Observaciones sobre diabetes mellitus al fin del milenio

Dr. Rolando Calderón Velasco (*)

Introdución

Los avances en el conocimiento de la fisiopatología y etiopatogenia de la Diabetes Mellitus y sus complicaciones han traído como consecuencia un aumento impresionante de la literatura médica sobre el particular. Estamos en una etapa de la medicina en que el estudio de cada enfermedad se convierte en un libro, lo que trae por consecuencia que al médico general le sea imposible manejar tan vasta información.

Por ello, es necesario, periódicamente, revisar los avances que se hacen en la investigación para definir cuales de ellos serán de aplicación en la práctica diaria en el futuro. Muchas veces la literatura médica es tan controversial que es necesario recurrir a los llamados meta - análisis, es decir, reunir estudios y examinar miles de casos que permitan llegar a una conclusión. Sin embargo hay que recordar que la medicina siempre es individual y que por ejemplo una reacción secundaria a un medicamento, con una bajísima incidencia, puede ser que, precisamente, se presente en el paciente que estamos atendiendo.

En la Diabetes Mellitus se ha realizado también una transición epidemiológica. Al prolongarse el tiempo medio de vida, los pacientes tienen mayor oportunidad de presentar las llamadas complicaciones: nefropatía, retinopatía, neuropatía, vasculopatía. La desventaja para, en primer lugar el paciente, y luego para los sistemas de salud, sean públicos o privados, es que estas complicaciones son incapacitantes. Así, la segunda causa de ceguera en el mundo es la Diabetes Mellitus, los servicios de diálisis atienden casi en el 50% a pacientes diabéticos, las amputaciones de miembros son tres o cuatro veces más frecuentes en pacientes diabéticos. Sin contar condiciones incapacitantes derivadas de la enfermedad cardiovascular, corno el accidente cerebro vascular con sus secuelas o el infarto del miocardio con las limitaciones que deja.

Para este artículo hemos tenido que seleccionar sólo algunos de los aspectos más saltantes en la amplia garna de posibilidades a tratar.

Homenaje a Banting y Best

Cuando se escriba la historia del siglo XX no va a poder dejarse de mencionar el año 192 1, el aflo del descubrimiento de la insulina, que ha salvado tantas vidas y rendir homenaje a Frederick

La prevalencia de la diabetes en adultos en el mundo se estimó que era del 4% en 1995 y que subirá al 5,4 en el año 2025. El número de adultos con diabetes en el mundo subirá de 135 millones en 1995 a 300 millones en el 2025.

La mayor parte de este aumento se producirá en los países en desarrollo. Habrá un aumento del 42%, de 51 a 72 millones en los países desarrollados y un aumento del 170% de 84 a 228 millones en los países en desarrollo. Así en el año 2025 más del 75% de los diabéticos residirán en los países en desarrollo, la mayor parte de diabéticos estará en el rango de 45 a 64 años de edad, mientras que en los países desarrollados lamayorparte de los diabéticos serán mayores de 65 años. Hay más mujeres que hombres con diabetes y en el futuro los pacientes diabéticos se concentrarán en las áreas urbanas (1).

Nuevos criterios para el diagnóstico de la diabetes mellítus

Tradicionalmente se aceptó que para formular el diagnóstico de diabetes mellitus la cifra de glicemia en ayunas tenía que ser mayor a 140 rng/dl.

Recientemente, el reporte del Comité de Expertos sobre la Clasificación y Diagnóstico de la diabetes mellitus de la Asociación Americana de Diabetes ('), basándose en estudios epidemiológicos ha rebajado esa cifra y propone que el tope para glicemia en ayunas sea de 126 rng/dl.

La primera conclusión es que, con esta modificación, aumentará súbitamente el número de diabéticos en el mundo. Sólo en Estados Unidos se calcula que aumentarla en dos millones y medio el número de diabéticos.

¿Qué implicancia tiene esta modificación? Una muy importante, como todo diagnóstico basado en un análisis de laboratorio, hay que tener la garantía de que los resultados del análisis realmente reflejen la cifra de glicemia. Porque si no es así, estaríamos catalogando como diabéticos a personas que no lo son y a la inversa estaríamos catalogando como sanos a personas diabéticas. Por lo tanto es imprescindible un estricto control de los laboratorios tanto privados como de los servicios públicos.

Otro aspecto práctico son los criterios que van a aplicar las compañías de seguros para considerar como "diabéticos" a los solicitantes de polizas y, dado el diagnóstico, aplicar los recargos correspondientes.

Sin embargo, esta cifra de 126 no define totalmente la situación, ya que el mismo comité ha creado una categoría denominada Glicemia en ayunas alterada, para aquellos pacientes con glicemias en ayunas entre 110 y 125 mg/dl y sólo considera como normales a aquellos con glicemias menores a 110 mg/dl.

Estas observaciones permiten afirmar que el diagnóstico de diabetes mellitus, basado en la glicemia en ayunas todavía no está definido y habrá que esperar la experiencia de la aplicación en grandes poblaciones de estos nuevos criterios.

