Hepatitis aguda tóxica por fármacos

Dr. Martín Tagle Arróspide (*)

Concepto

Las reacciones adversas a medicamentos son causa de enfennedad hepática aguda con gran frecuencia. Dos a cinco porciento de los pacientes hospitalizados por ictericia en los Estados Unidos son atribuíbles a hepatotoxicidad por medicamentos, y un porcentaje importante de los casos de hepatitis en personas mayores de 50 años se debe a causas farmacológicas. La enfermedad hepática por medicamentos es responsable de un 25% de casos de falla hepática fulminante. La injuria hepática aguda producida por algunos fármacos es citotóxica o hepatocelular, y se caracteriza por el daño directo al hepatocito. Otras drogas causan daño de tipo colestásico, manifestado por disminucióndel flujo biliar e ictericia, conpoco daño parenquimal. Algunos agentes producen un daño mixto, con características simultáneas de ambos componentes. En esta revisión nos ocuparemos principalmente del daño parenquimal agudo y de su espectro clínico, bioquímico y farinacológico causado por diversos medicamentos. En muchas instancias tomaremos como ejemplo al Acetaminofen, probablemente el modelo farmacológico más estudiado en cuanto a su mecanismo de acción y efectos tóxicos.

Etilogía y Epidemiología

El hígado es el órgano encargado de la biotransformación de los agentes ingeridos, estando expuesto permanentemente a un riesgo de injuria químicamente mediada. La susceptibilidad individual a la injuria hepática puede ser afectada por factores genéticos, edad, sexo, estado nutricional, exposición concomitante a otras sustancias y co-existencia de enfermedad sistémicas. En general, los factores que afectan la vulnerabilidad individual son resultado de los efectos de la conversión de los respectivos agentes en metabolitos, o en la disposición o detoxificación de los mismos.

El efecto del envejecimiento en diversos procesos fisiológicos ha generado mucho interés en los últimos años. El anciano tiene una capacidad metabólica más reducida, debido en parte a una disminución en la actividad del citocromo P450", `. Por tanto, una droga con un índice terapéutico bajo (es decir, el nivel de droga que causa el efecto terapéutico es muy cercano al nivel que produce el efecto adverso), tendrá mayores posibilidades de causar toxicidad. En personas ancianas, la disminución en la tasa del metabolismo de diferentes medicamentos puede ocurrir debido a reducción de la perfusión hepática. El nivel de albúmina también disminuye con la edad. Con fármacos que tienen afinidad por proteínas, habrá mayor fracción libre, habiendo por lo tanto una mayor disponibilidad del medicamento para metabolismo

enzimático. Los factores genéticos también cumplen un papel importante en la hepatotoxicidad ('). Algunos pacientes pueden tener una actividad muy baja del citocromo P450, resultando en niveles exageradamente altos de droga no metabolizada, lo cual se conoce como polimorfismo genético. Existe asimismo factores nutricionales y ambientales que determinan niveles de sustancias protectoras en los individuos. Por ejemplo, en la inanición los niveles de glutation, tocoferol y vitamina C, todos ellos captadores de radicales libres, pueden estar reducidos en forma significativa, resultando en disminución del grado de protección contra metabolitos potencialmente tóxicos. Las dietas hiperproteicas parecen activar enzimas dependientes del citocromo P450 (1, 4). Cuando existe kwashiorkor puede ocurrir inhibición de dicho complejo enzimático y del metabolismo hepático de fármacos. Lo mismo puede ocurrir con la deficiencia nutricional de ácidos grasos.

Fisiopatología

Se ha identificado agentes químicos que pueden dañar al hígado como hepatotoxinas directas (dosis-dependiente) o por el mecanismo de idiosincracia (impredecible). Sin embargo, no en todos los casos es posible clasificar a los agentes en una u otra categoría, puesto que los efectos tóxicos dependen de la interacción entre toxicidad intrínseca y susceptibilidad individual de la persona expuesta. Gran parte de la injuria hepática resulta de la acción de un metabolito activo o de otro agente químico. Muchas hepatotoxinas intrínsecas tienen la capacidad de convertirse rápidamente en metabolitos tóxicos activos en todos (2,4) los individuos .

