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Tratamiento de aspergilosis pulmonar Dres.
Alfonso Uribe Barreto (*) Resumen En el Perú se registran en los últimos 10 años alrededor de medio millón de personas que han padecido de tuberculosis, un gran porcentaje de los cuales luego de su curación quedan con lesiones residuales como cavernas y bronquiectasias, donde la infección micótica oportunista por Aspergillus Fumigatus produce afecciones que pueden producir la muerte por hemoptisis. El objetivo fue probar la efectividad de un esquema de tratamiento de Aspergilosis pulmonar de bajo costo. De 200 casos con secuelas de TB que presentaban hemoptisis periódica persistente de gravedad moderada, se seleccionaron 10 casos con diagnóstico confirmado de Aspergilosis pulmonar, mediante Tomografía Axial Computarizada, Broncofibroscopía y biopsia bronquial o transbronquial e Inmunodifusión doble para Aspergillus fumigatus. Todos los pacientes eran HIV no reactivos. De ellos dos padecían de Aspergiloma pulmonar, y el resto padecía de Aspergilosis crónica necrotizante en su variedad de Bronquiectasia con inflamación granulomatosa. Los controles de Inmunodifusión doble, Bk en esputo, enzimas hepáticas, urea y creatinina se realizaban cada 30 días de tratamiento y el control final se realizó con Broncofibroscopía. Se administró la asociación Cotrimoxasol- Ketoconazol durante seis meses de tratamiento. La dosis de Sulfametoxasol fue de 40 mg/ Kg/ día; de Trimetoprima 8 mg/Kg/ día; Ketoconazol 7mg / kg / día; la dosis total fue administrada fraccionada coda 12 horas. Los controles de la prueba de Inmunodifusión doble se hicieron negativos en el 62.5% de los casos entre el 3er y 4to mes de tratamiento. Los cuadros de hemoptisis periódica persistente cedieron progresivamente a partir de la 2a semana, desapareciendo en su totalidad a la 3ra semana de tratamiento. Los pacientes permanecieron asintomáticos durante el resto del tratamiento de 06 meses hasta dos meses después de terminado, donde reaparecen los cuadros de hemoptisis pero de menos severidad. Los dos casos de Aspergiloma abandonaron , el primero a la 3ra semana para tratamiento quirúrgico y otro por gastritis medicamentosa a la 2da semana. Las broncofibroscopías de control al final de tratamiento demostraron presencia activa de Aspergilosis en la mitad de casos con tratamiento completo. En conclusión, el tratamiento con la asociación Co-trimoxasol/Ketoconazol, supera la hemoptisis mientras dure el tratamiento y hasta dos meses después, negativiza la prueba de Inmunodifusión doble en el 62.5% de los casos, pero no elimina definitivamente el hongo de las lesiones pulmonares en el 50% de los casos. Palabras clave: Aspergilosis pulmonar, Cotrimoxazol-Ketoconazol. Summary In the last ten years about half a million persons in Peru suffered the disease tuberculosis, a considerable percentage of these patients after treatment has residual lesions such as caverns and bronchiectasis, where the opportunistic mycotic infection by Aspergillus fumigatus could produce death by hemoptysis. The aim of the study was to essay a low cost scheme of treatment of lung aspergillosis. Of 200 cases of tuberculous patients who had hemoptysis as sequelae of the disease, 10 cases of confirmed aspergillosis were selected, studied by computerized tomgraphy, bronchofibroscopy, bronchial or transbronchial biopsy and double immunodifussion for Aspergillus fumigatus. All these patients were HIV negative. Two suffered from lung aspergillosis and the rest suffered from chronic necrotizing aspergillosis in the variety of bronchiectasis with inflammatory granuloma. The controls of double immunodifussion, BK in sputum, hepatic enzymes, urea and creatinine, were done every 30 days and the final control was done with bronchofibroscopy. The association of cotrimoxasole- ketoconazole was administered during six months. The dose of sulfametoxasole was 40 mg/ kg/ day, of trimetoprime 8mg/ kg/ day, ketoconazole 7mg/ kg / day. The total dose was fractioned every 12 hours.The controls of the immunodifussion tests became negative in 62.5% of the cases in the third or fourth month of treatment. The cases of persistent periodic hemoptysis diminished progressively from the second week, dissapearing completely at the third week of treatment. The patients became asymptomatic during the remaining six months of treatments up to two months after the conclusion of therapy, where hemoptysis reappered but of less severity. The two cases of aspergilloma dropped out, the first at the third week for surgical treatment and the other because drug gastritis which developed at the second week. The bronchofibroscopies at the end of treatment demonstrated active aspergillosis in half of the patients who completed the treatment. The association of cotrimoxasole- ketoconazole controls hemoptysis during the duration of treatment and up to two months afterwards, it negatives the double immunodifusion test in 62.5% of the cases, but does not eliminate completely the fungus of the lung lesions in 50% of the cases. Key words: Pulmonary aspergillosis, Cotrimoxazole-Ketoconazole.
