 |
 |
 |
  |
||||
|
||||
|
|
|
|
||||
|
||||
|
Neuropatías Diabéticas Dr. F. Raúl Jeri (*)
Introducción En el Perú todos los investigadores del pie diabético (1-4) encontraron manifestaciones de neuropatía peritérica que oscilaba entre el 51.3 y el 70% de los casos estudiados. La clasificación moderna de las neuropatías diabéticas distingue tres tipos fundamentales (5). polineuropatía distal simétrica, neuropatía motora proximal simétrica y neuropatía focal. (A) La primera es el síndrome más común y más importante y comprende cuatro variedades: mixta, sensorial, motora y autonómica selectiva. I. La neuropatía distal simétrica mixta es una afección axonal insidiosamente progresiva capaz de producir cualquier combinación de compromiso motor, sensorial y autonómico, con grados relativos de severidad. Clínicamente ésta es la forma más común de neuropatía diabética y se presenta con síntomas de adormecimientos, latidos, ardores, hiperestesias de contacto, dolores intensos (especialmente nocturnos), disfunción eréctil (en los varones) y depresión del ánimo. El examen revela pérdida de los reflejos aquilianos y una reducción simétrica en las sensaciones distales, especialmente la vibratoria. En algunos casos las manifestaciones son precipitadas por pérdida de peso, diabetes inestable, estrés, infecciones o terapia insulínica. La afección puede comprometer los nervios de las manos, especialmente en el trópico (6). II. La forma sensorial es una neuropatía axonal simétrica, insidiosamente progresiva, capaz de afectar las fibras sensoriales gruesas, delgadas o mixtas. Clínicamente el patrón sensorial refleja los tipos de fibras afectadas. En estos casos son comunes las quejas de parestesias, disestesias y síntomas autonómicos. III. La forma motora es una polincuropatía aguda, reversible, rara, asociada a períodos de ketoacidosis en pacientes diabéticos jóvenes. IV. La neuropatía autonómica selectiva es una afección de evolución subaguda, que compromete las divisiones simpáticas y parasimpáticas del sistema nervioso vegetativo en el contexto de la diabetes. A pesar de la designación, generalmente pueden detectarse también signos de compromiso motor y sensorial. Clínicamente se presenta en diabéticos jóvenes insulinodependientes con problemas tales como denervación pupilar, pérdida de las secreciones lagrimales y sudorales, hipotensión postural, denervación cardíaca, edema periférico, atonía intestinal, diarrea, sudor gustatorio, pérdida de control respiratorio, atonía vesical, eyaculación retrógrada, disfunción eréctil e inconsciencia de hipoglicemia. En estos casos la mortalidad está considerablemente aumentada. (B) La neuropatía motora proximal simétrica, impropiamente llamada amiotrofia diabética, es una afección subaguda o insidiosamente progresiva, frecuentemente dolorosa, un¡ obilateral, motorapura. El síndrome compromete el cuadriceps y otros músculos pelvifemorales, sin compromiso sensorial, es frecuente en diabéticos insulinodependientes y en varones no insulinodependientes, la mayor parte de los cuales han perdido peso considerablemente. La electromiografia revela con frecuencia denervación bilateral, glútea y paraespinal. El trastorno tiende a mejorar meses después de haberse conseguido el control de la diabetes. (C) La neuropatía focal consiste en zonas discretas de enfermedad del sistema nervioso periférico, en el contexto de la diabetes mellitus, las cuales comprometen cuatro síndromes clínicos: motor, craneal, torácico y compresivo. I. La neuropatía motora proximal es una afección aguda, asimétrica, capaz de comprometer el plexo lumbosacro, los nervios femorales o los nervios obturadores. El pronóstico de recuperación esbueno. La neuropatía femoral diabética es una forma rara de compromiso neural, afecta generalmente a varones diabéticos insulinodependientes, mayores de 60 años, caracterizada por ocurrencia aguda (frecuentemente después de adelgazamiento rápido) con intensos