Investigación clínica y genética de una familia peruana afectada por Ataxia Espinocerebelosa tipo7 (AEC7)

Dres. Marco Antonio Castañeda (*)
Carmen Avalos (**)
Raúl Jerí (*)

Resumen

El estudio clínico y genético de las atrofias del cerebelo, enfermedades familiares o esporádicas, ha experimentado recientemente una verdadera revolución al describirse la localización de la enfermedad en los genes cromosómicos. Este tipo de investigación recién se inicia en nuestro país con una familia peruana procedente de Huarochirí. Se examinó a la familia, que consistía en 65 personas, en cinco generaciones, afectadas con diversos trastornos neurológicos asociados a perturbaciones del equilibrio. El examen consistió en evaluación neurológica, neuropsicológica, oftalmológica, neuroradiológica y genética. Esta última investigación se realizó en el laboratorio de neurogenética de la Universidad de Utah (Salt Lake City). Los síntomas y signos consistían en perturbaciones del equilibrio, dificultad para caminar, debilidad de las extremidades, diversos grados de ataxia, piramidalismo, oftalmoplejía, variable compromiso de la agudeza visual, maculopatía, degeneración retiniana, atrofia de los nervios ópticos, atrofia del cerebelo, del tronco encefálico y de los hemisferios cerebrales. El ADN de 30 individuos mostró en los afectados expansión repetida de los tripletes CAG en el brazo corto del cromosoma 3p. Los hallazgos comprobados en la familia examinada demuestran que se trata de ataxia espinocerebelosa tipo 7 (AEC7).

Palabras clave: Ataxia Espinocerebelosa, AEC7, Aspectos Genéticos, AEC7 en el Perú.

Summary

Recently the clinical and genetic investigation of cerebellar diseasses have experienced an extraordinary advance due to localization of the disorders in different chromosomal loci. These type of investigation have been done in Peru in the last decade, studying a peruvian family from the Huarochiri province. A peruvian family of 65 individuals in five generations, affected by several neurological disturbances associated with ataxia, were studied by clinical, neurological, opthalmological, neuroradiological and genetic methods. The genetic study was done in the neurogenetics laboratory of the University of Utah (Salt Lake City). The patients showed equilibrium disturbances, gait difficultics, opthalmoplegia, corticospinal signs, cognitive deficiencies, visual weakness, maculopathy, retinal degeneration, optic nerve atrophy and atrophy of the cerebellum, brain stem and cerebral hemispheres. The DNA in 30 individuals showed, in the neurologically affected, repeated expansion of CAG triplets in the short arm of chromosome 3p. The findings in this family suggests that they suffer from spinocerebellar ataxia type 7 (AEC7).

Key Words: Spinocerebellar ataxia, AEC7, Genetics, AEC7 in Peru.

Introducción

Las ataxias espinocerebelosas autosómicas dominantes son un grupo heterogéneo de desórdenes neurodegenerativos (1). Varias clasificaciones clínicas y neuropatológicas han sido establecidas, basadas en la edad de inicio y el grado de compromiso del cerebelo, los ganglios basales, la médula espinal, el tronco encefálico y la presencia de neuropatía o retinopatía (2, 3).

La identificación de varios y distintos genes ha permitido un esquema de clasificación basado en el genotipo (4).

En las ataxias espinocerebelosas (AEC) 1, 2, 3, 6 y 7, las mutaciones genéticas han sido tipificadas y comprometen una expansión repetida del trinucleótido CAG en la región del gen codificado (5, 6). Las ataxias espinocerebelosas tipo 4 (AEC4) se han ligado al cromosoma 16 y la AEC5 al cromosoma 11, sin embargo, al momento los genes están por identificarse en las AEC (7- 8).

Las ataxias espinocerebelosas tipo 7 (AEC7) presentes en varias familias han sido descritas por L. Gouw y colaboradores en donde al defecto atáxico se asocian trastornos córticoespinales, nistagmo, oftalmoplejía y distrofia pigmentaria macular que conduce a la ceguera (9).

La nomenclatura previa para la AEC7 incluye ataxia cerebelosa autosómica dominante (ACDA) tipo II (10) y atrofia olivopontocerebelosa (AOPC) tipo III (11). Los estudios de encadenamiento para muchos autores han mapeado al gen causante de la enfermedad en el brazo corto del cromosoma 3 (3p12) (12, 13).

En la AEC7, al igual que en el resto de las ataxias cerebelosas autosómicas dominantes y otras producidas por la expansión del triplete CAG, se produce anticipación genética (14)., esto es, el número de repeticiones es inversamente proporcional a la edad de aparición de los síntomas y a la intensidad de la afectación clínica (15).