Introducción En nuestro medio es muy frecuente la Tuberculosis pulmonar (1,2), que en los últimos 10 años ha afectado aproximadamente a medio millón de personas, de los cuales el 95% va a presentar como secuelas bronquiectasias y lesiones cavitarias donde el sistema de defensa muco-ciliar ha desaparecido, dando la oportunidad a hongos, que usualmente ingresan a la vía aérea inferior, de quedarse sin poder ser eliminados, llegando a colonizar estas lesiones residuales provocando patología de mucho riesgo. La Aspergillosis pulmonar es muy frecuente en nuestro medio (3,4), aunque se desconoce su magnitud. El Aspergillus es un hongo ubicuo en nuestro medio, básicamente en sus variedades fumigatus (85%), flavus (5-10%) niger (2-3%) y terreus (2-3%) (5,6,7). Las infecciones micóticas oportunistas afectan al pulmón cuando el sistema de defensa mucociliar está ausente por cicatrización, facilitando su colonización. Las formas de presentación son mas que clínicas anátomo -patológicas y varían de acuerdo al estado de inmunidad del paciente y nuestro estudio se refiere exclusivamente a pacientes inmunocompetentes.
Los patrones (5) que pueden presentar son cuatro: Aspergilosis broncopulmonar alérgica: En pacientes asmáticos, con eosinofilia e infiltrados pulmonares fugaces, debido a taponamiento bronquial, que puede conllevar a la expectoración de tapones en la que pueden observarse hifas; Aspergiloma (micetoma o bola de hongos): En pacientes con enfermedad pulmonar preexistente como secuelas de Tuberculosis (bronquiectasias y cavernas), Sarcoidosis, etc. en las que coloniza el Aspergillus formando la "pelota micótica". Aspergilosis crónica necrotizante: Es considerado intermedio en el espectro entre colonización e invasión. Es una forma progresiva, localmente destructiva, su aparición se halla favorecida por la existencia previa de secuelas de Tuberculosis, Sarcoidosis, neumoconiosis, etc. Es una forma de presentación que puede manifestarse como: 1) Neumonía granulomatosa necrotizante; 2) Bronquiectasia con inflamación granulomatosa y 3)Granulomatosis broncocéntrica y Bronquiolitis asociada. Aspergilosis fulminante masiva. En pacientes inmunocomprometidos, una severa y a menudo, fulminante infección, asociada a extensa invasión vascular, trombosis secundaria y necrosis de grandes zonas de parénquima pulmonar. Los casos revisados en nuestro medio demuestran la presencia en mayor frecuencia de las formas clínicas y anátomo-patológicas de Aspergiloma y Aspergilosis crónica invasiva. El cuadro clínico más importante de esta patología es la hemoptisis periódica persistente de diversa magnitud que muchas veces produce la muerte. El tratamiento de la Aspergillosis pulmonar es variado; el mas utilizado es el Anfotericin que requiere condiciones especiales para su administración (vía EV exclusivamente, protección de la luz del medicamento al ser administrado y tiempo prolongado de terapia, siendo necesaria la hospitalización para su administración) con una respuesta clínica no favorable. Los imidazoles y azoles de última generación, tienen respuesta terapéutica no muy bien demostrada, los tratamientos son largos y son inaccesibles a la economía de las poblaciones de escasos recursos económicos donde predomina esta patología. El tratamiento quirúrgico, una solución que puede ser no definitiva, (porque hemos observado en dos casos recrudecimiento de la enfermedad en el muñón operatorio, demostrado con broncofibroscopía), además de su alto costo, esta limitado a lesiones localizadas, generalmente unilaterales (43). Los hongos involucrados como causantes de la hemoptisis periódica persistente pertenecen al género Aspergillus, Candida, Mucor (1-5). El micetoma pulmonar es un conglomerado de elementos micóticos, entre los cuales el género aspergillus es el más común y se desarrolla sobre todo en cavidades pulmonares y bronquiectasias, siendo el factor más importante para la producción de sangrado local (6,7,8).
