Influencia del ácido triyodo - tiroacético (TRIAC) sobre algunos componentes del síndrome metabólico

Dr. Mario Zubiate Toledo (*)

RESUMEN

Veintisiete sujetos, 10 varones y 17 mujeres, entre 29 y 73 años de edad, fueron sometidos a un estudio de tres etapas con el propósito de evaluar la influencia del ácido triyodo-tiroacético (TRIAC) sobre los componentes del "síndrome metabólico": a) estado basal, b) ocho semanas con dieta hipocalórica y TRIAC o PLACEBO y c) ocho semanas de dieta hipocalórica y PLACEBO o TRIAC. La administración de TRIAC o PLACEBO fue hecha aleatoriamente. Se comprobó mejora estadísticamente significativa, tanto en varones como en mujeres, en la relación abdómino-glútea (RAG) lo mismo que en la relación de áreas bajo la curva de insulina/glucosa (AREA). También se apreció disminución significativa (p < 0,05) en el IMC y en triglicéridos (TG) en varones y en el colesterol total (ColT) en mujeres.

Palabras clave: Acido triyodo-tiroacético (TRIAC), síndrome metabólico, índice de masa corporal, relación de áreas bajo la curva de insulina/glucosa (AREA).

SUMMARY

Twenty-seven subjects, 10 males and 17 females, between 29 and 73 years of age, were submitted to a three step study in orden to evaluate the influence of the triiodo-thyroacetic acid (TRIAC) on the components of the "metabolic syndrome": a) basal condition; b) eight weeks with an hypocaloric diet and TRIAC or PLACEBO, and c) eight weeks with the same hypocaloric diet and PLACEBO or TRIAC. TRIAC and PLACEBO were distributed in an aleatory way. A statistically significant improvement (p<0,05), both in males and females, was observed in the waist/hip ratio and the insulin/glucose ratio of areas under the curve. A significant decrease of BMI and triglycerides in males and total cholesterol in females was demonstrated as well.

Key words: Triiodo-thyroacetic acid, metabolic syndrome, body mass index, waist/hip ratio; insulin/glucose ratio of areas.

INTRODUCCIÓN

Alberti y Zimmet (1) han propuesto una definición simplificada del "Síndrome Metabólico" con el propósito de permitir más amplios estudios epidemiológicos en poblaciones en las que la metodología más sofisticada no está al alcance de los investigadores,

SINDROME METABOLICO:
(definición simplificada)

Es la Tolerancia disminuida a la glucosa (TDG) o diabetes mellitus (DM)
y/o insulino - resistencia (IR) (*)

A estos elementos se debe agregar 2 ó más componentes de la siguiente lista:

• Obesidad central: Relación abdomino - glútea (RAG) mayor de 0.9 en varones y mayor de 0.85 en mujeres
  y/o
• Obesidad con índice de masa corporal (IMC) mayor de 30 kg/m2
• Hipertensión arterial (HTA) igual o mayor de 160/90 mm Hg.
• Triglicéridos (TG) iguales o mayores de 150 mg/dl
  y/o
• Colesterol HDL menor de 35 mg/dl en varones y menor de 39 mg/dl en mujeres
• Microalbuminuria (malb) igual o mayor de 20 ug/min
  o
• Relación albúmina/creatinina (alb/cr) igual o más de 20 mg/g en orina

El Síndrome Metabólico ha recibido diversas denominaciones y sus componentes han variado desde un simple "terceto" hasta un más complicado "onceto" (1-6,9). El eslabón inicial de estas cadenas que conducen a morbi-mortalidad cardiovascular por ateroesclerosis, es la obesidad y más específicamente la obesidad central (7,8). Ambas representan la punta del iceberg que sobresale de la superficie del mar. Son la parte más fácilmente detectable o visible del conjunto y nos deben obligar a buscar los componentes todavía ocultos:

1. Hipertensión arterial (HTA),
2.Disregulación del metabolismo de glucosa:

a) Hiperglicemia de ayuno no diabética,
b) Tolerancia disminuída a la glucosa y
c) DM tipo 2

3. Hiperinsulinemia/insulinoresistencia,
4.Dislipidemia (triglicéridos altos/cHDL bajo) y
5. Microalbuminuria.

Por lo expuesto se puede concluir que:

La obesidad constituye un importante factor de riesgo en el desarrollo de morbi-mortalidad cardiovascular.