ardores, disestesias o dolor en la zona anterior del muslo y seguida de atrofia y debilidad del cuadriceps, arreflexia rotuliana y pérdida sensorial en el territorio afectado. La recuperacion puede tomar un año o más. Sin embargo, la mayor parte de pacientes tienen mayor compromiso neurológico debido a intercurrencia con neuropatía motora simétrica proximal. II. La mononeuropatía craneal es debida a daño isquémico agudo de un nervio craneal (generalmente el motor ocular común), el cual produce oftalmoplejía con tendencia a respetar la reactividad pupilar y mejorar espontáneamente después de algunas semanas. Los nervios craneales IV, VI, VII y VIII también pueden serafectados (7). III. Radiculopatía torácica (neuropatía tóracoabomínal, radiculopatía diabética torácica, poliradiculopatía torácica o mononeuropatía troncal). Esta es una forma común de neuropatía periférica diabética, afecta los nervios del tronco en varios lugares y usualmente causa severo dolor abdominal o torácico, no siempre de carácter radicular, pero también puede ocasionar disestesias, algunas veces con debilidad de los músculos abdominales. La afección se asocia frecuentemente con pérdida de peso, pero tiene buen pronóstico en cuanto a la recuperación (8,9). IV Las neuropatías de compresión o entrampamiento son mononeuritis que ocurren en los lugares comunes de compresión neural y, como en los no diabéticos, implican buen pronóstico. Son frecuentes las compresiones a nivel de los nervios facial, mediano, cubital, radial, obturador, fernoral y cutáneo lateral del muslo. Patología En las polincuropatías simétricas se ha establecido claramente la pérdida de fibras, afectando tanto a los axones mielinizados como a los no mielinizados. Estas lesiones son más prominentes en las regiones distales pero pueden también afectar las raíces espinales, particularmente las raíces dorsales. Se puede asimismo observar pérdida de células ganglionares en las raíces dorsales (es decir neuronopatías). En los casos de neuropatías agudas dolorosas se demuestra destrucción activa de fibras y en los casos crónicos la actividad regenerativa es prominente. También ocurre degeneración de fibras en las columnas posteriores de la médula, posiblemente secundaria a la pérdida de las células ganglionares de las raíces dorsales, reflejando axonopatía dista¡ central-periférica. En casos de neuropatía diabética dolorosa se ha observado pérdida selectiva de axones mielinizados delgados y degeneración de axones no mielinizados. En instancias graves de neuropatía pseudosiringomiélica predominan la pérdida de axones mielinizados y no mielinizados. En algunas oportunidades se observa axonopatía distal. La desmielinización segmentaria puede ser característica de algunas neuropatías diabéticas. Ocasionalmente pueden verse pequeños bulbos de cebolla indicadores de desmielinización y remielinización. Algunas veces se observa engrosamiento de la lámina basal de Schwann. En las neuropatías autonómicas se han descrito cambios degenerativos en los ganglios autonómicos, así como agrandamiento de las células ganglionares simpáticas, cambios inflamatorios en los ganglios autonómicos y pequeños envoltorios de fibras nerviosas en las paredes viscerales. En los ramos comunicantes blancos y en el nervio esplácnico mayor se ha visualizado pérdida axonal y desmielinización axonal. En la gastroparesia diabética es evidente la severa desaparición de axones en el nervio vago abdominal. Se ha documentado reducción de la inervación de las arteriolas de los miembros inferiores y anormalidades en la inervación de la pared vesical y en los cuerpos cavernosos. En las neuropatías multifocales pudo comprobarse pérdida variable de fibras en los fascículos componentes. Se han demostrado lesiones locales en casos de disturbios del 111 nervio craneal. En pacientes con mononeuropatías múltiples de los miembros inferiores se han visto lesiones isquémicas y áreas de palidez especialmente