Material y Métodos En la búsqueda de casos confirmados de infección oportunista sintomática por Aspergilosis, una primera medida fue buscar una población de pacientes con el antecedente de Tuberculosis pulmonar curada, que posteriormente presentan cuadro de hemoptisis periódica persistente de diversa magnitud, que en los estudios de baciloscopía directa seriada y Broncofibroscopía dan resultados de BK negativo, con un alto costo y deterioro económico para poblaciones pobres. Se evalúan 200 casos de pacientes con hemoptisis periódica persistente que tienen como antecedente, enfermedad y curación tuberculosa buscando casos confirmados de diagnóstico de Aspergilosis pulmonar. De todos estos casos con secuelas de tuberculosis, se seleccionaron 10 casos con diagnóstico confirmado de Aspergillosis pulmonar, mediante Tomografía Axial Computarizada, Broncofibroscopía con lavado, cepillado y biopsia bronquial o transbronquial e Inmunodifusión doble para Aspergillus fumigatus. Todos los pacientes eran HIV no reactivos.
De ellos, dos padecían de Aspergiloma pulmonar, y el resto padecía de Aspergilosis crónica invasiva en su variedad de Bronquiectasia con inflamación granulomatosa. Los controles de Inmunodifusión doble, batería hepática, úrea y creatinina se realizaban cada 30 días de tratamiento y el control final se realizó con Broncofibroscopía.Se administró la asociación Cotrimoxasol-Ketoconazol durante seis meses de tratamiento. La dosis de Sulfametoxasol fue de 40 mg/ Kg/ día; de Trimetoprima 8 mg/Kg/ día; Ketoconazol 7mg/ día; la dosis total fue administrada fraccionada coda 12 horas.Los dos casos de Aspergiloma fueron retirados del estudio, uno por presentar hemoptisis severa de necesidad quirúrgica y otro por presentar gastritis medicamentosa a la 2a semana de tratamiento.. Para el análisis de las variables numéricas se utilizó el test de la t de Student y para el de las variables categóricas, el de chi cuadrado. Se aceptó como significación estadística una p< de 0.05 y una dispersión alrededor de la media se expresó como 1 desviación standard. El 100% de pacientes tiene el antecedente de haber padecido y curado de TBC pulmonar. Ante la sospecha de recaída tuberculosa por los cuadros repetidos de hemoptisis, se realizó exámenes de BK en esputo hasta en tres oportunidades, lavado, cepillado y esputo post-Broncofibroscopía, que fue negativo en los 10 pacientes antes de iniciar el tratamiento; sus controles eran cada 30 días y en ningún caso hubo conversión a positivo. Resultados Los pacientes estudiados, seleccionados a demanda, tenían un rango de 17 a 53 años de edad (promedio de 33.3 años). El grupo etáreo más comprometido corresponde al rango de 25 a 34 años con un porcentaje del 50%.