Hay acuerdo universal que la diabetes mellitus se asocia con un marcado aumento en el riesgo de enfermedad cardiovascular ateroesclerótica. La mayoría de los estudios han demostrado elevados niveles de los factores convencionales de riesgo. Por lo tanto se ha especulado que hay un factor intrínseco, propio de la diabetes mellitus, quizá la hiperglicernia en sí misma, que es responsable por el aumento del riesgo cardiovascular.

Se ha ido más allá y se piensa que la concentración de glucosa puede ser un factor de riesgo a cualquier nivel incluyendo la euglicemia. Este efecto nocivo de la glicernia podría darse a través de mecanismos como la glicosilación de las proteínas, incluyendo las lipoproteínas.

El estudio del Balkau y col. (') que estudió la mortalidad en hombres de edad mediana, que no tenían diabetes al momento de iniciar la observación y que fueron seguidos por 20 años demostró que niveles normales elevados de glucosa (percentil 97,5) estaban asociados con mayor mortalidad por enfermedad coronaría. 0 sea, aquellos que estaban "cerca" a ser diabéticos ya están en riesgo de ver aumentada la mortalidad por enfermedad cardiovascular.

¿Es la etiopatogenia de la mieroanglopatia y de la macroangiopatia la misma?

Estudios epidemiológicos y clínicos han demostrado y han establecido firmemente que la hiperglicemia está relacionada a las complicaciones microvasculares (retinopatía, nefropatía y neuropatía). El estudio denominado DCCT (Diabetes Control and Complitations Trial (4) demostró que el tratamiento intensivo con insulina, en pacientes tipo 1, puede prolongar el tiempo de aparición de las complicaciones y disminuir la progresión de la retinopatía, la neuropatia y la nefiropatía y el estudio de Okubo (5) demostró que pacientes con diabetes tipo 2 pueden también beneficiarse con el tratamiento intensivo de la diabetes.

A diferencia de la clara relación con la microangiopatía la relación con la macroangiopatía, fundamentalmente con la enfermedad coronaría, no es tan clara.

La pregunta específica es: ¿está la hiperglicemia asociada en forma causal con la enfermedad coronaría o es meramente un marcador para un conjunto de factores genéticos, del medio ambiente y del comportamiento que, en conjunto, constituyen factores de riesgo que quizá causen ambas enfermedades: la diabetes y la enfermedad coronaría?

Uno de los problemas principales es que siempre coexisten los clásicos factores de riesgo: hipercolesterolemia, hipertensión arterial y el hábito de fumar, por lo que es dificil establecer el peso de cada uno. En el estudio de Framingham, con un seguimiento de 16 años, el aumento de la incidencia de la enfermedad coronaría se observó solamente en personas con niveles de glucosa superiores a los 120 mg/dl. En forma similar, en el estudio de Whitehall el exceso de riesgo para enfermedad coronaria estaba en los niveles superiores de glicemia (6). Los estudios en pacientes diabéticos han demostrado que, cuanto más alto es el nivel de glicemia mayor es el riesgo de enfermedad cardiovascular.

Las complicaciones a largo plazo en los pacientes dependientes de la insulina incluyen la retinopatía, la nefropatía, la neuropatía y la enfermedad cardiovascular. El estudio "Diabetes Control and Complications Trial" fue un estudio multicéntrico, randomizado, diseñado para comparar tratanúento intensivo con el tratanúento convencional de la diabetes sobre el desarrollo y progreso de las complicaciones (4).

El tratamiento intensivo ftie diseñado para alcanzar niveles de glicernia lo más cerca de lo normal, con aplicación de tres o más inyecciones diarias de insulina o tratamiento con una bomba de infusión de insulina. El tratamiento convencional consistía en una o dos inyecciones diarias de insulina.

El objetivo era contestar a dos preguntas: ¿podrá la terapia intensiva prevenir el desarrollo de la retinopatía diabética en pacientes sin retinopatía? (prevención primaria) y la segunda pregunta era, ¿la terapia intensiva afectaría el progreso de la retinopatía temprana? (intervención secundaria).

Se estudiaron también los efectos sobre la función renal, las complicaciones neurológicas, cardiovasculares, y neuropsicológicas y los efectos adversos de los dos tratamientos.

Un total de 1441 pacientes con diabetes mellitus insulinodependientes fueron estudiados 726 sin retinopatía y 715 con retinopatía moderada.

En el grupo de prevención primaria la terapia intensiva redujo el desarrollo de la retinopatía en el 76%, en el grupo de intervención secundaria se disminuyó la progresión de la retinopatía en el 54% y redujo el desarrollo de la retinopatía proliferativa en 47%.

La mieroalbuminaria se redujó en 39% y la macroalbuminaria (excreción urinaria de albúmina mayor a 300 nignis en24 horas) en 54%. Laneuropatía clínica se redujo enun 60%.

Los efectos adversos en el grupo de terapia intensiva fueron un aumento, de dos a tres veces, de la hipoglicemia severa.

Es verdad que el tratamiento denominado intensivo es dificil de llevar a la práctica diaria, sobre todo por su elevado costo, pero la conclusión es que el mejor control de la glicernia disminuye la incidencia y progresión de las complicaciones.

Debido a la edad de los pacientes (de 20 a 34 años) no ftie posible evaluar los efectos sobre las complicaciones cardiovasculares.