en los fascículos en puente. El área endoneural generalmente está aumentada y el depósito endoneural de colágeno puede ser considerable. Asimismo es posible observar hialinización de las paredes de los vasos sanguíneos, hiperplasia de la lámina basal de los vasos endorieurales, exceso de capilares endoneurales cerrados, cambios vasculares intraluminares, oclusión de vasos intraneurales y depósitos de fibrina. Patogenia La heterogeneidad clínica de las neuropatías diabéticas sugiere etiología multifactorial. Algunas lesiones focales (111 nervio craneal por ejemplo) pueden ser isquérnicas. Otras neuropatías focales es posible que sean debidas a patológica susceptibilidad del nervio diabético a las lesiones por compresión. En biopsias del nervio sural de pacientes con neuropatía diabética se comprobó pérdida multifocal. de fibras, sugiriendo base vascular. Precozmente existe aumento del flujo sanguíneo, resultado de microangiopatía funcional en el nervio sural, pero pueden existir otros mecanismos más relevantes tales como el flujo anormal de polioles, disturbios en el transporte axonal lento o defectos en el transporte retrógrado de neurotrofinas (`). Hace algunos años se interpretó a la neuropatía diabética como debida a un insulto metabólico consecutivo a uno de tres mecanismos: (1) La glucosa se reduce a sorbitol a través de la enzima aldol-reductasa. El sorbitol funciona como una toxina tisular. En neuropatía diabética el aumento de sorbitol se * asocia a disminución del contenido tisular o mioinositol y disminución de la Na+K+ adenosinotrifosfatasa (ATPasa), lo que da lugar a un ciclo deficiente de síntesis y degradación de ATP con pérdida de energía en forma de calor. Esto sucede en los roedores(") pero en los humanos no se ha comprobado disminución del mioinositol en las biopsias del nervio safeno. (2) La glucación proteica es otro mecanismo posible. La glucación es la adición no enzimática de las hexosas a las proteínas. Aquí lo datos son menos concluyentes que en los de la vía del poliol. (3) Las proteínas glucosadas forman productos finales de glucación avanzada (PFGA). La unión de UGA a los receptores produce citosinas, endotelina 1 y factor tisular. La síntesis de UGA puede ser bloqueada por la aminoguanidina (usada en los animales para la prevención de la neuropatía por complicaciones microvasculares). El aumento del flujo sanguíneo iniciaría las complicaciones de la diabetes por aumento de la filtración de macromoléculas que actúan como toxinas tisulares. En la diabetes mellitus insulinoresistente el mecanismo fundamental sería un proceso autoinmune crónico, capaz de existir por años en una fase pre-clínica (12) . Está demostrado que después de producir isquemia existe una recuperación retardada de la conducción nerviosa y de la sensibilidad vibratoria en pacientes con diabetes mellitus. Esta recuperación defectuosa, después de insultos isquémicos, puede contribuir a la alta frecpencia de neuropatías por entrampamiento en la diabetes mellitus (13). Existen dudas acerca de la historia natural, nervios afectados y mecanismos patogénicos de las neuropatías asimétricas, subagudas, de los miembros inferiores, observadas en la diabetes mellitus. En estudios clínicos prospectivos de estos pacientes asociados con biopsias de nervios cutáneos, se concluyó lo siguiente:
Recientes trabajos sugieren que la ruptura de la membrana mitocondrial externa (ME) y la depolarización de la membrana interna es un evento precoz en la muerte celular programada (MCP). Los niveles elevados de glucosa producen depolarización, hinchazón y ruptura de la ME. Los cambios en la polarización de la ME son consistentes con apoptosis reciente y se pueden prevenir con el factor I de crecimiento similar a la insulina (FICSI). Estos hechos apoyan la importancia de la MCP en la neuropatía diabética y sugieren que la terapia con FICSI puede evitar esta MCP (`). Evaluando el FICSI en biopsias de nervio