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Nefropatía diabética Dres.
Carlos Battilana Guanilo(*) La nefropatía diabética es la etiología
más común de insuficiencia renal crónica termina¡
en la mayoría de países del mundo es una de las complicaciones
en aumento y más temidas de esta enfermedad, no solamente por el
riesgo que representa para la vida del paciente si no por el alto costo
que su tratamiento implica. La razón de este incremento es el éxito
logrado por el mejor manejo médico-quirúrgico de las comorbifidades
cardiovasculares en prolongar la sobrevida de estos pacientes, permitiendo
el desarrollo de complicaciones a mas largo plazo. El mejor entendimiento
de los factores genéticos y la influencia del medio ambiente así
como el control temprano de otros factores de riesgo, hipergilcemia, sobrepeso,
cigarrillo, hipertensión, proteinuria y disfipidemia, permiten albergar
la esperanza de una disminución significativa en la incidencia, prevalencia
y velocidad de progreso de la nefropatía a sus fases terminales.
Estudios recientes demuestran claramente que el tratamiento precoz y agresivo
de las cifras de glícemia, microalbuminuria e hipertensión arteria¡
contribuyen de manera significativa a disminuir la posibilidades de esta
complicación. La drogas de elección en el tratamiento de la
microalbuminuria e hipertensión arterial son los Inhibidores de la
ECA (IECA) por su efecto nefroprotector probado. Aún existe controversia
sobre la utilidad de los bloqueadores de Canales de Calcio L y si los
bloqueadores AT-1 mostrarán a largo plazo ser tan efectivos como
los IECA. Las modalidades de tratamiento con diálisis peritoneal
o hemodiálisis deberán ser individualizadas. El paciente especialmente
el DM2 debe ser cuidadosamente seleccionado por sus complicaciones cardiovasculares,
si se decide un transplante renal, como modalidad terapéutica. Introducción La nefropatía diabética ha alcanzado
cifras alarmantes en los últimos años, considerándose un
problema de magnitud mundial. La explicación es en gran parte debida
a que la introducción de la insulina y, el progreso logrado en el
tratamiento de la hipertensión arterial, enfennedad coronaría
y vascular periférica, les ha prolongado la vida significativamente,
permitiendo el desarrollo de la nefropatía, complicación de
curso más lento y progresivo por lo que se podría considerar
como una consecuencia. La gran mayoría
de estos pacientes corresponden al grupo con DM2 o diabetes del adulto
("). Aunque en el pasado se consideró que el riesgo de desarrollar
nefropatía diabética era menor en la diabetes no insulino dependiente,
DM2, en la actualidad existe suficiente evidencia que permite concluir
que las posibilidades de esta complicación son similares para la
diabetes insulino dependiente DMI y DM2 ('). El costo directo del tratamiento
de la diabetes y sus complicaciones también se ha incrementado signifícativamente,
representando cada vez un porcentaje mayor del presupuesto global del
cuidado de la salud (6).
* Datos de 1997 Datos de 1986 y 1996 Datos de 1986 y 1995 § Datos de 1995 Epidemiologia Se estima que de 100 millones de niños
en Europa, entre 014 años, aproximadamente 10 mil desarrollarán
DM 1. Esta cifra se ha incrementado sostenidamente en las últimos
décadas, llegando en algunas poblaciones a doblar la incidencia de
DMI en cada nueva generación sin causa aparente hasta el momento.
Los diabéticos adultos son más numerosos y se calcula una población
de 100 millones para el año 2000 a nivel mundial (8,9). La prevalencia
varía significativamente de una población a otra. En Italia
por ejemplo, el 85% de los diabéticos son DM2 y el 15 % DMI(10).
Las tasas más altas de DM2, las tienen los indios Pimay la población
de nativos mieronésicos en las Islas Nauru del Pacífico Central(").