El sexo predominante fue el masculino con un 75%. El mayor porcentaje de pacientes procede de la zona urbano-marginal (87.5%). Los síntomas y signos más frecuentemente presentados fueron: Tos en el 87.5%, expectoración mucopurulenta en el 100% y hemoptisis en el 100% al inicio del tratamiento; a partir de la segunda semana todos los síntomas van disminuyendo en especial la hemoptisis que desaparece en el 75% de los casos y el 25% restante lo hace al final de la tercera semana. La expectoración mucopurulenta se hace mucosa en el 87.5% de los casos a partir de la tercera semana y persiste en escasa cantidad a través de todo el tratamiento. El 37.5% de los casos presenta intolerancia gástrica, obligando al uso de antagonistas H-2 y disminución de la dosis al 50% en intervalos no mayores de 07 días con buena respuesta terapéutica de este efecto adverso para la reinstauración del tratamiento antimicótico a dosis recomendadas. El test de Inmunodifusión semi-cuantitativa para Aspergillus fue positivo en los dos primeros meses en el 100% de los casos. A partir del 3er mes se hace negativo en el 62.5% de los casos, el restante 37.5% permaneció positivo hasta el final del tratamiento. No se han hecho controles en los meses posteriores al tratamiento donde ha habido reactivación de la hemoptisis en el 37.5% de los casos pero en menor intensidad que las oportunidades previas al tratamiento antimicótico. Los controles de pruebas hepáticas, urea y creatinina no sufren variaciones significativas durante y al final del tratamiento. Los resultados de la Broncofibroscopía de control al final del tratamiento reportan la presencia de Aspergillus fumigatus en el 50% de los casos, pero ninguno de los pacientes manifiestan la presencia de hemoptisis, un síntoma que pone en riesgo la vida del paciente.
Discusión Las micosis oportunistas en pacientes inmunocompetentes con lesiones residuales de tuberculosis curada son mas frecuentes en los países subdesarrollados como el nuestro con el 165.4 por 100,000 habitantes de prevalencia de esta enfermedad (1). La aspergillosis pulmonar es muy frecuente en nuestro medio (3,4), aunque se desconoce su magnitud. El Aspergillus es un hongo ubicuo en nuestro medio, básicamente en sus variedades fumigatus (85%), flavus (5-10%), niger (2-3%) y terreus (2-3%) (5,6,7). El hongo Aspergillus es un ejemplo de lo que denominamos "patógeno oportunista", es decir que suele afectar a pacientes con mecanismos de defensa comprometidos, como a los pacientes con lesiones residuales de tuberculosis. Entre los factores de patogenicidad de este hongo se encuentran: El pequeño tamaño de sus conidias que permite que sean aspiradas y que puede causar infección en el pulmón y en los senos paranasales. Su capacidad de crecer a 37ēC, lo que le hace idóneo para afectar al humano. Su capacidad de adherencia a superficies epiteliales y posiblemente endoteliales y su gran tendencia a invadir vasos sanguíneos. La producción de un gran número de productos extracelulares tóxicos para las células de los mamíferos (elastasa, restrictocina, fumigatoxina, etc.). Por lo anterior expuesto, la infección oportunista pulmonar por aspergillus en lesiones residuales de TBC pulmonar, suele obligar a los pacientes a buscar atención médica por hemoptisis periódica persistente con controles de BK en esputo negativos; lo ratifica Garros que presenta a la hemoptisis en el 87% de los casos de Aspergilosis pulmonar (8). En el presente estudio el grupo etáreo mas afectado resultó ser el de 25 a 34 años con un 43.3% de los casos, afectando tanto la enfermedad específica como sus secuelas y complicaciones a la población en edad productiva mas frecuentemente. En el presente estudio se ha observado que ningún paciente cursaba con tuberculosis pulmonar activa, al inicio del estudio y en el transcurso del tratamiento demostrado con estudios de BK directo, seriado y cultivo. Se demuestra una escasa convivencia entre el bacilo tuberculoso y el hongo Aspergillus. Nuestro país con un alto porcentaje de población en extrema pobreza, con una de las más altas tasas de prevalencia de tuberculosis en América Latina (2), enfermedad social que afecta predominantemente estos estratos de bajos recursos económicos, tiene aproximadamente medio millón de pacientes con secuelas de tuberculosis, de ellos aproximadamente 180,000 pacientes van a presentar hemoptisis periódica, con