Manejo actual de la mujer menopáusica

Dr. José Pacheco Romero (*)

La perimenopausia

La perimenopausia se refiere al tiempo que transcurre alrededor de la menopausia, es decir, los años previos a la menopausia, que van desde las modificaciones de los ciclos ovulatorios normales hasta el cese de las menstruaciones. En mujeres de Massachussets, la edad mediana para el inicio de esta transición de 4 a 5 años de menstruaciones irregulares es 47,5 años (1) y sólo 10% de las mujeres cesa de menstruar abruptamente. Extrapolando a la edad de la menopausia en el Perú (2), en la costa peruana esto pudiera estar ocurriendo alrededor de los 45 a 45,5 años.

Durante los años perimenopáusicos se observa niveles posmenopáusicos de FSH >20 IU/L, a pesar de la continuación de los sangrados menstruales, mientras los niveles de LH permanecen en rango normal y el estradiol normal o elevado. El aumento de FSH se debe a la disminución de inhibina; por eso, la terapia estrogénica no disminuirá los niveles de FSH (3). Ocasionalmente, se puede formar y funcionar un cuerpo lúteo, por lo que la mujer perimenopáusica no está libre de un embarazo no planificado, salvo que se demuestre niveles de FSH >20 IU/L y LH >30 IU/L (4).

La meta de la terapia de la perimenopausia es optimizar la salud de la mujer durante y después de este período transitorio. Sin embargo, los aportes clínicos aun son insuficientes para establecer un tratamiento basado en evidencias, con respecto al diagnóstico y tratamiento para la sintomatología aguda y crónica de las mujeres perimenopáusicas (5-7).

En la perimenopausia existe una incidencia significativa de hemorragia uterina disfuncional por anovulación, endometrio proliferativo o hiperplásico, lo que puede requerir de terapia progestínica oral periódica, tal como acetato de medroxiprogesterona 5 a 10 mg diarios o progesterona micronizada 100 mg vía oral durante los primeros 10 a 14 días de cada mes.

Si también se piensa en brindar anticoncepción, es mejor indicar anticonceptivos orales de dosis baja, que además prevendrán la hemorragia anovulatoria y el riesgo de hiperplasia y neoplasia endometrial. Se emplea anticonceptivos con 20 a 30 µg de estrógeno, que regulan el ciclo menstrual, disminuyen el sangrado y mejoran los síntomas menopáusicos, además de proteger de una concepción no planificada (8,9). En las fumadoras, aunque es recomendable no indicar anticonceptivos orales después de los 35 años, se puede emplear los preparados con 20 µg de estrógenos después de dicha edad (10,11). Contamos con productos que contienen 20 µg de etinilestradiol y 150 µg de desogestrel ó 75 µg de gestodeno, que tienen la misma eficacia y menos efectos colaterales que las píldoras con 30 y 35 µg de estrógeno (12-14).

En la Tabla 1 se puede observar los beneficios de los anticonceptivos orales (3,15).

Con frecuencia, los clínicos se inclinan a prescribir un régimen tradicional de terapia de reemplazo hormonal (TRH) para tratar una mujer con ciclos irregulares. El empleo de estrógenos exógenos sin progestina en una mujer no amenorreica o con síntomas menopáusicos no es apropiado, y aun peligroso, al exponer al endometrio a niveles de estrógenos excesivamente altos (3).

En estos casos, se puede iniciar la administración de estrógenos, pero manteniendo el ciclismo, con una combinación estrógeno-progestágena que elimine los síntomas climatéricos tempranos y, al mismo tiempo, inicie la acción preventiva a piel, colágeno, hueso y aparato cardiovascular. Está indicado el valerianato de estradiol 2 mg por 11 días seguido de la asociación valerianato de estradiol 2 mg y acetato de ciproterona 1 mg por 10 días o acetato de noretisterona 1 mg, dejando libre 7 días, en los que se presentará sangrado "menstrual" (16).

¿ Cuándo cambiar a la TRH?

Un dilema común es cuándo cambiar de anticonceptivos orales a TRH, lo que tiene importancia, pues la dosis menor de estrógenos de los anticonceptivos es cuatro veces mayor que la dosis posmenopáusica estándar de estrógenos y, conforme avanza la edad, los riesgos relacionados a la dosis de estrógeno son significativos. Una manera de decidir el cambio es medir anualmente los niveles de FSH desde los 50 años, al 6° ó 7° día de la semana libre de píldora. Cuando la FSH es mayor de 20 IU/L, se cambiará a la TRH. El método no es infalible (3). Personalmente, espero a que haya una amenorrea de doce meses para iniciar la TRH.