Es digno de anotar que el buen control de la enfermedad tiene gran efecto sobre la microangiopatía (retinopatía, nefropatía y neuropatía) más no as¡ sobre las complicaciones cardiovasculares que responden a otros factores aparte de la hiperglicernía.

Estricto control de la glícemia en la diabetes tipo 2
Implicaciones del estudio prospectivo de la Diabetes en el Reino Unido (UKPDS)(7)

La diabetes es un desorden metabólico caracterizado, primariamente, por niveles elevados de glucosa en la sangre y por complicaciones microvasculares y cardiovasculares que aumentan substancialmente la morbilidad y mortalidad asociada con la enfermedad y reducen la calidad de vida.

La diabetes tipo 1 se caracteriza por una total dependencia de la insulina para sobrevivir. La diabetes tipo 2 se caracteriza por deficiencia de insulina o resistencia a la insulina.

Desde los primeros años de este siglo se postuló la asociación entre las complicaciones de la diabetes y los niveles elevados de glucosa. En las últimas décadas, la experimentación en animales y la observación en humanos y ensayos clínicos han relacionado la hiperglicemia con las complicaciones de la diabetes. Algunos de estos estudios han demostrado que el tratamiento que disminuye los niveles de glucosa reduce los riesgos de la retinopatia, la neuropatía y la nefropatía.

Son notables los resultados de la DCCT (Diabetes Control and Complications Trial)". Este estudio demostró inequívocamente, en la diabetes tipo 1, que bajando el nivel de glicemia postergaba el comienzo y disminuía la progresión de complicaciones microvasculares. Las reducciones del riesgo variaron entre 35% a 75%. También se observó reducción en los eventos cardiovasculares pero sin significado estadístico.

Muchas observaciones han sugerido la correlación entre el control de la glicemia y las complicaciones de la diabetes en la diabetes tipo 2. El último ha sido el de Olikubo ('). Este estudio, en 110 japoneses delgados, demostró que múltiples inyecciones de insulina que dieron por resultado un mejor control de la glicemia (HbAIc 7, 1 %) comparado con el tratamiento convencional (HblAc 9,4%) reducía significativamente las complicaciones microvasculares de la diabetes.

Tenemos ahora los resultados del más grande y más largo estudio en pacientes tipo 2: The United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) (7).

El estudio reclutó 5102 pacientes con diabetes tipo 2 recién diagnosticados. Los pacientes fueron seguidos por un promedio de 10 años, para determinar a) si el uso intensivo de la terapia

farmacológica, para disminuir los niveles de glucosa, daría por resultado una reducción de las complicaciones microvasculares y cardiovasculares y b) si el uso de diferentes drogas: sulfonilúreas, melformina, insulina, teníanventajas o desventajas terapéuticas.

Además, los pacientes que eran hipertensos fueron randomizados en dos grupos, control estricto o menos estricto de la presión arterial, para observar si el uso de un inhibidor ACE (captopril) o un beta bloqueador (atenolol) ofrecían ventajas o desventajas terapéuticas.

Un sumario de los resultados y conclusiones del estudio podría ser el siguiente:

La retinopatía, nefropatía y posiblemente la neuropatía se benefician de la reducción de los niveles de glicenúa con terapia intensiva, para alcanzar una media de Hb Alc de 7,0%, comparada con terapia convencional con una media de Hb Alc de 7,9%., las complicaciones microvasculares se redujeron en 25%.

Por cada punto de reducción de la Hb Alc hubo una reducción del 35% en el riesgo de complicaciones.

No se observó efecto significativo sobre las complicaciones cardiovasculares. Una reducción del 16%, que no es estadísticamente significativa, en el riesgo de infarto del miocardio (fatal y no fatal) y muerte súbita pudo observarse.

La incidencia de eventos hipoglicémicos fue de 2,3% de pacientes por año, en los que recibían insulina.

El estudio demostró que reduciendo la presión arterial a una media de 144/82 redujo la hemorragia cerebral, las muertes relacionadas a la diabetes, la insuficiencia cardiaca, las complicaciones mierovasculares y la pérdida de la visión.

La posibilidad de que pudiera haber defectos en la sensibilidad a la insulina en diferentes tejidos en los pacientes diabéticos fue planteada hace muchos años por Himsworth `.

Recién en 1960 cuando se contó con el radioinmunciensayo para la determinación de insulina y gracias a los trabajos de Berson yYallow (9) pudo probarse que en los diabéticos adultos y sobre todo en los obesos había un "exceso" de insulina en el plasma lo que demostraba que había un defecto periférico, es decir, de los tej ¡dos, en la diabetes mellitus y se creó el término de resistencia a la insulina para clasificar a este estadío en la diabetes.

Posteriormente, debido a los estudios de Reaven(10), se creó el concepto de síndrome de resistencia a la insulina o síndrome X, que es una constelación de hallazgos clínicos y de laboratorio que incluyen: intolerancia a la glucosa, obesidad central, dislipidemia (aumento de los trigliceridos, disminución de las HDL, aumento de las LDL pequeñas y densas) hipertensión arterial, aumento de los factores protrombáticos y antífibrinolítico y propensión a la enfermedad ateroesclerótica en los vasos sanguíneos.