sural de pacientes diabéticos (insulinodependientes y no insulinodependientes) se comprobó que la producción reducida de FICSI juega un rol en la patogenia de la neuropatía diabética (16) Diagnóstico Después de cinco años de haber diagnosticado diabetes mellitus el 4% de los pacientes desarrollan neuropatía diabética y 20 años después del diagnóstico la prevalencia se eleva al 15%. Estas cifras son probablemente inexactas. En un estudio reciente se encontró que la prevalencia de la polineuropatía distal simétrica era 34%, elevándose a 58% en personas de 30 o más años de edad. Un trabajo en pacientes insulinodependientes (ID) reportó una prevalencia de 24%. En otra investigación en enfermos ID, seguidos por 10 años se halló 8% de neuropatía al comienzo y 42% al terminar la década. Usando tres pruebas de función autonómica se encontró que cuando menos de 17% de los pacientes diabéticos tenían una prueba anormal(17). Si consideramos que la prevalencia de la diabetes mellitus en el Perú, en todos los grupos de edad, era en 1989 del orden del 2.39% en la población general(' 8)1 en los niños la prevalencia de la diabetes tipo I era del orden del 38.3%, porcentaje elevado comparado con otros estudios (19), y más recientemente se ha comprobado que la diabetes mellitus tipo I afecta al 0. 6/100,000 y la diabetes mellitus tipo 11 al 3% de la población (20), estas cifras explican la alta frecuencia de neuropatías diabéticas en nuestro medio. Sin embargo, muchas veces estas manifestaciones no son detectadas por los médicos tratantes, por omitir un examen neurológico elemental de sus pacientes. En un excelente trabajo sobre cómo evitar errores en el manejo del paciente diabético (21) se dice que el error 10 es la falla para investigar rutinariamente las complicaciones. Cuando menos una vez al año el médico debería determinar la habilidad del enfermo para percibir la temperatura, el pinchazo, la presión, el contacto, la vibración e investigar los reflejos patelar y aquiliano. Sin embargo, el diagnóstico de las neuropatías no siempre es tan simple. En las neuropatías sensoriales de fibras pequeñas el enfermo puede presentar dolor neuropático espontáneo o reducción de la sensibilidad térinica y dolorosa, pero los reflejos, la ftierza y la propiocepción son normales, así como los estudios electrodiagnósticos rutinarios. En esos casos debe recurrirse a la biopsia punción para llegar al diagnóstico (22). En las mujeres embarazadas son raras las neuropatías craneales pero la neuropatía intercostal puede manifestarse con dolor unilateral simulando un evento abdominal, la neuropatía autonómica ocasiona agravacion de la hipotensión postural, disminución de la respuesta catecolamínica a la hiperglicemia y deterioro de los síntomas gastropáticos (23) . Durante la evolución de la diabetes mellitus se ha comprobado que las neuropatías aparecen precozmente en el tipo 1 y más tardíamente en el tipo II. En el ambiente hospitalario el diagnóstico debe comprobar cuando menos dos anomalías en los siguientes procedimientos: 1.- examen neurológico (EN), 2.- estudios de conducción nerviosa (ECN), 3.- pruebas motoras cuantitativas (PMC), autonómicas (PAC) o sensoriales (PS.C) y 4.- síntomas neuropáticos (SNP)(24). Estos estudios han permitido establecer tres etapas en la evolución de las neuropatías, a saber:
En el pasado estos exámenes se completaban
con biopsias de los nervios sural o peroneo superficial. Sin embargo dichos
procedimientos estaban limitados porque raras veces los hallazgos patológicos
eran diagnósticos. Además la morbilidad del examen era considerable
pues producía pérdida sensorial y dolor permanentes, así
como frecuentes infecciones. Recientemente se ha recurrido a la determinación
de la densidad de fibras nerviosas intraepidérmicas mediante especímenes
obtenidos por biopsias de piel (2'). En las neuropatías sensoriales
se comprobó significativa reducción
de la densidad de fibras nerviosas (26).