Nosotros describimos en este trabajo la primera investigación clínica y genética de una familia peruana afectada por ataxia espinocerebelosa tipo 7 (AEC7).

Método

El paciente índice (IV-54) de la familia afectada (Figura 1) fue inicialmente identificado y evaluado en el Consultorio de Neurología del Hospital Nacional Dos de Mayo por uno de los autores. Se trataba de un varón de 23 años de edad con una historia de 8 años de enfermedad consistente en disturbios para la marcha y defecto visual. En abril 2 de 1998 el enfermo estaba incapacitado para mantenerse en posición de pie, postrado en cama con severa incoordinación de los cuatro miembros, disartria, disfagia, marcado temblor al movimiento intencional, espasticidad, hiperreflexia osteotendinosa y signos de Babinski y Hoffman bilaterales. La evaluación oftalmológica determinó no percepción visual de luz, severa palidez de los nervios ópticos, atenuación de los vasos de la retina, atrofia macular, ver (Fig. 1C, 1D), vasculitis, hemorragias y atrofia retinal verificada por fundoscopía y estudio con angiofluoresceína. Además se demostró ausencia de nistagmo optocinético y oftalmoplejia. Finalmente la valoración del estado mental mediante la prueba de la Escala de la Inteligencia para adultos (WAIS) dio como resultado 72 en el percentil verbal (no se determinó el percentil ejecutivo por el compromiso visual). La evaluación fue complementada mediante el Test Minimental de Folstein con una puntuación de 23, lo que permitió concluir que existía moderado deterioro intelectual.

FIGURA 1

El estudio con resonancia magnética (RMN) del encéfalo mostró atrofia pontocerebelosa y de los hemisferios cerebrales (Figs. 1A y 1B).

Después de la identificación del probando, los miembros adicionales del árbol genealógico fueron ubicados en diferentes lugares del Departamento de Lima, en regiones de la serranía (Distrito de San Gerónimo de Surco, Provincia de Huarochirí, a 2780 msnm) y en zonas marginales de la ciudad.

OBSERVACIÓN # 1
Caso Indice: IV - 54; DNA 22814; varón de 23 años de edad; 59 CAG

FIGURA 1A	FIGURA 1B
Estudio con RMN del encéfalo: Considerable atrofia del tronco cerebral, cerebelo y los hemisferios cerebrales.

FIGURA 1C	FIGURA 1D
Fondo del ojo y estudio con angiofluoresceina: Atrofia de la papila óptica, vasculitis, extensa distrofia macular, retinopatía distrófica y microhemorragias.

Estos pacientes fueron examinados en los aspectos neurológico, neuropsicológico, oftalmológico (determinación de la agudeza visual, precisión de los campos visuales mediante campimetría computarizada perimétrica, capacidad de discriminación de colores mediante las pruebas de Ishihara, Farnsworth y Roth) y se realizaron angiografías con fluoresceína en ocho pacientes afectados clínicamente por ataxia cerebelosa y maculopatía distrófica progresiva.

Se efectuaron en tres pacientes (II-4; IV-54 y IV-57) estudios con neuroimágenes mediante tomografía axial computarizada del cerebro (II -4) y resonancias magnéticas (IV-54 y IV-57).

Finalmente en 30 de las 63 personas, se extrajeron muestras de sangre venosa, (20 cc por cada paciente), las cuales fueron enviadas al laboratorio del Departamento de Neurogénetica de la Universidad de Utha-USA para el estudio del ADN y el encadenamiento cromosómico, previa autorización de los pacientes (Tabla 1).

Resultados

Las observaciones clínicas se efectuaron en una familia con 65 miembros (31 varones y 34 mujeres). Trece estuvieron clínicamente afectados, diez estaban vivos y tres habían fallecido con una historia de ceguera y ataxia axial y de los miembros, dismetría, disdiadococinesia y disartria, piramidalismo y en tres pacientes más comprometidos hubo disfagia. Los tests neuropsicológicos para valorar la función cognitiva global, mediante el mini-examen cognitivo de Folstein, las matrices progresivas de Raven y la escala de inteligencia para adultos (WAIS), efectuados en 8 pacientes dieron por resultado rangos variados de deterioro intelectual. Igualmente el compromiso de la motilidad ocular y la presencia del nistagmo se comprobó en 7 pacientes, finalmente en todos ellos hubo disminución de los movimientos sacádicos de los ojos o ausencia del reflejo optocinético.