La Organización Mundial de la Salud (OMS) se ha pronunciado al respecto a través de la publicación de la consulta que hiciera a un grupo de especialistas en la materia. El documento titulado: "OBESITY Preventing and managing the global epidemic" (10) destaca la importancia de la obesidad como factor creciente de riesgo de salud para toda la humanidad. La obesidad ya no puede ni debe ser considerada sólo como un problema de estética o de falta de voluntad del obeso para seguir un régimen dietético. Es una enfermedad crónica, similar, por ejemplo, a la hipertensión arterial o diabetes, que requiere de control y tratamiento permanentes (10, 11). El riesgo de salud del exceso de peso se inicia ya con moderado incremento de peso o en la primera etapa de la enfermedad: Pre-obesidad, con índice de masa corporal (IMC) entre 25,0 y 29,9 kg/m2. Adicionalmente se subraya también que la cintura no debe ser mayor de 94 cm. en el varón y de 80 cm en la mujer (10, 12).

En conclusión, pre - obesidad y obesidad deben ser tratadas. El tratamiento comprende :

• Régimen alimenticio


• Actividad física


• Modificación de hábitos nocivos


• Tratamiento farmacológico


• Cirugía

El tratamiento farmacológico es un aspecto que está evolucionando rápidamente. Sus metas actuales están ya no tanto en conseguir un "peso ideal" sino más bien en lograr una reducción de peso suficiente como para disminuir los "riesgos de salud". Adicionalmente se persigue el "mantenimiento" del peso alcanzado (13, 14).

En 1952 Gross y Pitt-Rivers, simultáneamente con otros investigadores, identificaron una sustancia desconocida hasta el momento y con estructura química emparentada con las hormonas tiroideas, la 3,5,3' - triyodotironina (15). Su derivado acético, el ácido 3,5,3'- triyodotiroacético, denominado TRIAC, ha sido estudiado por numerosos investigadores. Dichos estudios permiten llegar a las siguientes conclusiones respecto a sus propiedades farmacológicas:

1. TRIAC es el resultado de procesos de deyodinación de las hormonas tiroideas y se encuentra en el suero en concentraciones fisiológicas de alrededor de 8.7 ng/dl (16).

2. Su tiempo de vida media es de 5 horas y su aclaramiento se ha calculado en 60 a 70 L/día (17).

3. TRIAC marcada con isótopos se une en un 75% a la pre-albumina (TBPA) y en un 25% a albúmina (18).

4. Debido a su limitada unión a TBG (Tyroid Binding Globulin) se considera que TRIAC no interfiere con el normal transporte de las hormonas tiroideas (19).

5. Los efectos biológicos de TRIAC se deben a su ligazón con los receptores de las hormonas tiroideas; sin embargo, sus acciones metabólicas son débiles posiblemente debido a la rapidez de su eliminación (20-24).

6. TRIAC es más liposoluble que hidrosoluble; por tal motivo se fija mejor en el tejido adiposo y posee actividad lipolítica selectiva periférica de acuerdo a los estudios de Hachem y Burgoin en adipocitos aislados de rata lo mismo que en biopsias de tejido adiposo humano (25, 26).

7. También se ha comprobado que TRIAC inactiva la fosfodiesterasa de los adipocitos permitiendo un efecto más prolongado del AMP cíclico que favorece mayor formación de lipasa activa (27).

8. Otra acción favorable de TRIAC es que disminuye los niveles de colesterol tanto en animales como en humanos (28, 29).

El ácido 3,5,3' triyodotiroacético TRIAC es un análogo natural de triyodotironina. Comparte con esta hormona varias de sus características bioquímicas y fisiológicas. Se considera que, a semejanza de T3, sus acciones pueden ser extranucleares o no genómicas y entre ellas están la respiración y morfología celulares, el tono vascular y la homeostasis iónica (30). También se destacan efectos a nivel nuclear o "genómicos", de inicio mucho más lento pero también de efecto más prolongado. Estos efectos requieren de receptores específicos (TR) y éstos a su vez de secuencias de nucleótidos de DNA o "elementos de respuesta a T3" (TREs). Estas secuencias son comunes para los receptores de estrógenos, glucocorticoides, PPAR y otros (31-33).