Manejo de la menopausia

Conocemos que en la menopausia hay alteraciones en la regulación neuroendocrina, con aumento de la FSH después de los 45 años, especialmente en la fase folicular, lo que se debería a menos sensibilidad del sistema neuroendocrino y menos inhibina folicular. Si la estrona disminuye a <50 pg/mL y el estradiol a <20 pg/mL en la posmenopausia, lógicamente se podría restituir los niveles hormonales a premenopáusicos administrando estrógenos y teóricamente se evitaría los síntomas y secuelas. Pero, la situación de la administración del reemplazo hormonal se complica, al saber que en el climaterio existen los problemas señalados en la Tabla 2.

Los estrógenos tienen indicaciones terapéuticas y preventivas en la menopausia (17). La evaluación pretratamiento incluirá una anamnesis adecuada y un examen clínico general, de mama y pelvis, así como el descarte de la existencia o riesgo de cáncer hormonodependiente y de contraindicaciones de la estrogenoterapia: tromboflebitis, hiperlipidemia familiar, migraña, enfermedad convulsiva (16). Se tomará de rutina la presión arterial, el peso, el Papanicolaou y los análisis de laboratorio básicos, que incluirán de preferencia glicemia y perfil lipídico, así como mamografía, ecografía pélvica y densitometría ósea. Averiguar si no hay impedimentos en la visión, audición, dentadura, sexualidad.

Los síntomas relacionados a la menopausia se los encuentra en todas las regiones del mundo, aunque una gran proporción de mujeres pasa la menopausia sin problemas (18). La evidencia no respalda la idea de que las mujeres en los países en desarrollo reportan menos síntomas que en los países industrializados. Por otro lado, un número de síntomas que se cree son parte de la menopausia son en realidad no específicos, en particular los síntomas vasomotores y vaginales (19), lo que parece estar mediado por factores socioculturales (18).

En un estudio longitudinal de un gran número de mujeres, 10% de las mujeres sufrió de bochornos antes de la menopausia, mientras en otros estudios se encuentra que 15% a 25% de premenopáusicas tiene bochornos (1,2,20). La frecuencia puede ser hasta 50% inmediatamente después del cese de las menstruaciones, y se los observa más en mujeres con diagnóstico previo de síndrome premenstrual (21).

Puede existir una respuesta adecuada de los bochornos al empleo de placebo (22). O la mujer puede aparentemente responder a los estrógenos, y varios meses después la respuesta disminuye, lo que motiva la visita médica frecuente y la indicación de aumentar la dosis de estrógeno. En estas mujeres se debe descartar problemas siconeuróticos o sicosociales. Así, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina son muy efectivos para el tratamiento de bochornos (23-25).

El concepto de que la depresión se asocia a la menopausia -la melancolía involucional- ha sido abandonado. Todo lo contrario, la depresión es menos común -y no más común- entre las mujeres de edad mediana (26-29). Aunque las mujeres sufren de depresión más que los hombres, esta diferencia sexual empieza en la adolescencia temprana y no en la menopausia (3,30-32).

Otros problemas, como la fatiga, nerviosismo, cefaleas, insomnio, irritabilidad, dolores articulares y musculares, mareos y palpitaciones, ocurren tanto en hombres como en mujeres, que no necesariamente tienen que ser explicados como de causa hormonal (32).

La estabilidad emocional en la perimenopausia puede ser alterada por problemas en el sueño. La terapia estrogénica mejora su calidad, disminuyendo el tiempo de inicio del mismo y aumentando el tiempo de sueño de movimiento rápido del ojo (REM) (33,34). Está documentada la mejoría del insomnio con terapia estrogénica en mujeres posmenopáusicas, aun en las asintomáticas.