La injuria debida a idiosincracia metabólica refleja la tendencia del individuo afectado a producir metabolitos tóxicos en mayor grado que otros sujetos. La idiosincracia inmunológica depende del metabolito activo, comportándose como un hapteno, ya sea por incremento del metabolito hapténico o por respuesta inmune su¡ generis del individuo. La conversión de la droga en metabolito tóxico puede dar lugar a radicales libres, electrofilicos o a Oxígeno activado. Los radicales libres inducen daño peroxidativo de lípidos de membrana llevando a la necrosis (tal como ocurre con el CC14). Los radicales electrofilicos se unen covalentemente a moléculas claves de membrana celular, alterando su función y causando necrosis. Este ha sido el mecanismo postulado más aceptado para explicar el daño por acetaminofen, isoniazida y otras drogas (4~'). Hay estudios que sugieren que es el stress oxidativo mas que una unión covalente lo que explica esta forma de injuria. Los metabolitos electrofilicos se unen probablemente a proteínas en la producción de neoantígenos induciendo la idiosincracia metabólica. El oxígeno activado parece jugar un mayor rol en la toxicidad pulmonar causada por fármacos, que en la hepatotoxicidad per se. En situaciones de stress oxidativo, tal como ocurre con el acetaminofen, puede sin embargo cumplir un algún rol.

A nivel bioquímico y celular existe 3 mecanismos principales por los cuales puede haber hepatotoxicidad por actividad del citocromo P45 0 1. El primero implica la acumulación de cantidades excesivas de fármaco no metabolizado, causada por una disminución de la actividad del citocromo P450. La inhibición del citocromo P450 inducida por medicamentos es de lejos la causa mas frecuente de esta forma de hepatotoxicidad. Para que esta toxicidad se manifieste, es necesario que las siguientes condiciones se cumplan: la droga original debe tener un índice terapéutico bajo; la droga debe tener la llamada toxicidad intrínseca (es decir, la droga misma es tóxica); la actividad del citocromo P450 debe ser significativamente menor que lo normal; el fármaco original no es metabolizado a productos inactivos por otros miembros de la familia P450. Medicamentos que tienen un índice terapéutico bajo que son metabolizados por el citocromo P450 incluyen ejemplos como la teofilina, warfarina y difenilhidantoína.

El segundo mecanismo es la producción de radicales electrofilicos por medio del citocromo P45 0, y el tercer mecanismo consiste en la producción de autoanticuerpos a metabolitos del citocromo P45 0 en conjugación con proteínas diversas y DNA.

En el caso de hepatotoxicidad por acetarninofenl", se produce un metabolito activo electrofilico, el N-acetil-pbenzoquinoncimina (NAPQ1) que se une covalentemente a macromoléculas tisulares. Normalmente, sólo un 5% de una dosis terapéutica de acetaminofen es convertida al metabolito activo, mientras que lamayorparte de la droga es excretada conjugada con glucurónido y sulfato. Las pequeñas cantidades de metabolito activo formado son detoxificadas rápidamente por el glutation para formar ácido mercaptúrico o conjugados de cisteína que son excretados. La necrosis hepática ocurre sólo cuando la cantidad de metabolito formado excede la capacidad detoxificadora del glutation. Si bien la unión covalente comprende proteínas microsomales, nucleares y citoplásmicas, el factor determinante de la necrosis parece ser la unión a proteínas mitocondriales.

Clínica

La enfermedad hepática puede ser la única manifestación clínica del efecto adverso de un fármaco, a puede asociarse a manifestaciones sistémicas. Puede desarrollarse dentro de un período de varios días luego de una dosis tóxica de una hepatotoxina, luego de 1 a 5 semanas de ingerir un medicamento que desencadena daño por hipersensibilidad, o incluso meses luego de ingerir una medicina que causa daño por idiosincrasia metabólica. El daño puede manifestarse en fonna subelínica, reflejado sólo por un aumento de niveles de aminotransferasas. Algunos fármacos pueden llevar a niveles elevados de aminotransferasas o fasfatasa alcalina con incidencias que varían entre el 5 y el 50% de personas expuestas. Muchas de estas elevaciones son menores, es decir, menos de 3 veces por encima del límite superior normal. La mayoría de estas anomalías no progresan o incluso ceden pese a la continuación de la terapia. El daño citotóxico o citolítico puede causar necrosis (zonal, difusa o