La prevención y el manejo de las neuropatías diabéticas incluyen el tratamiento intensivo de la hiperglicemia, la inhibición de la aldolreductasa y varios procedimientos sintomáticos. Los inhibidores de la aldolreductasa (sorbinil y tobrestal) han mostrado beneficios limitados. La terapéutica para las neuropatías periféricas dolorosas incluyen a los antidepresivos tricíclicos, la fenitoina, la carbarnazepina y la capsaicina tópica. La gastroparesia diabética ocasionalmente responde a la inetoclopramida o alfa eritromicina. La cisaprida estimula la liberación de acetilcolina del plexo mioentérico y mejora el vaciamiento gástrico. En la diarrea diabética se emplea tetraciclina al comienzo del ataque y posteriormente definoxilato con atropina. La hipotensión ortostática (H0) es dificil de tratar. Se recomienda aumentar la ingestión de sal, usar medias elásticas y dormir con la cabeza elevada. La fluocortisona puede ayudar a la (H0) aumentando el tono arterial y expandiendo el volumen plasmático (27) . Como estos tratamientos no siempre son eficaces, algunos autores han recurrido a la estimulación eléctrica de la médula espinal, colocando electrodos en el espacio epidural, mediante un procedimiento neuroquirúrgico, logrando eficaz alivio del dolor crónico y mejoría de la tolerancia al ejercicio (28).
Algunos pacientes con neuropatía diabética responden dramáticamente a la terapia con corticoesteroides o inmunomoduladores(`). En las neuropatías de diabéticos insulinodependientes, el transplante de pánereas ha demostrado efectos beneficiosos al restablecer la función de las células beta de los islotes, después de diez años de seguimiento (30) . En las neuropatías diabéticas dolorosas las dosis altas de dextrometorfano (3 81 ing diarios) son moderadamente eficaces (31) así como la gabapentina (900 ing diarios) (32) . El análisis de tres puntos finales, identificados prospectivamente, indicó mejoría en diabéticos que padecían de neuropatías, después de recibir dos dosis del factor recombinante de crecimiento huniano, durante seis meses (33).
La disfunción eréctil, trastomo ftecuente en todos los tipos de diabetes, ha sido tratada eficazmente con sildenafil en más del 50% de enfermos que padecían de esta perturbación (34) . No obstante, el médico debe ser muy cuidadoso en la prescripción de este fármaco. Muchos diabéticos padecen de complicaciones cardiovasculares, renales y metabólicas, para las cuales reciben medicamentos, capaces de interactuar con el sildenafil y causar desenlaces fatales. De lo expuesto se deduce que el mejor tratamiento de las neuropatías diabéticas es la prevención. Esto significa terapia intensiva: tres o más inyecciones diarias de insulina (o infusión de insulina), guiada por cuatro o más pruebas de glucosa cotidianas, en la diabetes insulinodependiente (tipo I). En cinco años de tratamiento hubo riesgo reducido de retinopatía y de microalbuminuria pero no mencionaron a las neuropatías (3') En las diabetes no insulinodependiente pero resistente a la dieta primaria (tipo II), tratados con sulfonilurca, insulina y metformina, el 14% de 4075 pacientes desarrollaron retinopatía e impotencia (36) . Esto significa reducción considerable de neuropatlas en comparación con los enfermos no tratados, manejados inadecuadamente, o que no cumplen con el tratamiento.
Si aceptamos que las complicaciones de la
diabetes tipo II tienen etiología multifactorial, está indicado
establecer un programa de terapia intensiva, dirigida a una implementación
escalonada de modificación del comportamiento y a un tratamiento
fármacológico para controlar la hiperglicernia, la hipertensión
arterial, las dislipidemias y la microalbuminuria. Durante un seguimiento
de 3.8 años con este método, se demostró lentificación
de la progresión hacia la nefropatía, la retinopatía y
la neuropatía aUtonóMiCa(37).
En conclusión, el rol de médico
como agente terapéutico, en la prevención y el tratamiento de
las neuropatías diabéticas, es fundamental. Mediante exámenes
cuidadosos, entrevistas frecuentes, sesiones de adecuada duración
(30 - 50 minutos), explicaciones claras y precisas, actitudes amistosas
sin excesiva familiaridad y, exploración
de los problemas fisicos, psicológicos y socio-familiares
del enfermo, se va creando gradualmente un intenso rapport con el paciente,
facilitador de la terapias cognitivas y de modificación del comportamiento,
indispensables para lograr la plena colaboración con el tratamiento
establecido(38-39).
