decir con 2 ó más picos de exacerbación de los síntomas y signos, los que suceden entre 4 -7 semanas después del primer pico de la enfermedad; la fase recurrente suele ser clínicamente similar al primer episodio, algunas veces mas leve. La bilirrubina y las transaminasas tienen' un comportamiento similar. La duración de la recurrencia clínica suele ser corta, pero puede durar hasta 10 semanas y aún 4 meses (17,21-23) . El curso mas largo, hasta la normalización de las pruebas de función hepática puede ser de 40 semanas (22). Todos los pacientes se recuperan completamente.

La Forma colestásica se presenta con una incidencia aproximada de 7% y se caracteriza por niveles séricos de bilirrubina persistentemente elevados. Esta puede permanecer elevada entre 12 y 16 semanas después del inicio de los síntomas. Prurito, fiebre, diarrea fatiga, pérdida de peso y coluria acompañan a la colestasis prolongada. Las transaminasas permanecen elevadas durante este periodo(21,24).

Una tercera forma clínica es aquella en la que los síntomas y signos extra hepáticos son prominentes; erupción eritematosa ,máculo papular (7%) y antralgia (19%), que se presenta principalmente en la fase prodrómica; también se han descrito mono). y polineuritis, anemia aplástica, crioglobulinemia, artritis. Se piensa que estas manifestaciones extrahepáticas se deben a complejos inmunes.

Finalmente la forma de la activación autoinmune; en este caso la hepatitis A actúa como un activador autoininune, "disparando" una hepatitis crónica autoininune tipo I en personas susceptibles. Esta forma es rara y se presenta en no más de 3%. En estos casos los pacientes se presentan con síntomas y signos de hepatitis aguda y la prueba de anticuerpo anti.HAVIgM positiva y concurrentemente evidencia de hepatitis crónica autoinmune (anticuerpos antinucleares, anticuerpos anti músculo liso etc.) ".

La hepatitis A durante la gestación no está asociada con mayor severidad, ni aumento de la mortalidad materna, pérdida fetal o anormalidades cromosómicas ".

La forma fulminante es rara con una incidencia menor al 1 % de los casos.

El diagnóstico de hepatitis aguda por virus A se realiza sobre la base de los síntomas y signos, anormalidades de laboratorio, principalmente elevaciones de aminotransferasa por encima de 500 UI/L, hiperbilirrubinemias, presencia de pigmentos biliares en la orina etc. Sin embargo lo que precisa el diagnóstico de hepatitis A es la presencia en el suero de anticuerpos contraelvirus A de tipo IgM (anti-HVA IgM ), los picos de este anticuerpo se alcanzan durante la fase aguda o la convalecencia temprana, declinando posteriormente, para desaparecer 3 a 9 meses después de iniciada la enfermedad, sin embargo en un 25% de pacientes el anti-HVA IgM puede persistir hasta 6 meses ("; con inmuno ensayos mas sensibles puede detectarse ocasionalmente anti-HVA IgM hasta un año después de la enfermedad aguda `.

El tratamiento de la hepatitis aguda sigue siendo de soporte, con reposo moderado es decir dentro de los limites de la fatigabilidad, mientras los valores de bilirrubina sérica están elevados. El retomo gradual a la actividad normal se permitira cuando los síntomas y las pruebas bioquímicas mejoren. Estas medidas serán más estrictas en pacientes mayores de 40 años.

La dieta será balanceada y agradable; no hay mayores restricciones dietéticas.

Como regla general todos los medicamentos serán evitados durante el curso de la enfermedad aguda, particularmente narcóticos, analgésicos y tranquilizantes. Náuseas severas puede requerir el uso juicioso de pequeñas dosis de métoclopramida. Si la sedación es esencial se preferirá el oxazepan; igualmente se debe evitar el alcohol.

ROFILAXIS

El control de la Hepatitis A requiere como la medida más importante y permanente, la elevación de los estándares públicos de salud, los cuales van aparejados al desarrollo economico y social de los países. En los países industrializados que tienen altos niveles de higiene personal con suministro de agua potable para beber y bañarse y modernos sistemas de eliminación de excretas, el riesgo de infección por el virus de hepatitis A se ha reducido notablemente.

El control de la Hepatitis A una vez establecida puede ser dificil.