Teniendo en mente todo lo mencionado previamente se decidió evaluar los posibles efectos de TRIAC sobre algunos de los elementos del Síndrome Metabólico.

OBJETIVOS GENERALES

Estudiar la influencia del ácido triyodotiroacético (TRIAC) sobre los componentes del "Síndrome Metabólico": obesidad, obesidad central, hipertensión arterial, dislipidemia, tolerancia disminuida a la glucosa, diabetes mellitus, resistencia a la insulina e hiperinsulinemia, todos los cuales son factores de riesgo para patología cardiovascular ateroesclerótica.

OBJETIVOS ESPECÍFICOS

Probar que la asociación de dieta hipocalórica - TRIAC reduce significativamente el riesgo de enfermedad cardiovascular, modificando favorablemente los componentes del "síndrome metabólico", en comparación con el grupo tratado con la asociación dieta hipocalórica-PLACEBO.

DISEÑO Y METODOLOGÍA

Diseño del Experimento

Fueron estudiados 50 sujetos, 32 mujeres y 18 varones (Anexo 1). Como criterios de inclusión fueron considerados inicialmente dos o más de los siguientes:

• Indice de masa corporal (IMC) igual o mayor de 25 kg/m2.
• Relación abdomino-glútea (RAG) mayor que 0.9 en varones y mayor que 0.85 en mujeres.
• Hipertensión arterial o tensión arterial mayor que 140/90.
• Existencia de antecedentes familiares de diabetes (AFD) de primer y/o segundo grado.
• En el caso de mujeres, antecedentes obstétricos de: hijos macrosómicos (peso al nacer mayor de 4.0 kg.), fetos con malformaciones congénitas o abortos a repetición.

Fase 0

Cada sujeto fue evaluado de acuerdo a una ficha (Anexo 2). Se le tomó una muestra de sangre previo ayuno no menor de 12 horas. A continuación se le administró 75 g de glucosa en 200 ml de solución acuosa, mezclada con jugo de limón y hielo por vía oral y se le volvió a tomar muestras de sangre adicionales a los 30, 60, 120 y 180 minutos. En el plasma venoso en ayunas se cuantificó glicemia e insulinemia, colesterol total, fracción HDL de colesterol y triglicéridos. En el plasma de las cuatro muestras restantes se dosó glicemia e insulinemia.

Fase I

A continuación a cada sujeto se le instruyó para seguir una dieta destinada a producir un déficit calórico entre 500 y 600 kcal/día (34) y se le proporcionó aleatoriamente PLACEBO o tabletas de TRIAC de 35 mg tres veces al día. Tanto el investigador como el sujeto en estudio desconocieron la composición de las tabletas administradas.

La medicación fue consumida durante ocho semanas, al cabo de las cuales se volvió a realizar los mismos exámenes iniciales.

Fase II

En una etapa final los mismos sujetos que tomaban TRIAC pasaron a PLACEBO y los que tomaron PLACEBO pasaron a TRIAC, durante otras ocho semanas más y se les practicó por tercera vez el mismo grupo de exámenes.

La secuencia de estos procedimientos día a día fue la siguiente:

Fase 0

Día 000 :Evaluación clínica y de laboratorio, dieta hipocalórica ajustada a peso y actividad física. TRIAC 35 mg tres veces al día durante ocho semanas o PLACEBO.

Fase I

Día 056 : Re-evaluación clínica, análisis de laboratorio, continúa con la dieta y pasa a PLACEBO o TRIAC respectivamente por otras 08 semanas.

Fase II

Día 112 : Re-evaluación clínica y análisis de Laboratorio.

Sólo 27 de los 50 sujetos cumplieron con las tres etapas del estudio (Anexo 3).

Metodología

En las muestra de sangre basales se cuantificó colesterol total, colesterol HDL y triglicéridos por métodos enzimáticos (35, 36).

La prueba de Tolerancia a la glucosa se realizó siguiendo las pautas dadas por la OMS (37), pero se tomó una muestra adicional a los 180'. El dosaje de insulina se efectuó por un procedimiento de radioinmuno ensayo (38).
La evaluación de las curvas de glicemia y de insulinemia se efectuó mediante el procedimiento de medición de áreas bajo la curva, utilizando la fórmula del trapecio (39, 40).