Hay otras condiciones en las cuales también se presenta resistencia a la insulina como son los ovarios poliquísticos, el embarazo, y la terapia con glucocorticoides.

La respuesta a la insulina ha sido medida por diferentes métodos, tratando de cuantificar la resistencia a la insulina.

Lamentablemente no hay una expresión numérica que pueda ser útil a los clínicos para definir el término de resistencia a la insulina.

Hay muchos mecanismos para explicar la resistencia a la insulina. Por razones de espacio no podemos entrar en detalles, lo que si está claro después del Consenso sobre Resistencia a la Insulina (11) es que, una medida aislada del nivel de insulina en ayunas no debe ser usada rutinariamente como medida de riesgo cardiovascular.

La pregunta de fondo y la que interesa realmente a los clínicos es: ¿es realmente la hiperinsulinemia un factor de riesgo cardiovascular? La respuesta es conflictiva.

Hay opiniones a favor (12) y otras contra ("). En todo caso queda claro que la reducción de peso que mejora la resistencia a la insulina es inandatoria en el tratamiento de la diabetes mellitus.

Para hacer más confusa la situación se ha reportado (14) que tanto en el hiperinsulinismo como el hipoinsulinismo son factores de riesgo para enfermedad coronaria.

¿Que papel juega la membrana celular en la resistencia a la insulina? Varias funciones celulares que pueden estar comprometidas en la acción de la insulina, son moduladas por las propiedades fisicas de la membrana celular, por lo tanto la resistencia a la insulina podría estar determinada por cambios en las propiedades de la membrana celular (¡S).

Hay que recordar que las membranas celulares están compuestas por una doble capa de lípidos y estudios experimentales han demostrado que alterando la cantidad de ácidos grasos y fosfolípidos se altera las propiedades de unión de los receptores a la insulina y además la actividad de las kinasas .

La observación (16), durante un periodo de diez años, de que el riesgo de desarrollar diabetes no dependiente de la insulina se relaciona con el contenido inicial de ácidos grasos en los esteres del colesterol indica que las alteraciones de los ácidos grasos preceden a la diabetes.

Otra posibilidad es que el aumento de los triglicéridos en plasma que es una de las características de las dislipidemia de la diabetes mellitus provoque aumento en la incorporación de triglicéridos a la membrana con la correspondiente alteración de sus propiedades.

El término Disfanción Endotelial se utiliza cada vez más en medicina para explicar la etiopatogenia de numerosas enfermedades, aunque en realidad no hay una definición clara de que se entiende por disfunción endotelial y sobretodo no hay una forma práctica de estudiarla.

Así en el caso de la ateroesclerosis se ha sugerido que la oxidación y elevación de la LDL podría ser una de las causas, otras serían el aumento de los radicales libres, el hábito de fumar, la

hipertensión arterial, alteraciones genéticas, elevación de la homocisteína, podrían ser otras.

La disfunción endotelial da lugar a respuestas compensatorias como el aumento en la adhesión de los leucocitos y plaquetas al endotelio. El aumento de las actividades procoagulantes y anticoagulantes y la formación de moléculas vasoactivas como las citoquinas y los factores de crecimiento.

La adhesión de los leucocitos monocelulares al endotelio representa la lesión más temprana de la ateroesclerosis.

Observaciones en pacientes diabéticos "" han demostrado que los monocitos de pacientes diabéticos se ligan más avidamente a las células endoteliales. Sin embargo, el mecanismo íntimo de esta adhesión aún no es muy claro.

Se piensa que en el endotelio se formarían moléculas específicas que son responsables de la adherencia, migracion y acumulación y que estas actuarían como receptores de las integrinas presentes en los monocitos. Estas moléculas de adhesión incluyen, entre otros, a las selectinas, la osteopontinas y las LDL modificadas.

En este punto hay que recordar que los macrófagos se derivan de los monocitos y que los macráfagos segregan una serie de sustancias que intervienen en el proceso de ateroesclerosis.

Otro de los componentes sanguíneos que hay que mencionar son las plaquetas que cuando se activan liberan sus gránulos que llevan a la formación ácido araquidónico libre que puede transformarse en el tromboxano A2 que es vasoconstrictor y agregante plaquetario. Esto último explicaría la terapia anti adhesión plaquetaria en la diabetes mellitus, como veremos a continuación.

¿Precede la endotellopatia a la diabetes tipo 2?

Se reconoce que el endotelio juega un papel importante en muchas enfermedades vasculares entre las que se incluyen la ateroesclerosis y la diabetes mellitus. En sujetos normales se ha demostrado que la administración aguda de una sobrecarga de glucosa impide la vasodilatación (1 g).

El disturbio de la función endotelial podría representar uno de los componentes de lo que denominamos resistencia a la insulina y que podría persistir aún en la ausencia de hiperglicemia como ha sido demostrado en mujeres que presentaron diabetes gestacional " * La hipertensión arterial que se asocia comunniente con resistencia a la insulina también está asociada con la disfunción endotelial. Las alteraciones de los lípidos también pueden alterar la función endotelial, sobre todo las lipoproteínas de baja densidad (LDL) oxidadas.