alta posibilidad de que el agente causal de la infección oportunista sea por Aspergillus, como lo reportan experiencias internacionales (3,4,5). Por esta realidad nuestra es necesario buscar un esquema terapéutico de bajo costo ya que los medicamentos recomendados por experiencias internacionales, los agentes antimicóticos azoles son de alto costo, de larga duración y su poder curativo total no está demostrado. La administración del Anfotericin B además de ser vía endovenosa exclusivamente, presenta gran cantidad de efectos adversos por lo que se están probando nuevas rutas, como la administración de menores dosis a través de liposomas endovenoso y también vía aerosol o intranasal con resultados aún no satisfactorios (10,11,12,13,14,15,16,17). Las experiencias en animales en especial ratones, ratas y conejos demuestran una mayor eficacia y seguridad del Anfotericin B liposomal en comparación con otras formas de administración (10). En casos de aspergilomas se ha intentado la administración percutánea intracavitaria sin resultados favorables (18). Los reportes internacionales demuestran experiencias de tratamiento en número reducido de casos de Aspergilosis pulmonar. La gran mayoría de estudios reportan que el itraconazol tiene el más alto poder curativo (19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,32) pero los casos estudiados son en escaso número y en algunos solo demuestran mejoría clínica y radiológica pero que la serología permanecía positiva, razón por lo que recurren a la cirugía para extirpar definitivamente las lesiones residuales de tuberculosis (32). Algunos casos tratados con itraconazol han reportado efectos adversos como la presentación de derrame pleural y pericárdico (31). El éxito del fluconazol en pacientes con aspergilosis en secuelas de tuberculosis, con un tratamiento promedio de 8 meses vía oral y endovenosa tiene resultados favorables, pero no tienen evaluación post- tratamiento para determinar si tienen curación definitiva (35,36). En estudios comparativos del fluconazol con el itraconazol se ha demostrado mayor seguridad y efectividad del itraconazol (28). Ante la presencia de efectos adversos en buena proporción tras la administración de Anfotericin B e Itraconazol se han probado nuevos medicamentos como la Terbinafina, derivado del allylamine, cuyos resultados son similares a los obtenidos por nuestro estudio; como los referidos por Schiraldi y otros autores (37, 38,39,40,41) donde administran 5-10 mg/Kg/ día 3 a 4 meses de tratamiento y en algunos más de un año, con erradicación del hongo en todos los pacientes pero con recrudecimiento de la enfermedad en el 50 % de los casos. Las pruebas de precipitinas no negativizan su totalidad y solamente mejoran. La conclusión de estos estudios es que la Terbinafina parece ser tan efectivo como el Anfotericin B e Itraconazol. En los actuales momentos, ante la presencia de Aspergilosis pulmonar cuyo síntoma más importante es la hemoptisis de gravedad moderada a severa y que pone en riesgo la vida del paciente la conducta más importante es la quirúrgica, siempre en cuando las lesiones sean pequeñas, localizadas y unilaterales, con pruebas de función pulmonar que permitan una segmentectomía, lobectomía o neumonectomía (43). Otro medicamento en período de prueba es la Pimaricina (44) con resultados no satisfactorios hasta el momento.
Conclusiones 1. El grupo etáreo más comprometido corresponde a la población masculina, económicamente activa y procedente de la zona urbano- marginal. 2. El 100% de pacientes mejoraron de su hemoptisis antes de la 3ra semana de tratamiento. 3. La prueba de Inmunodifusión doble, fue negativa en el 62.5% de los casos a partir del 3er mes de tratamiento y el resto se mantuvo positivo hasta el final del tratamiento. 4. El 50% de pacientes presentaron Aspergillosis pulmonar activa al final del tratamiento, pero sin síntomas que pongan en riesgo la vida del paciente. 5. Ningún paciente cursaba con Tuberculosis pulmonar activa, al inicio del estudio y en el transcurso del tratamiento. Se demuestra una escasa convivencia entre el bacilo tuberculoso y el hongo Aspergillus. 6. El esquema de tratamiento Cotrimoxasol- Ketoconazol , tiene resultados similares que los azoles de última generación.
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(*) Profesor Asociado de la UNMSM, Ex
Jefe del Departamento de Neumología del H2M. |