Aún dentro de un país, diferentes poblaciones pueden tener variaciones
importantes en la prevalencia de DM2. Similares variaciones han sido reportadas
para el Perú en sendas publicaciones por Zubiate (")y mas recientemente
por Seclén y col.(13). Factores de riesgo Influencia Genética: Además de la influencia de las aberraciones
metabólicas en el diabético, el riesgo de desarrollar nefropatía
está determinado por la carga genética. Se han descrito núcleos
de familias de diabéticos DMI, con una incidencia del 5-10% de nefropatía
mientras que la esperada es de 0.5% en la población general(`). El
riesgo parece ser menor en los hijos de mujeres diabéticas comparado
con el riesgo de los hijos de varones diabéticos y el riesgo de DMI
parece ser mayor conforme la edad de la madre aumenta, encontrándose
en esta población una incidencia de nefropatía superior a la
esperada. La hipertensión arterial, microalbuminuria y eventos cardiovasculares
son mas frecuentes en familiares de pacientes con DM2 (`). La susceptibilidad
a la nefropatía diabética ha sido ligada a locus específicos
en los cromosomas, los genes involucrados no han sido determinados (17,
18). La evidencia indica que el polimorfismo del Gen de la enzima convertidora
de la Angiotensina 11 (ECA), si bien es cierto no influencia la incidencia
de nefropatía, si tiene un efecto sobre la velocidad de progresión
de esta complicación ('9). Otros genes como el alelo GP3825T, es
más frecuente en DM2 con progreso rápido a la nefropatía
(20,21) sin embargo los estudios hechos en poblaciones racialmente diferentes,
o viviendo en distintas zonas con tasas variables de nefropatía en
un mismo país, indicarían una fuerte influencia de los factores
ambientales como determinantes (13) de la incidencia de DM2. La relación entre los niveles de glicemia
y el riesgo de aparición de nefropatía en DM 1 como resultado
del estudio DCCT (22) ha quedado bien establecida , la relación con
la DM2 ha sido controversial (23,24) Recientemente el Estudio Prospectivo
del Reino Unido (UKPDS), demostró claramente, que no importa como
se alcance el control de la glicemia, si con hipoglicemiantes orales o
insulina, existe una clara reducción del riesgo de complicaciones
(25) de la DM2 incluyendo la nefropatía. La evidencia entre la asociación de
elevado consumo de proteínas y el riesgo de nefropatía diabética
es tenue. Sin embargo algunos estudios
sugerirían que existe una relación, habiéndose demostrado
que en pacientes con DMI que mantienen la ingesta más baja de proteínas
(0.8-1.0)g por kilogramo de peso por día los (28,29)
niveles de microalbuminuria son menores. La hipertensión ha sido estrechamente
asociada al desarrollo y rápida evolución de la nefropatía
diabética. Pacientes con predisposición genética a la diabetes,
pero que aún no han desarrollado la enfermedad presentan cifras tensionales
mas elevadas que la población general (30). Aproximadamente el 80%
de pacientes presentan hipertensión o alteraciones en el ritmo circadiano
de la presión arterial (non deepers) al momento del diagnóstico
de la DM2 (3 l). Ambas alteraciones se asocian con la aparición temprana
de mieroalbuminuria y complicaciones cardiovasculares (32,34).
Factores Ambientales: El medio ambiente es determinante en la aparición de la DM2. Una de las maneras más precisas de estudiar este fenómeno es el seguimiento de nativos de poblaciones que comparten una carga genética común, que migran hacia otras áreas con costumbres diferentes y compararlos con los que permanecen en su lugar de origen. Poblaciones asiáticas de Hindúes, Japoneses y Chinos que migran a otros países presentan una incidencia 2 a 6 veces mayor de DM2. Los nativos de la Polinesia que migran a Nueva Caledonia, presentan un incremento del 3 a 12%. en la (35) incidencia de DM2 . Otras poblaciones como los Indios Pima de Norte América al integrarse a la civilización, presentaron un incremento en la incidencia de DM2 del 40% en 10 años (19671977). La tasa de DM2 en esta población es 10 veces mayor que en la población Norteamericana, sin embargo 30 años atrás su incidencia era similar a la población general(36). Estos cambios son un fiel reflejo de la influencia de la diferencia en el estilo de vida inducidos por el medio ambiente sobre la incidencia de DM2. Obesidad: La obesidad sobre todo de localización
abdominal, ha sido asociada con mayor riesgo de DM2. En un estudio grande
en Norte América con mas de cincuenta mil pacientes seguidos por
5 años, se demostró que el riesgo de desarrollar DM2 crecía
exponencialmente cuando el Indice de Masa Corporal (IMC) excedía
de 24. En aquellos sujetos con más de 35 de IMC el riesgo se elevó
40 veces más que.en aquellos con un IMC < 23. El riesgo era aún
mayor para aquellos con IMC anorinal a edad temprana < 21 años
(3'). Resultados similares fueron encontrados en un estudio grande en
Noruega, donde el 23% de aquellos sujetos con IMC > 25 desarrollaron
DM2 en los siguientes 10 años (39).