La diseminación de persona a persona es común dentro de las familias, en comunidades cerradas y las escuelas. Los que preparan los alimentos deberían tener especial cuidado con la higiene personal. El virus es eliminado en grandes cantidades en las heces durante la etapa tardía del periodo de incubación y la fase prodrómica de la enfermedad, por lo que el aislamiento de los pacientes una vez instalada la ictericia es de poco valor en el control de la diseminación `.

La inmunización pasiva con inmunoglobulina humana normal aplicada intramuscularmente tanto en la etapa pre como postexposición, se utiliza todavía para prevenir o atenuar la enfermedad clínica. Administrada dentro de dos semanas de la exposición a la hepatitis A, la inmunoglobulina prevendrá la infección en 80-90% de pacientes (").

Esta inmunoglobulina deberá contener al menos 100 Ul/niL de anti HVA y será administrada en una dosis mínima de = / Kg de peso ( correspondiente aO.02 nil /Kg de la solución al 16% ). Esta dosis da protección dentro de 3-5 días de su aplicación yduradosmeses; dosis más altas (0.05-0.06 ml/Kg) protege de 4 a 6 meses (27).

La inmunización activa, mediante la vacunación, no solo es importante por que previene la enfermedad sino porque teóricamente la hepatitis A puede ser ciTadicada de la tierra considerando que el ser humano es el único reservorio natural "'). Es claro pues que al no existir tratamiento para la enfermedad aguda, la prevención por la inmunización activa es la mejor alternativa contra esta enfermedad.

En 1992, 20 años después de la identificación del V11A se investigó y desarrolló una vacuna de virus inactivadas que se introdujo para su uso rutinario en algunos países europeos (29) . La vacuna es sirrtilar en muchos aspectos a la vacuna Salk inactivada de la Polio; la cepa HM 175 del VHA utilizada para su producción fue adaptada para crecer en células diploides humanas MRC-5 por pases seriados; una suspensión del virus filtrado y purificado es inactivado por 250 ug/niL de forinaldehido a 37' C por 15 días. Los viriones inactivados son adsorbidos en hidróxido de aluminio como adyuvante a una concentración de 720 unidades ELISA por 0.5 m1 para la preparación pediátrica y 1440 unidades ELISA por 1 ml para la preparación de adultos(30).

La dosis recomendada por los fabricantes es de 720 unidades Elisa en 0.5 ml por vía intramuscular en la región deltoidea para uso pediátrico, con una dosis de refuerzo entre 6 meses y 1 año y de 1440 U. Elisa por 1 m1 para los adultos con una dosis de refuerzo entre 6 meses y 1 año.

La seguridad, inmunogenicidad y eficacia de esta vacuna inactivada, cercana al 98% ha sido probada en numerosos estudios clínicos ".

Los efectos adversos son leves y transitorios, como ligero enrojecimiento en el sitio de la infección ha sido el efecto adverso mas frecuente y se presentó en el 40% de los vacunados; síntomas generales, como fatiga, fiebre y cefalea se ha presentado en el 29% (31,32)

HEPATITIS AGUDA E.

Concepto: La hepatitis E es la principal causa de hepatitis NoA, no-13 de transmisión no parenteral en el mundo (33). Es producida por el virus E, que solo produce infección aguda, ya sea en forma epidémica y también esporádica aunque menos frecuentemente. Se transmite por la vía fecal oral y muy raramente de persona a persona; su reservorio es desconocido.

ETIOLOGIA Y EPIDEMIOLOGIA

El virus de la hepatitis E es una partícula pequeña, esférica, RNA de 32 mii de diámetro que no tiene envoltura. La presencia de espigas e induraciones sobre la superficie del virus ha llevado a sugerir que el VHE puede pertenecer a la familia de los calicivirus. Estos agentes son conocidos por inducir enferinedad diarreica en los humanos. Se conoce solo una cepa serológica de VHE y se cree que es el mayor o quizás único agente de hepatitis no-HVA transmitida entericamente. Su genoma RNA contiene 7500 nucleótidos y el antígeno HEV aparece sobre la superficie de la partícula viral, la que ha sido identificada en el citoplasma de los hepatocitos infectados, no ha sido propagado en cultivos celulares y no hay evidencia del efecto citopático. La presencia del VHE en la bilis y las heces, es consistente con la noción de que replica en el hígado("). El periodo de infectividad siguiente a la infección aguda, no ha sido determinado pero se ha demostrado que el virus, se excreta en las heces hasta 14 días después de iniciada la enfermedad.