masiva), esteatosis o ambos. La necrosis lleva a la ictericia hepatocelular. El síndrome y el comportamiento bioquírnico puede ser idéntico al de una hepatitis viral aguda. Los niveles de aminotransferasas pueden elevarse de 8 a 100 veces lo normal (y en algunos casos aún más) y los niveles de fosfatasa alcalina usualmente menos de 3 veces lo normal. Los casos severos manifiestan todas las características de la necrosis aguda o subaguda. De hecho, el aspecto más importante de la ictericia hepatocelular es su tendencia a terminar en falla hepática fulminante. La esteatosis aguda, tal como la causada por la tetraciclina parenteral (de interés puramente histórico en la actualidad) lleva a características clínicas y bioquímicas similares a las que se describen en el hígado graso agudo del embarazo y el síndrome de Reye, incluso desde el punto de vista histológico, En todos estos casos hay esteatosis microvesicular. La ictericia es usualmente leve y los niveles de aminotransferasas no son tan altos como en la necrosis hepática. La enfermedad es sin embargo seria y de pésimo pronóstico. Otros fármacos asociados a esteatosis microvesicular son el ácido valproico y el ácido acetilsalicílico cuando es administrado a niños con enfermedades virales agudas, produciendo el síndrome de Reye (5).

Merece la pena analizar las características clínicas de la toxicidad hepática por acetaminofen("'). La probabilidad de que una dosis grande de acetaminofen induzca injuria hepática depende de la cantidad total ingerida, del nivel sanguíneo alcanzado, de la actividad del citocromo P450 y de las reservas de glutation. En general, la hepatotoxicidad es poco probable si la dosis total ingerida es de menos de 150 rng/kg (> 10.5 g para un adulto de 70 kg). Dosis tóxicas que han causado injuria hepática severa exceden los 15 g en un 80% de casos. Se reconoce 3 fases de la intoxicación aguda por acetaminofen: la primera consiste en síntomas gastrointestinales agudos (náuseas, vómitos, malestar abdominal inespecífico)('). En la segunda, los síntomas ceden y el individuo refiere una aparente mejoría. La tercera consiste en la falla hepática evidente, muchas veces acompañada de insuficiencia renal aguda. La primera fase comienza horas luego de la ingesta, e incluye anorexia, náuseas, vómitos y a veces colapso cardiovascular. Esta fase dura por lo general menos de 12 horas. La segunda fase continúa por aproximadamente dos días ('). Sin embargo, pese a la aparente mejoría clínica, aparece evidencia bioquímica de injuria hepática. Puede haber oliguria. La tercera fase se hace clínicamente evidente entre 3 y 5 días post ingesta, con aparición de ictericia. La progresión del síndrome de falla hepática fulminante se manifiesta por encefalopatía y diátesis hemorrágica en un 30% de pacientes que no recibieron el tratamiento a tiempo. Los niveles de aminotransferasas son extremadamente altos, pudiendo exceder 1000 veces el valor normal, habiéndose reportado niveles de AST de 50,000 UI/L. Sin embargo, los niveles de bilinubina usualmente presentan elevación discreta. La hipoprotrombinemia es usual e implica mal pronóstico. Se ha estudiado que los pacientes cuyo tiempo de protrombina continúa en ascenso luego del tercer día o cuando es mayor de 180 segundos, tienen un 90% de mortalidad, debiendo ser considerados de inmediato para transplante hepático. Es importante mencionar la hepatotoxicidad del acetaminofen con dosis terapéuticas, muchas veces cuando se asocia a uso regular de alcohol. Dosis tan pequeñas como de 3 6 4 grarnos diarios han inducido falla hepática fulminante en algunos de estos pacientes. Los alcohólicos tienen alta susceptibilidad a la hepatotoxicidad por acetaminofen como consecuencia de-la inducción del citocromo P450 por etanol (6). También existe disminución de la síntesis de glutation por acción conjunta del alcohol y de la inalmitrición. El cuadro clínico es a veces confundido con la hepatitis alcohólica o pancreatitis. Sin embargo, los niveles de aminotransferasas se encuentran extraordinariamente elevados. Dado que la hepatitis alcohólica prácticamente nunca causa elevación de aminotransferasas de más de 10 veces el valor normal, la aparición de niveles exageradamente altos es una clave importante para el diagnóstico.