Bibliografía 1. Ugaz, C; Caballero, L; Villa, J; Senosafn, C; Ruiz, A. Ulcera y gangrena en diabetes mellitus. Rev. Med. Hosp.Cent. Empl. 1964; 4:134-143. 2. Palomino, F; Ugarte, U; Zultiate, M; Castro, B. Pie diabético en el Hospital Nacional G. Almenara. Rev. Cuerpo Med Hosp Almenara 1988; 12:42- 43. 3. León, 0; Chávez, M; Carmendia, F. Estudio clínico de] pie diabético. Rey Med Pero" 1993; 65,9-13. 4. Flores, R; Garmendia, F; Cabanillas, N; Crispin, SP. Aporte al conocimiento ymanejo de Ins lesiones se~eras del pie diab6tico. Rev MedPeruana 1998; 70:15-19. 5. Brown, M; Asbury, AK. Diabetic neumpathy. Ann Neural 1984; 15:2-12. 6. Gill, GV; Famuyiva, 00; Rolfe, M; Archibald, LK. Tropical diabetic hand syndrome Lancet 1998;351:113-114. 7. JiJuregui, K; Dominguez, B; lbarra, A; Gonzilez, D. Trastomos otonemo]6gicos en In diabetes insulmodependiente. Rev Inv Clin 1998; 50: 137-138. 8. Kitka, DG; Breur, A; Wilbourn, AJ. Thoracic root pain in diabetes. Am Nemol 1982; 11: 80- 83. 9. Stewart, JD. Diabetic truncal neumpathy: topography ofthe sensory deficit. Ann Neurol 1989; 25:233 - 238. 10. Theriault, M; Dort, J; Sutherland, G; Zochodne, DW. Local human sural nerve blood flow in diabetic and other neuropathies. Brain 1997; 120:1131-1138. 11. Wright, RA; Nukada, H. Vascular and metabolic factors in the pathogenesis of experimental diabetic neuropathy inmature rats. Brain 1994; 117: 1395-1407. 12. Atkinson, MA; Macclaren, NK. The pathogenesis ofinsulin dependent diabetes mcllitus. New Eng J Med 1994; 331: 1428-1436. 13. Lindstrom, P; Lindblon, V; Brismar, T. Delayed recovery of nerve conduction block in patients with diabetes mellitus. J Neurcil Neurosurg Psychiat 1997; 63: 346-350. 14. Dyck, PJ; Norell, J. The natural history and role of ischemia and microvasculitis in diabetic lumbosacral i adiuloplexus neuropathy. Ann Ncurol 1998; 44:475. 15. Russell, JW; Van Golen, C; Feldman, EL. Insulin like growth factor I prevents glucosemediated loss of mitochondrial membrane integrity and programmed cell death in models of diabetic neumpathy. Ann Nemol 1999; 4:439. 16. Schenane, A; Grandiq, M; Nobbio, L; Abbruzzese, M; Barreca A; Ponzani, P; Minuto, F; Bianchi, L; Mancardi, JL. Expression of insulin-like growth factor I (IGF-1) and of IGF-I receptor in surail nerves from diabetic patients with neumpathy. Neurology 1998; 50: Supplement, p 29. 17. Marlyn, C; Hughes, RAC. Peripheral Neumpadries, in Epidemiology of Neurological Disorders (eds. Martyn & Hughes), Brit MedJ 1988; 97-117, London, England. 18. Zubiate, M; Cueto, J; Millones, B; Dism, E; Bernales, M; Navarrete, M; Carhuancho, B; Echandia, B; Mills, J. Prevalencia de diabetes mellitus en cl Pci-6. Rev. Cuerp Med Hosp Almenam 1989; 12:56-57. 19. Valdivia, F; Hidalgo, M; Zubiate, M. Diabetes mellitus en nihos y adolecentes. Tipos y caracteristicas.Rev. CuerpMedHosp Almenam 1990; 13:38-39. 20. Arbaiiii, H; Valdivia, H; Panda, R. La diabetes mellitus. Problems de Salad Pftblica. Rev Med Pemani 1995; 67:12-15. 