Epidemiología

El VHE es transmitido primariamente por la ruta fecal-oral y el agua fecalmente contaminada es el vehículo, de transmisión más comúnmente documentado. Numerosos brotes epidémicos de HVE han sido descritos en países en vías de desarrollo"`, en relación a la pobres condiciones sanitarias y bajos niveles socioeconómicos "". La hepatitis E difiere de la hepatitis A en que los brotes epidémicos de la E ocurre exclusivamente en países con climas calurosos y también por que la infección es mas ,frecuentemente observada en adultos en la tercera década de la vida, a diferencia de la HVA que se ve más en niños "`. En áreas de alta endemicidad la infección por el V-HE ocurre en mas del 50% de hepatitis aguda esporádica. No se ha definido los factores de riesgo para la infección entre las personas con casos esporádicos. La transmisión de persona a persona parece poco común, sin embargo la transmisión nosocomial, presumiblemente por contacto de persona a persona ha sido reportado. Es interesante la observación de la baja tasa de infección secundaria entre los contactos familiares, teniendo en cuenta que es una enfermedad transmitida entéricamenté(34). En los países desarrollados la mayoría de los casos observados son en viajeros a áreas endémicas (40).

El periodo de incubación varia de 15 a 40 días, con el promedio mas largo que el observado para la hepatitis A; la fase preictérica dura de 1 a 10 días (promedio 3-4) y frecuentemente se presentan síntomas gastrointestinales como dolor epigástrico, naúseas, y vómito. La fase ictérica empieza abruptamente y dura de 12 a 15 días, y la recuperación completa se produce en 1 mes; la elevación de transaminasas se presenta en un pico que coincide con la fase ictérica. Las manifestaciones extrahepáticas son raras y no evoluciona a formas crónicas.

Una alta tasa de hepatitis fulminante, ha sido un hallazgo consistente en la hepatitis E ictérica tanto en la forma epidémica como esporádica; esta forma fulminante ocurre predominantemente en mujeres gestantes, especialmente en el tercer trimestre, con una tasa de casos fatales que varía de 10 a 40%; la muerte es debida a enceflalopatia, diátesis hemorrágica o insuficiencia renal. El mecanismo asociado con la forma fulminante no es conocido. Histológicamente el concepto es similara otras formas dehepatitis aguda(41).

Diagnóstico y Tratamiento

El cuadro clínico y bioquímico de hepatitis aguda con marcadores negativos para hepatitis A, B ó C constituye la primera sospecha para el diagnóstico de hepatitis E. Actualmente existe pruebas diagnósticas para anticuerpos contra el virus E de tipo IgM e IgG (42) la presencia de la fracción inmunoglobulina M hace el diagnóstico; el titulo de esta fracción IgM declina rápidamente en el periodo temprano de la convalecencia y la fracción IgG persiste y parece proveer al menos durante un corto periodo protección contra la enfermedad.

El tratamiento de la enfermedad aguda, que carece de tratamiento especifico, sigue las mismas pautas del tratamiento de la hepatitis A es decir medidas de soporte, como reposo moderado, dieta balanceada y evitar sustancias que pueden producir injuria hepática.

La enfermedad en mujeres gestantes especialmente en el tercer trimestre debe ser seguida muy estrechamente incluyendo la hospitalización temprana ante el menor signo de severidad en la evolución clínica.

Profilaxis

Actualmente no contamos con ¡minmoprofilaxis pasiva ni activa, por lo que de acuerdo al conocimiento de la enfermedad, de su transmisión principalmente a través del agua contaminadas con heces infectadas, daremos énfasis a la esterilización del agua y a la eliminación controlada de las excretas de los pacientes, especialmente durante los brotes epidémicos; una vez declarada la enfermedad clínica no se justifica el aislamiento del paciente, habida cuenta de la infrecuente transmisión de persona a persona.

El desarrollo socio-económico de los países con mejores estándares sanitarios y hábitos higiénicos constituirán la mejor medida profiláctica de esta enfermedad.

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(*) Profesor de Medicina de la Universidad Nacional Mayor de San Marcos. Director del Instituto de Medicina Tropical Daniel A. Carrión UN.M. S.M.