Aspectos Fisiopatogénicos La historia natural de la DM1 ha sido caracterizada
claramente por Morgensen y col. Después de 10 años de enfermedad,
aproximadamente un tercio de pacientes con DM 1 ha desarrollado microalbuminuria.
La microalbuminuria se define como la excreción urinaria de albúmina
entre (20 y 200 pLg / min) equivalente a (30 - 300 nig / 24h) y su existencia
se considerada como la fase mas temprana de la nefropatía (42-44).
La nefropatía franca se presenta pasados los 10 a 20 años de
enfermedad y se caracteriza por proteinuria clínica y paulatino deterioro
de la fátición. renal. Aunque con más dificultad en el
cálculo del tiempo, se considera que la DM2 se comporta de forma
similar. Diferentes estudios de prevalencia de microalbuminuria en pacientes
con DM2, arrojaron cifras del 13 al 30% en diferentes poblaciones(45-47)
' Estudios con seguimiento longitudinal mínimo de 10 años, en
pacientes con DM 1, DM2 y microalbuminuria mostraron que el 68% desarrollaron
nefropatía clínica franca cada año mientras que < 2
% lo hicieron en el grupo norinoalhumimirico (48,49). El método mas
preciso para determinar la frecuencia de nefropatía diabética
franca es la incidencia acumulativa. Diversos estudios han demostrado
que esta es similar para DMI y DM2. Durante los primeros 5 años de
evolución, muy pocos pacientes desarrollan nefropatía, incrementándose
posteriormente el número, hasta (50,53)
alcanzar 25 - 40% a los 20 afios, llegando
al 45% a los 40 años.
El factor genético, ya ha sido discutido ampliamente, líneas arriba, sin embargo cabe remarcar que si bien es cierto existen familias con mayor propensión a desarrollar nefropatía, la forma de herencia y los genes responsables distan mucho de haber sido determinados. La hipertensión arterial no solamente es un factor importante para el desarrollo de la nefropatía en DMI y 2, si no también influencia la velocidad de progresión de esta a la insuficiencia renal terminal. La presión arterial > 160 / 95 mmHg se asocia a la forma de progresión más rápida (54) . Se ha calculado en el seguimiento de pacientes con nefropatía e hipertensión que cada mmHg de presión por encima de 80 mmHg diastólica, la filtración glomerular disminuye 0.69nil / min / año(55). La microalbuminuria y la proteinuria clínica
(proteinuria clínica se define como aquella capaz de ser detectada
con las cintas reactivas > 300 ing / 24hs) son factores importantes
como predictores tanto de la presencia de nefiropatía como de la
velocidad de progresión de esta (56) . La inicroalbuminuria se asocia
de manera significativa con la hipertensión arterial, pobre control
de la glicemia, aumento de riesgo de complicaciones (7-58)
cardiovasculares y muerte. El sistema renina- angiotensina a través
de su acción sobre la PKC, también ha sido implicado en el progreso
de la nefropatía diabética. Además de sus efectos hemodinámicos
sobre la microcirculación renal induciendo hipertensión glomerular
e hiperfiltración también estimula la síntesis de factores
de crecimiento TGF-P y PDGF promoviendo directamente la síntesis
(64,65) de colágeno y la esclerosis
glomerular (Fig. 3). el tono vascular de la arteriola eferente
del glomérulo mientras que la arteriola aferente sufre los efectos
de la hiperglicernia que estimula a la Proteína Kinasa C (PKC) aumentando
la síntesis de Deacilglicerol (DAG) lo que se traduce en una mayor
síntesis de prostaglandinas y, por lo tanto, vasodilatación
aferente. La combinación de vasodilatación aferente, sin una
concomitante relajación eferente eleva la presión del capilar,
hipertensión capilar glomerular, produciendo lesiones en la membrana
basal que origina la microalbuminuria primero y en proteinuria clínica
después al progresar la severidad de las lesiones. La proteinuria