21. Trachtenberg, DE. Ten errors to avoid managing type H Diabetes. Post Grad Med 1998; 104: 35-43. 22. Holland, NR; Crawford, TO; Hauer, P; Cornblath, DR; Griffin, JW; Me Arthur, JC. Small fiber sensory neuropathies. Am Neurol 1998; 44:47-59. 23. Garner, P. Type I diabetes mellitus and pregnancy. Lancet 1995; 346: 157-16 1. 24. Dyck, PJ. Detection, charactermation and staging of polyneuroparty; assessed in diabetes. Muscle Nerve 19 88; 11: 21-32. 25. Barohn, RJ. Intraepidermal nerve fiber assessment. A new window on peripheral ricampathy. Arch Neurol 1998; 5 5: 1505-15 06. 26. Me Arthur, JC; Stocks, EA; Auer, P; Cornblath, DR; Griffin, JW. Epidermal nerve density. Normative reference range anddiagnostic efficiency. ArchNeurol 1998; 55:1513-1520. 27. Clark CM; Lee, DA. Prevention and treatment ofthe complications ofdiabetes mellims. New EngJMed 1995; 332:1210 -1217. 28. Tesfaye, S; Watt, J; Benbow, SJ; Pan, KA; Miles, J; Macfarlane, IA. Electrical spinal cord stimulation forperipheral neuropathy. Lancet 1996; 348:1698 -1701. 29. Said, G; Elgrably, F; Lacroix, C; Plante, V; Talartion, G; Adams, D; Tager, M; Slama, G. Proximal painful diabetic nemopathy. Ann Neutral 1997; 41: 762-770. 30. Navarro, X; Sutherland, DER; Kennedy, WFL Long term effects ofliancreatic, transplantation on diabetic ncuropathy. Am Neural 1997; 42:727-736. 31.Nelson, KA; Park, KM; Robinovitiz, E; T~igos, C; Max, MB. High oral dose dextromethorphan versus placebo in painful diabetic neuropathy. Neural 1997; 48:1212-1218 32. Garson, KC; Schott, C; Rand, WM; Herman, R; Roppen, AIL Gabapentin in the treatment of painful diabetic ncuropathy. Neurology 1998; 50: Supplement, A103. 33. Apfel, SC; Kessler, JA; Adornato, BT; Litehy, WJ; Sanders, C; Bask, CA. Recombinant human nerve growth factor in the treatment of diabetic polyneuropathy. Neurology 1998; 5 1: 695-702. 34. Goldstein, 1; Lue, TF; Padma-Nathan, H; Rosen, RC; Steen, WD; Wicker, PA. Oral sildenatil in the treatment oferectile dysfunction. NcwEngJ Med 1998; 338: 1397-1404. 35. The Diabetes Control and Complications Research Group. Effect of Intensive Therapy on residual B cell function in patients with type I diabetes. AnnImMed 1998; 128:517-523. 36. United Kingdon Prospective Diabetic Study Group Prospective Study 24. Am Int Med 1998; 128:165-175. 37. Gaede, P; Vedel, P; Parving, HH; Pederson, 0. Intensified multifactorial intervention in patients with type 11 diabetes mellitus and microalbummuria. The Steno type 2 randomized study. Lancet 1999; 353: 617- 622. 38. Agras, WS; Behaviour Therapy, in Comprehensive Textbook of Psychiatry (Eds Kaplan & Sadock), pp 1788-1806. Williams and Wilkings, Baltimore. 1995. 39. Beck, AT; Rush, AJ; Cognitive Therapy, in Comprehensive Textbock ofPsychiatry, pp 18471857, Williams andWilkings, Baltimore 1995.
(*) Servicio de Neurología, Hospital Nacional Dos de Mayo. Apartado 1233, Lima 100. |