La mayoría de los enfermos con definida expresión fenotípica se encontraban francamente atáxicos, al extremo que necesitaban ayuda de la familia para deambular., tres pacientes se encontraban postrados en cama por el severo trastorno atáxico y les era imposible mantenerse en pie o iniciar la marcha; solamente en un niño de diez años (IV-48) el trastorno fue leve, consistente en dificultades al correr o saltar que le habían provocado muchas caídas., sin embargo, la marcha habitual y la prueba sensibilizada del Romberg fueron normales.

En ninguno de los pacientes se encontraron trastornos objetivos de la sensibilidad ni signos extrapiramidales.

En tres pacientes (II-4; IV-54 y IV-57) se realizaron estudios con neuroimágenes, mediante estudio con tomografía axial computarizada del cerebro (II-4) y RMN (IV-54 y IV-57), los cuales revelaron grave atrofia del cerebelo, el tronco encefálico y de los hemisferios cerebrales.

La evaluación oftalmológica, inicialmente efectuada en el servicio de Oftalmología del Hospital Nacional Dos de Mayo, fue complementada y ampliada en un centro oftalmológico computarizado. Las evaluaciones en trece pacientes de la familia problema (10 afectados) consistieron en la determinación de la agudeza visual, obteniéndose grados variables de compromiso de esta función, encontrándose en tres enfermos severo trastorno al no percibir la luz. De otro lado se preciso la capacidad de discriminación de colores mediante la aplicación de los test de Ishihara, el Farnsworth D-15 y el test de 28 matices de Roth (Modificado del Farnsworth 100 cada 3 cápsulas de color). Los pacientes no tuvieron problemas en realizar la prueba y ninguna de ellas indicó eje de error, algunos tuvieron errores leves que no alteraron la circunferencia de las gráficas.

El test de colores falló en detectar casos precoces de compromiso ocular ya sea macular o del nervio óptico.

En seis pacientes se realizaron diferentes pruebas del campo visual con el perímetro computarizado de Humphrey. En dos enfermos, uno con agudeza visual 20/30 y otro con 20/50 en ambos ojos, la perimetría demostró depresión generalizada y caso dudoso, respectivamente. También se aplicaron en algunos pacientes pruebas especiales como mácula con índice blanco y mácula con índice rojo, tratando de ver si alguna de ellas podría ser útil en la detección de casos precoces., el resultado fue negativo.

OBSERVACIÓN # 2
Caso Indice: IV - 57; DNA 22866; varón de 36 años de edad; 53 CAG

FIGURA 2A	FIGURA 2B
Estudio con RMN del encéfalo: Atrofia del tronco encefálico, del cerebelo y los hemisferios cerebrales
FIGURA 2C	FIGURA 2D
Fondo del ojo y estudio con angiofluoresceina: Atrofia del nervio óptico, maculopatía y distrofia difusa retinal.

Se realizaron angiogramas con fluoresceína en ocho pacientes. En todos los pacientes con compromiso severo y en algunos sin compromiso evidente en la oftalmoscopía, esta técnica fue muy útil para trasladar a una gráfica la maculopatía atrófica.

La motilidad ocular estuvo comprometida en siete de los enfermos, en dos de ellos casi en estado de oftalmoplejía (IV-54; y IV-57). En cinco casos se encontró estado de oftalmoparesia y tres tuvieron preservación de la motilidad ocular. Los movimientos sacádicos estuvieron abolidos en tres enfermos y disminuidos en cuatro, tres casos con respuestas normales. El estudio fundoscópico directo, el indirecto y los estudios mediante angiogramas con fluoresceína permitieron detectar en 1os 10 casos afectados maculopatías de diversos grados, compromiso variable (de moderado a severo) del epitelio pigmentario retinal, y en seis pacientes diversos grados de atrofia óptica.

Como casos de observaciones muy especiales, hubo dos pacientes en condición de franca y grave ataxia cerebelosa (IV-54) y (IV-57) asociados a severas alteraciones oftalmológicas en relación con el resto de los trastornos neurológicos.

Debemos destacar el caso del paciente IV-54. Se trata de un varón de 23 años de edad (caso índice) con historia de perturbaciones en la marcha y alteraciones visuales de ocho años de evolución. En abril de 1998, se hallaba imposibilitado para mantenerse en posición de pie, debió permanecer postrado en cama, tenía grave incoordinación de los cuatro miembros, marcado temblor intencional, disartria, disfagia, espasticidad generalizada, hiperreflexia, signos de Hoffmann y Babinski bilateral. No percibía visualmente la luz, y mostraba una grave palidez de los nervios ópticos, atenuación de los vasos retinales, maculopatía atrófica, hemorragias en la retina, vasculitis y atrofia retinal.