es un factor independiente asociado con el desarrollo de esclerosis glomerular
a través de la inducción de la síntesis de Endotelina-
1 y factores de crecimiento glomerulares que favorecen el depósito
de (70-72) colágeno en el mesangio. Debido a que la nefropatía se inicia
conjuntamente con la diabetes y aunque no exista evidencia clínica
de nefropatía ni hipertensión arterial, los cambios hemodinámicos
como la hiperfiltración, inducción de factores de crecimiento
tisulares etc. son consecuencia directa de las aberraciones metabólicas,
el tratamiemo de la nefropatía por lo tanto, debe comenzarse lo más
tempranamente posible (73,74) . En la siguientes líneas nos ocuparemos
de la terapia farmacológica y nutricional, para prevenir esta complicación. La primera línea de tratarniento para
la DMI y DM2 consiste en alcanzar el control metabólico. No hay duda
en la actualidad que ambas formas de diabetes se benefician por igual
de la reducción de la glicemia (22,25) . El camino para llegar a
esta conclusión se inicia en 1978 cuando se publicó la primera
experiencia post insulínica en el control de la glicemia en 4400
pacientes con DMI, seguidos entre 1947 y 1973, y se demostró que
existía una correlación entre el control metabólico y el
desarrollo de nefropatía (75). Estudios posteriores en Holanda (76),
Alemania (77) y Suecia (7"corroboraron estos resultados. Sin embargo
otros trabajos obtuvieron resultados controversiales (79-82) . Recién
en la última década grandes estudios longitudinales de seguimiento
han permitido concluir claramente que la hiperglicemia sostenida se asocia
con mayor frecuencia a la aparición de nefropatía(22,25). En
virtud a esta información se iniciaron estudios de intervención
en pacientes con DMI, con el objeto de evaluar el efecto del estricto
control de la glicemia en el desarrollo de nefropatía. El primer
reporte importante se publicó en 1983 y aunque el número de
pacientes era pequeño (n = 74) se observó que después de
dos años la filtración glomerular disminuyó 17% en el grupo
con terapia insulínica convencional, mientras que no hubo cambios
y la tendencia fue a mejorar en el grupo con terapia insulínica agresiva.
Posteriormente varias publicaciones, con períodos de seguimiento
variables entre 2 y 8 años, comparando la terapia insulínica
convencional vs la agresiva, y esta vez dosando microalbuminuria, como
marcador de nefropatía, mostraron resultados similareS(82 , 83) ,
El mejor estudio ha sido el DCCT (22) publicado en 1993 que por su diseño
y metodología permitió finalmente concluir que el control estricto
de la glicemia lograba reducir en 50% la aparición de nefropatía
como prevención primaria y en 50% la progresión de la nefropatía
en prevención secundaria. Un hallazgo con implicancias terapéuticas
importantes se derivó del análisis del subgrupo (n = 73) de
pacientes que ya presentaban microalbuminuria al momento del estudio y
en quienes se evidenció progreso a la proteinuria clínica sin
guardar relación con el control de la glicemia. Esta evidencia permitió
sugerir que el tratamiento de la nefropatía es más efectivo
en las etapas tempranas de la enfermedad, cuando aún no existe mieroalbuminuria,
que cuando la lesión renal ya se ha establecido, por lo que todos
los esfuerzos deben estar encaminados hacia el óptimo control de
la glicemia apenas diagnosticada la enfermedad.
Los
estudios con DM2 aparecen mas tardíamente. En 1994, Lee y en 1995,
Nelson, publicaron sendos estudios de seguimiento a largo plazo en indios
americanos demostrando la relación entre pobre control de la glicemia
y nefropatía (87, 88) Í En Japón, sobre 1065 pacientes
estudiados por Yokoyama y col. se obtuvieron resultados similares, correlacionando
los niveles de glicemia en ayunas y la posibilidad de nefropatía(89).