Antes de aceptar que la disfunción endotelial es totalmente secundaria a las anormalidades antes mencionadas hay que considerar que la disfunción endotelial podría estar intrínsecamente relacionada al síndrome de resistencia a la insulina. Podría ser que el cambio se produzca en las propiedades biofisicas de la membrana celular que podrían alterar la presentación de los receptores a la insulina (20).

Nuevos Factores de riesgo cardiovascular

La enfermedad cardiovascular en el diabético incluye: compromiso de las arterias coronarías, enfermedad cerebrovascular y enfermedad vascularperiférica.

Los factores tradicionales de riesgo, además de la diabetes, incluyen: colesterol total mayor de 240 mg/dl., presión arterial mayor de 140/90 mmH, hábito de fumar, historia familiar de enfermedad coronaria prematura y micro o macroalbuminuria.

La observación clínica de que hay pacientes que no teniendo estos factores de riesgo presentan enfermedad cardiovascular llevó a pensar que habían otros factores de riesgo cardiovascular y así se han planteado como nuevos factores de riesgo cardiovascular, entre otros, los siguientes: fibrinógeno, ferritina, homocisteína, determinados factores de la coagulación. nuevas lipoproteínas (Lpa). La pregunta que surge inmediatamente, ya que tiene implicancias en el manejo de los pacientes diabéticos, tanto en el ámbito privado como en el de los sistemas de salud pública, es la siguiente: ¿Cómo debe ser estudiado el paciente diabético? ¿Es necesario determinar, en todos los pacientes, los nuevos factores de riesgo cardiovascular? ¿Cuál es el costo-beneficio de extender este estudio a todos los pacientes diabéticos?

Creemos que por el momento no se puede dar una respuesta definitiva y que hay que seguir concentrando los esfuerzos en mantener normales los tres clásicos factores de riesgo: la glicemia, el colesterol y sus fracciones y la presión arterial.

A pesar de la estrecha relación que existe entre obesidad y diabetes y a pesar de los incesantes llamados a disminuir el número de personas obesas en la población general, hasta la fecha no se consigue absolutamente nada. Por el contrario, aumenta la incidencia de la obesidad. Para mencionar una sola cita bibliográfica, Bronner en un estudio publicado en 1995 sobre prevención primaria del accidente cerebrovascular (21), comparando cifras de 1990 con las de 1995 demostró que mientras que los otros factores de riesgo: hipertensión arterial, hábito de fumar, niveles de colesterol, actividad fisica o habían disminuido o se mantenían estables, la obesidad había subido de 26% a 3 4%. Uno se pregunta: ¿por qué es tan dificil cambiar los estilos de vida?

Periódicamente se crean ilusiones sobre la situación del problema de la obesidad. Así, cuando en 1995 se descubrió la leptina (22) hormona que, producida en el tejido adiposo regularía la ingestión de alimentos a nivel del hipotálamo se pensó que al fin se había resuelto el problema de la obesidad. La ilusión duró poco, en 1996 Considine (23) encontró que los pacientes obesos tenían leptina en exceso, en forma similar a lo que sucede con la insulina, por lo tanto el interés se trasladó, en forma similar también a lo que sucede con la insulina, a los receptores hipotalámicos a la leptina.

Digamos, de paso, en relación a leptina que nuevos estudios han demostrado que la leptina no sólo actúa sobre el hipotálamo sino también en la periferia contribuyendo al fenómeno de la resistencia a la insulina, que la leptina no sólo se produce en el tejido adiposo, sino también en otros tejidos como el estómago y los ovarios y últimamente se ha señalado que tiene

propiedades angiogénicas ". Esto último es muy útil porque el proceso de angiogénesis es muy importante en la diabetes, sobre todo en la génesis de la retinopatía proliferativa y actualmente se hacen numerosos esfuerzos por conseguir drogas antiangiogénicas que servirían no sólo para la retinopatía diabética sino también en el tratamiento del cáncer.

Obesidad y diabetes: una complicada relación

La incidencia de la obesidad en la diabetes tipo 2 varía, pero puede llegar a ser tan alta como el 90%. Sin embargo no todas las personas con diabetes tipo 2 son obesas y no todos los individuos obesos desarrollan la diabetes tipo 2. Aquí surge la primera pregunta: ¿A qué se deben estas "excepciones" ?

Tanto en la diabetes tipo 2 como la obesidad son considerados como desórdenes heterogéneos que obedecen a muchos factores etiológicos (25) .

Los mecanismos que relacionan la diabetes tipo 2 con la obesidad están todavía por ser claramente identificados, hay, sin embargo, una fuerte asociación entre la presencia de obesidad y el desarrollo de la diabetes tipo 2.

Si definimos la obesidad como un índice de masa corporal mayor de 27,8 en los hombres y de 27,3 en mujeres, hay estudios que indican que la incidencia de diabetes es 3,8 veces más alta en los pacientes con sobrepeso.

En numerosos países se ha demostrado el aumento en el riesgo de presentar diabetes con el aumento de peso, sobre todo cuando el aumento de peso ha sido de larga duración y se ha presentado después de los 18 años.