La segunda observación (IV-57) (Figs. 2A, B, C y D) corresponde a un varón de 36 años de edad, fue examinado hace 18 años. En aquella oportunidad su agudeza visual fue de 20/200, y el estudio con angiofluoresceína, así como el electroretinograma permitió diagnosticar el estado oftalmológico como enfermedad de Stargardt con fundus flavimaculatus y respuesta electroretinográfica anormal. Actualmente., es uno de nuestros pacientes con mayor compromiso neurológico y oftalmológico. No existe percepción visual, tiene compromiso generalizado del epitelio pigmentario retinal, atrofia óptica, y atenuación de vasos retinales, indistinguible de una retinitis pigmentosa atípica avanzada, con la maculopatía distrófica (verificada por estudio angiográfico con fluoresceina) y, además, se encuentra en oftalmoplejía total. Todo ello evidencia el carácter progresivo del proceso en alguno de los casos.

En resumen, los pacientes con compromiso oftalmológico presentaron, en general, maculopatías atróficas, degeneración del epitelio pigmentario y grados variables de atrofia óptica.

Los tests de matices (Hue test) fallaron para detectar casos precoces. En casos moderados mostraron sólo algunos errores sin indicar eje de error y en casos avanzados no se concedió valor a la prueba por el defecto visual considerable.

Probablemente la perimetría computarizada sea el indicador más precoz en los pacientes que se inician con compromiso del nervio óptico, ya que en ellos no pudo detectarse maculopatía con fluoresceína.Se analizó el ADN de 30 individuos (10 afectados y 20 no afectados) para comprobar la expansión repetida de los tripletes CAG en el brazo corto del cromosoma 3p (Launce Gouw), obteniéndose resultados definitivos después de cuatro años (1995-1998). Así, el ADN fue identificado, para aspectos de la investigación, como correspondiente a la familia 2905 y los resultados figuran en la Tabla 1. En relación con los diez pacientes afectados, se observó expansión de los tripletes CAG, en todos ellos (Tabla 2).

Como consecuencia de estos resultados se pudieron obtener las siguientes observaciones:
- En todas las generaciones, los individuos afectados presentaron expansión de los tripletes CAG en cifras superiores a los intervalos de poblaciones estudiadas en donde se han encontrado familias con AEC7, con un número mayor de 37 repeticiones CAG, mientras que los intervalos normales en poblaciones estudiadas de diferentes nacionalidades están entre 4-17. El número de repeticiones más frecuente es 10. Un número superior a 37 repeticiones CAG se vincula con la enfermedad.

- En la familia investigada se observa el fenómeno de anticipación genética (16) de una generación a la siguiente. El fenotipo se presenta más precozmente y la evolución de las manifestaciones clínicas es más rápida y de mayor gravedad en las últimas generaciones. De otro lado se conoce la existencia de una inestabilidad elevada en la expansión repetida de los tripletes CAG. Sin embargo, los resultados de la clonación del gen para la AEC7 tiene una tendencia un tanto más estable, con una propensión a mayor número de tripletes CAG en las generaciones sucesivas de individuos afectados, tal como se ha podido comprobar en la presente investigación.

Discusión

El pedigree estudiado permite comprobar que se trata de una familia afectada por una enfermedad autosómica dominante ver (árbol genealógico).

No fue posible precisar por la información de la historia clínica si fue el compromiso de la visión o el trastorno del equilibrio, el síntoma que precedería al desarrollo de las otras manifestaciones neurológicas acompañantes en los pacientes investigados. L.G.Gouw en su trabajo intitulado "Investigación clínica, neuropatológica y genética en una familia afectada por ataxia cerebelosa autosomica dominante con degeneración retiniana", destacaron como resultado de su estudio que la alteración en la discriminación de los colores, puestos en evidencia mediante el test de Farnsworth (D15), sería el predictor clínico del inicio de la enfermedad. En nuestra investigación oftalmológica, este hallazgo anteriormente mencionado no se encontró, adicionalmente mediante estudios con angiofluorsceina y perimetría computarizada, este último procedimiento podría revelar la precocidad del defecto del nervio óptico en ausencia de maculopatía (C. A.).