La relación entre la aparición de microalbuminuria y desarrollo
de nefropatía también ha sido demostrada tanto en gerontes con
DM2 como en la DM2 de inicio reciente (90). Es de particular interés
el trabajo publicado por Ravid y col. en Israel donde sobre unas población
estudiada de 574 pacientes, normotensos, norrnoalbuminúricos, con
inicio reciente de DM2, seguidos por 2 a 9 ahos se observó que 19%
desarrollaron microalbuminuria y 16% albuminuria clínica. El análisis
de regresión evidenció que la relación entre niveles elevados
de hemoglobina glicosilada y nefropatía era exponencial. El análisis
de otras variables como la presión arterial, y el colesterol se asociaron
de manera estrecha no solamente con el inicio de% la nefropatía sino
también con la progresión de esta (9). El efecto benéfico de la terapia farmacológica
en el tratanúento de la nefropatía diabética ha sido bien
documentado. Como consecuencia de los resultados del estudio Modificación
de la Dieta en la Enfermedad Rena1(") se demostró que el control
de la presión arterial en el límite superior normal (de acuerdo
a los parámetros de la OMS), en nefrópatas proteinúricos,
se asoció con un beneficio adicional en la reducción de la velocidad
de deterioro de la filtración glomerular. Por esta razón la
Fundación Nacional del Riñón en USA propuso las cifras
de 125 / 75 nun Hg como objetivo de la terapia y luego el 61 reporte del
JNC para el tratamiento de la hipertensión arterial (94) establece,
para la población de nefrópatas diabéticos <130 / 80.
Esta recomendación se sustenta en parte en los resultados de dos
estudios en DM2, el HOT (Tratamiento óptimo de la Hipertensión)
(") y el de Ruy Lope y col. (`) ambos coinciden en una reducción
en la incidencia de eventos cardiovasculares que puede llegar hasta el
50% si la presión arterial diastólica se mantenía en 80nun
Hg en lugar de 90 mm Hg como era el objetivo tradicional. Como se puede
apreciar ambas recomendaciones son muy coincidentes en el concepto, que
el mayor beneficio del tratamiento de la hipertensión arterial sobre
la nefropatía, se obtiene cuanto mas cerca se llegue a las cifras
normales de presión arterial. En 1995 Morgensen y Col. (97) reportan
que el control agresivo de la presión arterial, redujo la microalbuminuria
y aminoró la rapidez del progreso a la proteinuria clínica.
Recientemente el mismo grupo de investigadores Daneses reportan que el
tratamiento de la hipertensión con diuréticos y P-bloqueadores
preservó significativamente la función renal en DM 1 (9). Este
mismo efecto ha sido reportado en pacientes con DM2 y en quienes el control
agresivo de la presión arterial redujo significativamente el riesgo
de nefropatía ('9) * Es importante comentar los resultados de un
nuevo análisis del estudio UKPDS sobre el efecto del control estricto
de la presión arterial y de la glicemia en DM2, en el que se evidencia
claramente, que el riego de nefropatía y complicaciones cardiovasculares
disminuyó significativarnente al reducir la cifras tensionales. El
control de la presión arteria¡ dio resultados benéficos,
aún mas tempranos que el control de la glicemia(100) , Debe tenerse
en cuenta que la aparición de mieroalbuminuna, asociada a hipertensión
arterial, incrementa el riesgo de nefropatía o complicaciones cardiovasculares
(99) , La proteinuria es un factor tóxico tubular que desencadena
los procesos fibróticos, tanto en el glomérulo
como en el intersticio renal (67). Por esta razón los pacientes con
hipertensión arterial deben ser rutinariamente monitorizados para
detectar la aparición o cambios en las cifras de microalbuminuria(100-102
~ En el estudio HOT (9') se demostró, que el efecto beneficioso de
la reducción de la presión arterial era mayor cuando el nivel
al cual la presión arterial diastólica fue reducida era de 80
minfig en comparación con un objetivo de 90 mmHg. También se
observó que en adultos mayores la reducción de la presión
arterial diastólica a cifras por debajo de 85 mmHg no es factor de
riesgo cardiovascular como se había sugerido. La elección del
fármaco o asociación de ellos para tratar la presión artenal
es muy importante. Basados en los hallazgos de Lewis y col. ('03) en 1993