Se ha observado también que una distribución central de la grasa corporal es un factor de riesgo para diabetes tipo 2, independientemente del grado de obesidad.

La obesidad no sólo aumenta el riesgo de desarrollar diabetes sino que complica su manejo. La presencia de obesidad exacerba las anormalidades metabólicas de la diabetes tipo 2, incluyendo la hiperglicernia, la hiperinsulinemia y la dislipidemia. Aumenta la resistencia a la insulina y la intolerancia a la glucosa. La obesidad puede contribuir a una excesiva morbilidad y mortalidad en los diabéticos.

La obesidad es un factor de riesgo para la hipertensión arterial y la enfermedad cardiovascular. La coexistencia de obesidad y diabetes tipo 2 aumenta el riesgo de presentar estos desórdenes asociados.

La mortalidad de individuos con diabetes cuyos pesos están 20 a 30% por encima de los ideal es 2,5 a 3,3 veces mayor que en aquellos que tienen peso normal.

Para aquellos con más del 40% sobre lo ideal el aumento en la mortalidad es 5,2 a 7,9 veces mayor.

Los beneficios de la pérdida de peso en el control de la diabetes tipo 2 se han reconocido desde hace muchos años.

Incluso una dieta estricta mejora el nivel de glicernia, antes de que se haya producido pérdida de peso. En más largo plazo una pérdida de peso sostenida mejora el control de la diabetes, lo que se comprueba con los niveles de hemoglobina glicosilada.

Varios estudios han documentado la mejoría en el control meiabólico, aun con moderadas pérdidas de peso. Sin embargo, no todos los pacientes muestran una mejoría en el control metabólico con la pérdida de peso. Estos pacientes pueden estar en un estado avanzado de deficiencia de insulina.

La pérdida de peso mejora la resistencia a la insulina que es característica tanto de la obesidad como de la diabetes tipo 2. Los mecanismos precisos de esta mejoría no han sido todavía definidos.

La pérdida de peso disminuye los niveles de insulina en ayunas. Sobre la secreción de insulina los resultados varían. La pérdida de peso no sólo mejora el control de la glicemia sino también mejora los desórdenes coexistentes como la dislipidemia y la hipertensión. La mayoría de los diabéticos tipo 2 exhiben una dislipidemia mixta con triglicéridos elevados y disminución de los niveles de HDL. Las dos anormalidades aumentan el riesgo de enfermedad coronaría.

Se reducen también los niveles de LDL y a través de la reducción en triglicéridos promueven la reducción de las llamadas partículas pequeñas y densas de LDL, que son altamente aterogénicas.

La coexistencia de hipertensión acelera la progresión de las complicaciones micro y macrovasculares en la diabetes. La asociación de las dos entidades multiplica los riesgos. Numerosos estudios han documentado el hecho de que la pérdida de peso mejora tanto la presión diastólica como la presión sistálica.

La distribución del tejido adiposo, en la parte superior del cuerpo, lo que es frecuente en los diabéticos aumenta el riesgo de enfermedad cardiovascular y de mortalidad, independientemente del grado de obesidad. La relación cintura-cadera disminuye con el tratamiento lo que disminuye la resistencia a la insulina y mejora el perfil de lípidos.

Hay pocos estudios confiables sobre la relación entre pérdida de peso y mortalidad. Se ha observado que la mortalidad en diabéticos es mayor que en la población general. Con la pérdida de peso el nivel de mortalidad vuelve a las cifras existentes en la población general

Nuevos conceptos sobre ateroesclerosis

Tradicionalmente se ha considerado que la ateroesclerosis es un simple proceso de acumulación de lípidos en la pared arterial. El hecho de que los niveles de colesterol elevado y sobre todo del LDL fueran considerados como los principales factores de riesgo, mantuvo esta creencia.

Ahora la situación está cambiando.

En primer lugar, el hecho de que la lesión más temprana de la ateroesclerosis, la estría grasa, pueda estar presente en infantes y niños (`) lleva a pensar que la ateroesclerosis es un proceso que se inicia muy temprano en la vida y que se agravaría debido a otros factores, aparte de los lípidos.

Se ha mencionado la presencia de gérmenes, como la Clamidia Neumoniae en las placas ateroescleróticas. Otros estudios han sugerido que el Helycobacter Py1ori podría estar también implicado.

Estos hallazgos han dado lugar a estudios clínicos sobre el uso de antibióticos en pacientes con ateroesclerosis para observar los resultados a largo plazo.

Recientemente se ha propuesto (27) que la ateroesclerosis es una enfermedad netamente inflamatoria. Una serie de agentes como las citoquinas (factor de necrosis rumoral alfa, interluquina 1 y factor de crecimiento transformador beta), enzimas proteolíticas (metaloproteinasas) y factores de crecimiento (factor de crecimiento derivado de las plaquetas y factor de crecimiento similar a la insulina 1) pueden jugar un papel crítico en la producción de las lesiones en la ateroesclerosis.

Se calcula que solo en el 50% de los casos es la hipercolesterolemia importante y que por tanto si podemos modificar los componentes inflamatorios de la lesión podría obtenerse beneficios a largo plazo en disminuir la incidencia del infarto del miocardio y la hemorragia cerebral.