Diagnóstico y Tratamiento

La toma detallada de una historia clínica es esencial para la evaluación adecuada del daño hepático producido por medicamentos. El intervalo transcurrido desde el inicio de la terapia o exposición a la sustancia tóxica hasta el inicio de los smtomas o signos que desencadenan el cuadro clínico (período de latencia) debe ser estimado. En algunos casos es posible señalar el comienzo al reconocer el síndrome específico, tal como la aparición de un cuadro tipo gripal, fiebre, molestias digestivas o rash mientras el paciente consume el medicamento. Aparte de la ictericia, la hepatotoxicidad por drogas puede tener otras formas de inicio (daño renal, anemia hemolítica, linfadenomegalia, entre otros). El aspecto mas importante de la investigación de una posible injuria hepática medicamentosa es el descarte de otras causas de enfermedad hepática. Se debe considerar la posibilidad de daño sobreagregado a enfermedad hepática pre existente. Por ejemplo, puede haber necrosis por acetaminofen en un paciente con hepatitis alcohólica, o daño en un alcohólico con tratamiento anti-tuberculoso. Asimismo, algunas drogas pueden exacerbar o reactivar una enfermedad hepática pre existente, como por ejemplo la reactivación de la hepatitis B por quimioterapia anti-cancerosa o corticosteroides. El uso del fármaco implicado debe ser inmediatamente descontinuado si hay considerable relación causaefecto en la injuria hepática. Frecuentemente, la sola descontinuación del fármaco es suficiente para causar mejoría clínica y bioquímica.

En el caso de la toxicidad por acetaminofen, la absorción es rápida, llegando a niveles séricos pico en 1-3 horas y permitiendo que la determinación de dicho nivel tenga un valor pronóstico y terapéutico. Parece haber una correlación positiva entre niveles sencos medidos entre 4 y 16 horas y la severidad del daño hepático. Paciente con niveles por encima de 300 g/nil a las 4 horas

usualmente (90%) desarrollan daño hepático fatal. Los niveles sanguíneos de acetaminofen en períodos determinados permiten predecir el grado de daño con precisión bastante razonable.

El efecto beneficioso de la acetilcisteína en la prevención de la injuria hepática depende de su capacidad inductora de la síntesis de glutation. El intervalo transcurrido entre la ingesta de acetaminofen y el inicio del tratamiento es de importancia determinante. Existe abundante evidencia en la literatura que sostiene que el tratamiento con N-acetilcisteina durante las primeras 16 horas luego de la sobredosis con acetaminofen puede prevenir la falla hepática agudal". En Estados Unidos es administrada por vía oral y en Canadá y Reino Unido por vía endovenosa. Si es posible se debe determinar niveles séricos de acetaminofen antes del tratamiento. Si luego de la primera o segunda dosis de N-acetilcisteína el nivel se encuentra en la zona "segura" se puede descontinuar el tratamiento. El tratamiento de sostén de la falla hepática fulminante es similar al del daño hepático por otras causas. El lavado gástrico es más efectivo cuando es realizado en las primeras 2-3 horas, pero debe ser realizado aún luego de más horas post-ingesta, ya que puede haber cantidades residuales en el estómago. La administración de carbón activado puede interferir con la absorción de la N-acetilcisteína oral, por lo cual no se recomienda su utilización. Otras medidas, tales como diuresis forzada, han demostrado ser inefectivas. La hemodiálisis tampoco tiene eficacia terapéutica, ya que el metabolismo de acetaminofen y la unión covalente de su metabolito tóxico a membranas tisulares ocurre demasiado rápido. El tratamiento de la toxicidad por acetaminofen que ocurre postingesta accidental es más problemático. En lugar de presentarse a tiempo para prevenir daño severo, estos pacientes se caracterizan por su presentación tardía y daño hepático establecido. Aunque aparentemente el tratamiento con N-acetilcisteína no sería efectivo en este estadío, estudios clínicos han demostrado lo contrario. Evidentemente su papel usual en prevenir daflo no se aplica en este caso, pero es posible que cumpla un rol en el suministro de oxígeno a la zona 3 del lobulillo hepático. Los alcohólicos u otros pacientes que se presentan con muy altos niveles de AST (1000-50,000 veces el valor normal) e historia de ingesta de acetaminofen, aún en dosis bajas, deben ser tratados con N-acetilcisteína por lo menos durante 48 horas hasta que haya mejoría clínica.

Bibliografía

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6. Black M, Raucy J: Acetaminophen, Alcohol and Cytochrome P450. Ann Intern Med 1986; 104:427-436.

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8. Zimmerman HJ: Acetaminophen Hepatotoxicity. Clinics in Liver Disease 1998; 2: 523-54 1.

(*) Profesor Auxiliar de Medicina, Universidad Peruana Cayetano Heredia.