quien utilizando Captopril 25 ing / 3 veces / día, logró reducir
en 50% el riesgo de progresión de la nefropatía y estudios subsecuentes
demostrando que el uso de inhibidores ECA, reducen significativamente
el riesgo de nefropatía, comparado con P-bloqueadores y diuréticos,
a niveles similares de control de la presión arterial, lo que motivó
que el 6' reporte del JNC para el tratamiento de la hipertensión
arterial recomiende a los inhibidores ECA como las drogas de elección
en el manejo de esta complicación
en pacientes con DMI,DM2 (94). Queda aún por ser dilucidado el rol
de los bloqueadores de AT- 1, quienes en principio según estudios
preliminares y a corto plazo de seguimiento tendrían el mismo efecto
que los inhibidores ECA, sobre la hipertensión y la proteinuria,
los estudios a largo plazo aún no han
sido concluidos (104). Una posible explicación de porqué
los BCC presentan efectos tan disímiles sobre la flinción renal
y el progreso de la nefropatía, sería el hallazgo que los BCCDHP
anulan la autoregulación glomerular y por lo tanto la fuerza de la
presión arterial sistémica se trasmite directamente al glomérulo
lo que en presencia de hipertensión se refleja en hipertensión
glomerular. En cambio los BCCNI)HP están desprovistos de este efecto
y por lo tanto los cambios en la presión arterial sistémica
no se reflejan en la presión capilar glomerular la que se mantiene
normal (111). Corroboran estos hallazgos dos líneas de evidencias:
la primera es, que cuando se utiliza BCCI)HP la presión arterial
sistólica debe reducirse a 110 mm Hg o menos para obtener un efecto
protector renal tanto en la proteinuria como en la tasa de filtración
glomerular ('0'). La segunda consiste en un estudio reciente comparando
el efecto de Lisinopril y Nifedipino en pacientes con DMI, normotensos
con mieroalbuminuria seguidos por 3 años, donde ambos mostraron un
efecto protector similar, evitando el paso de la microalbuminuria a la
proteinuria clínica (112). otros resultados sin embargo comparando
el efecto protector de los inhibidores ECA con BCCDHP son contradictorios.
Uno de estos es el estudio de Velucci y col. enpacientes con DM2 comparando
el efecto de Cilazapril un Inhibidor ECA y Anilodipino BCCI)HP de acción
prolongada en el control de la presión arterial, proteinuria y función
renal a 3 años de seguimiento con resultados similares para ambas
drogas (113) . El otro es el de Rossing Y Col. (114) quienes evaluaron
el efecto protector de Lisinopril y Nisoldipino en pacientes con DM1,
encontrando que Lisinopril disminuyó significativamente mas la proteinuria
que Nisoldipino. Las diferencias podrían deberse a la variación
en los niveles de control de la presión arterial entre pacientes
punto crucial cuando se usan BCCDHP y su efecto sobre la autoregulación
glomerular y la presión capilar glomerular (105,109,114). Manejo Nutricional Recientemente Barsotti, G y Col.(116) publicaron
un trabajo en pacientes con DMI y DM2, en el cuál se comparó
la velocidad de deterioro de la función renal en 2 grupos de pacientes
con diferentes grados de insuficiencia renal sometidos a un período
sin restricción proteica de 2 años y luego a otro con restricción
proteica por 4 años. La depuración de creatinina del 1 er grupo
osciló entre 19 y 6 mI / min. Este grupo recibió 0.3 g / proteínas
/ Kg de peso / día y fósforo 6 nig / Kg / día suplementada
con amino ácidos esenciales y ketoanálogos. La depuración
de creatinina del segundo grupo osciló entre 60 y 22 nil / min. La
dieta contenía 0.7 g / proteínas / Kg peso / día suplementada
con aminoácidos esenciales y un contenido de fósforo de 10 trig
/ Kg / peso / día. El análisis demostró que la velocidad
de deterioro de la función renal en ambos grupos fue 4 veces mayor
durante el período de libre ingesta que durante el de restricción
proteica (0.9 m1 / min vs 0.22 mI /min respectivamente). En resumen la
restricción proteica significó un beneficio adicional en la
disminución de la velocidad de progresión de la insuficiencia
renal en el paciente con nefropatía diabética.
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(*) Profesor Principal, Facultad de Medicina,
Universidad Nacional Mayor de San Marco |
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