Dado que el proceso de la ateroeselerosis es tan frecuente en el diabético, todo lo que contribuya a su manejo es de importancia para el futuro de los pacientes.

Aspirina como preventivo de las enfermedades cardiovasculares en la diabetes mellitus

Los diabéticos tienen un aumento del riesgo de presentar enfermedades cardiovasculares. La ateroeselerosis y la trombosis son los mayores contribuyentes a la presentación de la enfermedad cardiovascular e incluso el riesgo puede estar presente aun antes de que se detecte la hiperglicemia en ayunas.

Las plaquetas de los pacientes con diabetes tienen tendencia tener una mayor facilidad para agregarse. El mecanismo es la mayor producción de tromboxano que es un potente vasoconstrictor y agregante plaquetario (28) .

La aspirina que bloquea la síntesis del tromboxano, al acetilar la ciclooxigenasa de las plaquetas, ha sido utilizada como estrategia primaria o secundaria para prevenir los eventos cardiovasculares, tanto en diabéticos como en no diabéticos.

Hay numerosos estudios que han demostrado el valor de la aspirina. Uno de ellos, el estudio de salud de los médicos (29) con 22,071 participantes seguidos por cinco años, demostró una reducción del 44% en el riesgo de infarto del miocardio.

En el caso de los diabéticos, 533, el infarto se presentó en 11/275 (4%) de los diabéticos en terapia con aspirina y en 26/258 (10. 1 %) en aquellos que solo recibían placebo.

En los estudios de prevención secundaria, es decir en pacientes con enfermedad cardiovascular, la terapia con aspirina fue definitivamente protectora sobre todo en pacientes de alto riesgo.

Las dosis utilizadas varían entre 75 y 325 nig. Parece ser que las dosis menores 75 o 100 nig son igualmente efectivas. Como prevención de la injuria a la mucosa gástrica deben utilizarse tabletas con cubierta entérica.

En los casos en que no se pueda utilizar aspirina por sangrado, alergia u otra causa puede utilizarse la ticlopidina, aunque tiene efectos secundarios mayores a los de la aspirina.

Actualmente hay ensayos clínicos con dos sustancias, el ridogrel y la picotramida que combinan el bloqueo de la sintasa del tromboxano y el bloqueo de los receptores del tromboxano. Dado que la mayoría de los pacientes con diabetes mellitus tipo2 son pacientes de alto riesgo para enfermedad cardiovascular es conveniente considerar la posibilidad de administrar aspirina como preventivo en los pacientes diabéticos.

Glicosilación de las proteínas y diabetes

El conocimiento de la fisiopatología de las complicaciones de la diabetes ha avanzado mucho con el conocimiento de los aspectos químicos y biológicos la glicosilación de las proteínas en la diabetes, sea en forma reversible como es el caso de la hemoglobina glicosilada (HBAIC) o en forma irreversible como es el caso de los llamados productos finales de la glicosilación avanzada (AGES, advanced glycosilation end products, en la literatura en inglés) (30).

La cantidad de los productos de la glicosilación temprana, como es el caso de la hemoglobina glicosilada aumenta cuando los niveles de la glucosa son elevados y retornan a lo normal cuando, debido al tratamiento, el nivel de glucosa retorna a lo normal.

De ahí que el nivel de hemoglobina glicosilada se utilice como medida del control de la diabetes.

Aquí hay que hacer una observación. Cuando se tiene un resultado de hemoglobina glicosilada hay que saber que método se ha empleado para su determinación, ya que los niveles varían según el método empleado. Así en el estudio de DCTT, ya mencionado, se ha utilizado para las determinaciones de la hemoglobina glicosilada el HPLC (high power liquid chromatography) método costoso que no está al alcance de muchos laboratorios que utilizan el sistema de columnas que no da resultados tan exactos.

Hay una correlación casi linear entre presencia de complicaciones y niveles de hemoglobina glicosilada.

Los dos efectos principales del acumulo de AGES son el aumento en la permeabilidad vascular y el engrosamiento e melasticidad de las paredes de los vasos.

En vista de esto se busca intensamente productos que impidan la formación de los AGES. Actualmente se estudia la aminoguanidina aunque todavía en fase 1 en humanos voluntarios.

Una observación a tener en cuenta es el hecho que hay diferencias entre los pacientes en el daño tisular mediado por la hiperIlicernia, lo que indica que hay otros factores, quizá genéticos que expliquen esta diferente susceptibilidad y explica también la aparente paradoja de pacientes con glicemias normales que presentan complicaciones.

Antioxidantes y diabetes

No hay duda de que una mejor comprensión de los mecanismos celulares y moleculares a través de los cuales la hiperglicemia puede realizar su efecto tóxico sobre los vasos sanguíneos, es de la mayor importancia para desarrollar terapéuticas apropiadas.

La noción de que los llamados radicales libres (átomos o moléculas que tienen uno o más electrones no apareados en su estructura) están asociados a una serie de enfermedades como el cáncer, la diabetes (31) y procesos normales como el envejecin-dento ha despertado el interés en lo que se ha llamado el estrés oxidativo.