Las características de los sujetos fueron:

1. La edad promedio de los varones fue de 58 +- 7.6 años, con un rango de 36 a 73.
2. La edad promedio de las mujeres fue de 51 +- 7.5 años, con un rango de 29 a 70.
3. El IMC en los varones fue de 31.6 +- 4.0 y el de mujeres de 35.5 +- 2.1.
4. La RAG promedio de los varones fue de 0.99 +- 0.08 y de las mujeres de 0.91 +- 0.03.
5. La presión arterial registrada fue: Sistólica 125 +-12.5 para varones y 122.6+-6.1 para mujeres y la diastólica 84+-5 para varones y 82.3 +-4.6 para mujeres.
6. El Colesterol total promedio fue de 199.5 +-22.3 para varones y de 214.6+-17.2 para mujeres (mg/dl).
7. El Colesterol HDL fue de 40+-7.9 para varones y 39.8 +-5.2 para mujeres (mg/dl).
8. Los Triglicéridos variaron alrededor de 156.3 +- 49.5 para los varones y 178.0 +- 20 para las mujeres mg/dl.
9. La relación CT/HDL para los varones fue de 5,2 ± 0,9 y para las mujeres de 5,7 ± 0,8.
10.Los valores basales de la relación de áreas bajo la curva de insulina/glucosa (AREA) fueron 0,53 ± 0,48 para los varones y 0,69 ± 0,36 para las mujeres.

Metodología estadística

Se utilizó primero un análisis descriptivo de las variables más representativas tales como IMC, RAG, colesterol total, HDL colesterol, triglicéridos, relación colesterol total/HDL. Para cada una de ellas se calculó algunos indicadores según genero (Anexos 4 y 5). Se utilizó la prueba estadística no paramétrica de Wilcoxon. Se seleccionó un conjunto de variables en relación con el Síndrome Metabólico. Las variables se detallan a continuación:

• Relación abdómino-glutea (RAG)


• Indice de masa corporal (IMC).


• Colesterol total (ColT)


• Trigliceridos (TG)


• Relación de áreas bajo la curva de insulina y de glucosa (AREA)

Finalmente se realizó un análisis multivariado por género de las medidas de las correlaciones entre las variables elegidas.

RESULTADOS

La relación total de sujetos estudiados aparece en el Anexo 1. Del total de 50 pacientes solo 27 completaron el estudio: 10 de ellos son varones y 17 mujeres (Anexo 3).

En los anexo 4 y anexo 5 aparecen los indicadores calculados de la relación de posición y dispersión de los factores de riesgo cardiovascular para el género masculino y para el género femenino.

Con dieta hipocalórica más TRIAC estos mismos parámetros fueron los siguientes: [entre parentesis desviacion estandard (DE)].

1. IMC varones 28,87 (DE 4,48) y mujeres 34,24 (DE 4,44)
2. RAG varones 0.94 (DE 0,09) y mujeres 0.87 (DE 0,06)
3. ColT varones 193,7 (DE 52,5) y mujeres 196,7 (DE 33,42)
4. TG varones 145,70 (DE 60,95) y mujeres 177,63 (DE 59,82)
5. AREA varones 0,50 (DE 0,52) y mujeres 0,66 (DE 0,46)

Con dieta hipocalórica más PLACEBO fueron los siguientes:

1. IMC varones 30,01 (DE 4,61) y mujeres 34.438 (DE 4,37)
2. RAG varones 0.94 (DE 0.06) y mujeres 0.87 (DE 0,08)
3. ColT varones 207,8 (DE 44,7) y mujeres 210,9 (DE 27,26)
4. TG varones 127,40 (DE 31,84) y mujeres 166,93 (DE 59,75)
5. AREA varones 0,54 (DE 0,40) y mujeres 0,51 (DE 0,43)

Los cuadros completos de los INDICADORES DE POSICIÓN Y DISPERSION DE LOS FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR arriba mencionados aparecen en los anexos 4 y anexo 5. Cada sujeto sirvió como su propio control ya que pasó por las tres etapas: condición basal, dieta hipocalórica más TRIAC y dieta hipocalórica mas PLACEBO. TRIAC y PLACEBO fueron administrados en forma aleatoria, de manera que hubo un grupo de enfermos que recibieron inicialmente TRIAC y después PLACEBO mientras que en el resto la secuencia fue inversa.