Adicionalmente podemos afirmar que la disfunción cognitiva encontrada en los pacientes investigados se ha comunicado en este tipo de ataxia en estudios previos. De otro lado este aspecto nos obliga a comentar sobre los nuevos conceptos de la función del cerebelo y la cognición (17). Cada vez se tiene más evidencia, en animales experimentales, en pacientes humanos y en estudios de imagen funcional, de la participación del cerebelo en la función cognitiva (18, 19). Los estudios de imagen funcional muestran no sólo la activación del cerebelo en tareas puramente mentales sin componente motor, sino que también señalan conceptos funcionales novedosos como el cambio de la activación basada en el aprendizaje de las tareas (20, 21).

Las manifestaciones clínicas descritas por nosotros se relacionaron con los resultados de los estudios con neuroimágenes (TAC, RMN), donde se comprobó la considerable atrofia del cerebelo, el tronco encefálico y de los hemisferios cerebrales., Así mismo, se reiteraron las características observadas por otros investigadores al considerar esta condición, en término patológicos, como atrofia olivopontocerebelosa (22).

La investigación genética dio como resultado la expansión anómala de los tripletes CAG en el brazo corto del cromosoma 3 (3p), situando a esta enfermedad dentro del grupo de las ataxias espinocerebelosas tipo 7 (AEC 7). El mayor número de expansiones anómalas CAG se encontraron en las generaciones últimas, guardando una relación directa con la gravedad y edad de inicio de la enfermedad. Es el caso de mencionar al paciente probando (IV-54) en quien el estudio molecular determinó 59 expansiones CAG y en el caso del paciente (IV-57), 53 repeticiones CAG. De máximo interés resultó la investigación clínica y genética en un niño de 10 años de edad (IV-48), que en los últimos 2 años, se queja de caídas frecuentes cuando efectúa carreras durante la actividad física en su colegio, el examen neurológico casi es negativo en la búsqueda convencional de la ataxia, no se queja de molestias visuales, aún no se ha detectado maculopatía, y sin embargo, el número de tripletes CAG es de 63, el mayor número encontrado de todos los pacientes investigados. Es de esperarse que la progresión de la enfermedad en este caso, sea mayor y su gravedad por igual, quizás observable en los siguientes años, puesto que los integrantes de esta familia afectada por AEC7, se encuentran bajo vigilancia clínica domiciliaria permanente (M. A. C.).

El resultado de esta investigación (AEC7), en el aspecto genético molecular comprende la expansión anómala de los tripletes CAG, y en la misma forma en las copias de glutamina en individuos afectados, como suceden en otras enfermedades hereditarias neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Huntington, otras ataxias espinocerebelosas (AEC1, AEC2, AEC3 o Enfermedad de Machado Joseph, AEC6, la atrofia dentadorubropalidoluysiana o Enfermedad de Haw River Smith y la atrofia muscular bulboespinal). La mutación subyacente en estas neuropatologías es una expansión anómala de copias de glutamina en individuos afectados (23, 24).

El genotipo de nuestra familia corresponde a la AEC7, con defecto del locus en el cromosoma 3 (3p), como se dijo anteriormente, y su expresión fenotípica demostró otra característica común, es decir, el fenómeno de anticipación generacional.

En conclusión, se ha efectuado un estudio clínico y genético molecular en una familia peruana afectada por ataxia espinocerebelosa tipo 7, ligada la mutación al cromosoma 3 (3p); constituyendo este reporte el primero en el Perú y en Latino América, puesto que la única comunicación conocida sobre una extensa investigación clínica sobre ataxia espinocerebelosa autosómica dominante, no vinculada a la AEC7, fue descrita hace casi una década por G. Orosco Díaz y colaboradores al estudiar varias familias afectadas en Holguín, Cuba (25), cuyo estudio cromosómico fue realizado posteriormente por Gispert, S. (26) y que permitió calificar a las familias afectadas pertenecientes a la ataxia espinocerebelosa tipo 2 (AEC2), identificando el defecto, en el locus genético 12q23.24.

Agradecimiento

Los autores de la presente investigación, desean manifestar su profundo agradecimiento a los Doctores: Louis Ptácek y Launce G. Gouw de los Departamentos de Neurología y Genética Humana de la Universidad de Utha, Salt Lake City, por los estudios de genética molecular. Igualmente nuestro agradecimiento a la Dra. Eva Klein, Jefe del Departamento de Genética del Instituto de Salud del Niño por su asesoramiento y apoyo. Al Sr. Carlos Delgado, Técnico del Laboratorio del Hospital 2 de Mayo, por el soporte técnico del trabajo.

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(*) Departamento de Neurología, Hospital Nacional "Dos de Mayo", Lima - Perú. Facultad de Medicina, Universidad Nacional Mayor de San Marcos. (**) Centro Oftamológico Miraflores, Lima - Perú.