El origen de los radicales libres en los sistemas biológicos incluyen las radiaciones, sustancias químicas del medio ambiente y muchos estresantes biológicos, paralelamente el organismo produce una serie de proteínas antioxidantes como la superóxido dismutasa, glutation peroxidasa y proteínas que ligan a metales como el hierro y el cobre. Hay también una serie de sustancias en la dieta como la vitamina C, la vitamina E, los carotenoides, los flavonoides, el selenio, que constituyen la red antioxidante, lo que indica que el daño oxidativo se produce cuando se altera el balance entre los oxidantes y los antioxidantes.

En el caso de la diabetes tiene particular importancia el aumento en la susceptibilidad de las lipoproteínas LDL a la oxidación, que inducirían la transformación de los macrófagos en células espumosas, iniciando el proceso de ateroeselerosis.

Debe señalarse que es muy dificil medir, in vivo, los niveles de radicales libres debido a su vida media muy corta, su gran reactividad y su baja concentración, por lo que usa medidas indirectas como la determinación de los TBARS (sustancias reactivas al ácido barbiturico).

Estudios más sofisticados como el de Dandona (32) han demostrado que el daño en el DNA en los diabéticos es cuatro veces mayor que en los controles y que los mecanismos de reparación del DNA están disminuidos, similar a lo que sucede en otros procesos como el cáncer.

Por lo anteriormente expuesto surge la pregunta: ¿Deben los diabéticos recibir suplementos de antioxidantes? La respuesta no es clara todavía. Si la dieta es balanceada no sería necesario.

Insulina en el cerebro. ¿por qué? y ¿para qué?

La atención sobre las acciones de la insulina se ha concentrado en el músculo, el hígado y el tejido adiposo. Ahora hay evidencia de que la insulina es vital para el cerebro y que influencia dos de las más apreciadas funciones del cerebro: la capacidad de aprender y la memoria (33) .

Estos estudios sobre los efectos de la insulina sobre la memoria son muy importantes por cuanto podrían llevar a contar con drogas que reduzcan la pérdida de la memoria en la enfermedad del Alzheimer y aún el proceso de envejecimiento normal.

Los estudios sugieren que la insulina realiza en el cerebro las mismas acciones que en los tejidos periféricos, es decir, permitir la entrada de glucosa a las neuronas, y manteniendo así su producción energética. Hay indicaciones que la insulina en el cerebro podría tener otros efectos benéficos corno favorecer el desarrollo neuronal o inhibir la formación de las lesiones cerebrales constituidas por redes de neurofibrillas, características de la enfermedad de Alzbeirner.

Algunos estudios sugieren que el metabolismo inadecuado de la glucosa puede crear un déficit del neurotransmisor acetil colina implicado en la mejoría de la memoria, a través de un déficit de acetil coenzima a que se requiere para la síntesis de la acetil colina y que se produce en el metabolismo de la glucosa.

Se ha encontrado en algunos pacientes con enfermedad de Alzheimer aumento del nivel de insulina en el líquido cefaloraquideo en comparación con los niveles plasmáticos lo que sugiere la posibilidad de un estado de resistencia a la insulina en el cerebro que podría ser tratado con las nuevas drogas que se están utilizando para el tratamiento de la resistencia a la insulina. Es pertinente recordar que la diabetes mellitus tipo 2 se acompaña con frecuencia de problemas con la memoria.

Una mirada al futuro

En diferentes áreas del conocimiento sobre diabetes mellitus se están realizando avances en el tratamiento y la prevención de la enfermedad. Para mencionar solo unos cuantos: se trabaja intensamente en buscar nuevas formas de administración de la insulina, sea por vía nasal o pulmonar o por vía oral, si se

puede conseguir "proteger` ' a la molécula de la insulina para que pueda atravesar la barrera intestinal sin ser destruida.

El transplante de células beta que se alojarían en el hígado y que podrían ser renovadas periódicamente, lo que liberaría a los niños y a los adultos de la aplicación de la insulina.

Los nuevos conocimientos en la etiopatogenia de la retinopatía diabética y de la degeneración macular permitirán disminuir la incidencia de ceguera provocada por la diabetes, se está trabajando, como ya lo hemos mencionado, en sustancias antiangiogénicas.

El mejor conocimiento de los mecanismos íntimos de la génesis de la hiperglicemia, la hiperlipidemia y la resistencia a la insulina y sobre todo la relación entre obesidad y diabetes permitirán realizar un mej or tratamiento y prevención.

En este sentido el estudio de las organelas citoplasm áticas denominadas peroxisomas, de sus receptores y de los correspondientes activadores que influencian genes relacionados al metabolismo de la glucosa, y de los lípidos abrirán un nuevo c ampo (34).

En el mismo sentido, el mejor conocimiento del metabolismo intracelular está permitiendo desarrollar nuevos compuestos que, al bloquear ciertas enzimas permiten una aceleración de la acción de la insulina (35).

En resumen, son, precisamente, estos avances los que permiten que el campo de la diabetes mellitus siempre sea novedoso y despierte el interés de los médicos.

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(*) Profesor Princiapl Universidad Peruana Cayetano Heredia. Miembro del Comité Editorial de la Revista "Diagnóstico"