De acuerdo a los resultados obtenidos podemos deducir lo siguiente:

• Existe evidencia estadística para afirmar que el IMC disminuye significativamente (p < 0,05) en varones.
• En mujeres el IMC tiene tendencia a disminuir pero sin alcanzar significado estadístico.
• Existe evidencia estadística para afirmar que tanto en varones como en mujeres la RAG disminuye en forma significativa (p < 0,05). Llama la atención que tanto en varones como en mujeres este efecto se prolonga hasta la etapa de PLACEBO.
• Existe evidencia estadística para afirmar que el colesterol total (ColT) disminuye bajo la acción de TRIAC en forma significativa en las mujeres (p < 0,05).
• En los varones existe la misma tendencia pero sin llegar a niveles significativos.
• Existe evidencia estadística para afirmar que los triglicéridos (TG) disminuyen en forma significativa (p < 0,05) en varones. En ellos el efecto se prolonga hasta la etapa de PLACEBO.
• En las mujeres este efecto es no significativo, pero se hace mas manifiesto en la etapa de PLACEBO.
• La relación de áreas insulina/glucosa (AREA) disminuye en forma significativa (p < 0,05) tanto en varones como en mujeres. En estas últimas el efecto se prolonga hasta la etapa PLACEBO.

DISCUSIÓN DE LOS RESULTADOS

En nuestro conocimiento no existe en la literatura a nuestro alcance ningún estudio sobre la posible influencia de TRIAC en los componentes del "sindrome metabolico" según su definición de trabajo" de Alberti y Zimmet (1).

Hemos incluido en este estudio sujetos portadores de obesidad central o abdominal (n = 26). También fue incluido un paciente (CVT) con antecedentes familiares de DM2. En 25 casos hubo dislipidemia caracterizada por una o más de las siguientes condiciones: hipertrigliceridemia (n = 19), hipercolesterolemia (n = 16) y cHDL bajo (n = 14). Los otros dos fueron un varón con DM franca, pero con glicemia en ayunas normal (CCJ) y una mujer con antecedentes de hijos macrosómicos (más 4,0 kg a nacer) (HSA).

Este fue un estudio doble ciego y cruzado. Alrededor de 50% de los casos recibieron dieta hipocalorica más TRIAC y el resto dieta más PLACEBO. Al cabo de ocho semanas los primeros reemplazaron el TRIAC por PLACEBO y los restantes recibieron TRIAC en lugar de PLACEBO. Dieta sola (dieta más PLACEBO), dependiendo de la adherencia del paciente a ella, puede otorgar beneficios. Si se agrega en un paso posterior TRIAC, estos beneficios aumentarán. En el caso inverso, dieta más TRIAC, ofrecerá desde el inicio los máximos y el paso a dieta más PLACEBO teóricamente influirá muy poco en el resultado final. Sin embargo, actualmente se acepta que TRIAC es un análogo natural de T3. Al igual que T3 su análogo TRIAC desarrolla acciones genómicas uniéndose a su receptor (TR) y regulando su efecto genético con ayuda de "elementos de respuesta a T3" (TREs). Este es un mecanismo de inicio lento pero de efecto prolongado (41). Se ha comprobado que TRIAC tiene efectos similares a T3 a nivel hepático tanto en ratas (42) como en humanos (43). Igualmente TRIAC posee actividad antioxidante de LDL humana (44). De conformidad con estos conocimientos TRIAC podría prolongar su acción hasta momentos en que ya no es administrada. Sin embargo, en este momento todavía no estamos en condiciones de afirmar o negar estas suposiciones.

Los resultados de este estudio demuestran que TRIAC tiene efectos beneficiosos especificamente sobre la relación abdómino-glútea (RAG) y sobre la relación de áreas bajo la curva insulina/glucosa. RAG, vale decir obesidad central o abdominal, disminuye significativamente y aparentemente este efecto se mantiene en la etapa de PLACEBO. La relación de áreas (AREA) y también mejora significativamente y ello implica disminución de la resistencia a la insulina. A ellos debemos agregar la mejoría significativa del IMC y de los triglicéridos en varones lo mismo que el colesterol en mujeres.

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(*) Asesor de EsSalud (HNGAI)