El estrógeno tiene acciones biológicas con efectos cardioprotectores (35). La Intervención Estrógeno/Progestina en la Posmenopausia (PEPI) mostró que la administración de estrógenos exógenos aumenta el colesterol HDL y disminuye el colesterol LDL y el fibrinógeno. Otros estudios indican que los estrógenos pueden tener efectos antioxidantes, disminuir la homocisteína, actuar como bloqueadores de los canales de calcio, alterar la reactividad vascular y mejorar la tolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina (36). Los efectos protectores reales de los estrógenos están en evaluación en estudios prospectivos, randomizados y a doble ciego, como los de WISDOM en Europa y el Women's Health Initiative en Norteamérica, pudiendo prever resultados para el año 2006 (37,38).

La TRH estrógeno-progestágeno, tanto oral como transdérmica, aunque atenúa algo del beneficio del estrógeno solo sobre el fibrinógeno y la HDL, podría reducir los factores de riesgo cardiovascular (39-41). Tiene un efecto protector a largo plazo sobre el engrosamiento de la íntima media de la arteria carótida, relacionada con la edad (42), disminuye la viscosidad plasmática (43) y la mortalidad por insuficiencia congestiva (44).

En mujeres posmenopáusicas, el tratamiento se-cuencial que combina 2 mg de valerato de estradiol y 2 mg de valerato de estradiol más 1 mg de acetato de ciproterona tiene efectos beneficiosos sobre la función endotelial - medida por dilatación mediada por flujo (45). El régimen secuencial de valerato de estradiol con norgestrel produce menos HDL, pero mejores niveles favorables de triglicéridos que el régimen de valerato de estradiol con acetato de ciproterona (46).

El Estudio del Corazón y Reemplazo de Estróge- no/Progestina (HERS), publicado en 1998, fue el primer gran ensayo randomizado, controlado, que evaluó la eficacia de la terapia de reemplazo estrógeno y progesterona en reducir el riesgo de enfermedad coronaria. El estudio encontró que la TRH continua en mujeres con enfermedad coronaria no reduce el riesgo cardiovascular en un seguimiento promedio de 4,1 años (47) ni el progreso de la ateroesclerosis coronaria (48). Además, hubo un incremento temprano del riesgo de eventos tromboembólicos. Por lo tanto, se sugirió no prescribir terapia de reemplazo estrogénica (TRE) o TRH solamente para la prevención secundaria de enfermedad coronaria (47-49).

Un estudio holandés en mujeres con riesgo alto cardiovascular encuentra que la mujer que inicia la terapia hormonal a la edad de 55 años, durante 10 años de TRH prolonga si vida 1 mes y puede posponer la ocurrencia de infarto de miocardio, fractura de cadera y cáncer de mama 2,4 meses. Un exceso de casos de cáncer de mama ocurrirá por 5 a 6 casos en quienes se previene un primer infarto de miocardio o fractura de cadera. Si se prolonga el empleo a 20 años, la ganancia de expectativa de vida y libre enfermedad se dobla. La relación riesgo-beneficio empeora a a un cáncer de mama extra, por 3 a 4 casos en los que se evita las enfermedades prevenibles. Esto es consecuencia de la baja incidencia de infarto de miocardio y fractura de cadera y la relativa alta incidencia de cáncer de mama antes de la edad de 75 . Poe eso, Barret-Connor propuso iniciar la TRH, por ejemplo, después de los 65 años y aún se podría prevenir la mayoría de las enfermedades coronarias y las fracturas de cadera, porque la mayoría de ellas ocurren después de los 70 años .

La hipertensión es uno de los factores con más prevalencia de la enfermedad ateroesclerótica cardiovascular, que afecta más a los hombres que a las mujeres hasta la edad de 55, pero después el porcentaje en mujeres es mayor. En algunos estudios, la TRH parece reducir la presión arterial en mujeres posmenopáusicas, pero hay poca información sobre sus efectos sobre la presión arterial de pacientes hipertensas posmenopáusicas. Podría tener efectos directos sobre los vasos sanguíneos al modular vasoconstrictores y vasodilatores endógenos y reducir los niveles de lipoproteínas y colesterol. Y hay evidencia experimental de que el estrógeno aumenta las acciones biológicas del óxido nítrico y disminuye las acciones de la angiotensina (52-54). Sin embargo, si bien la TRH combinada usada por largo tiempo mejora la vasodilatación dependiente de endotelio, este efecto se pierde en un tiempo relativamente corto (55).

El fumar está relacionado independientemente a una transición menopáusica más temprana, aunque esto se observa de preferencia en mujeres con peso bajo(56). Las fumadoras tienen significativamente menos reducción que las no fumadoras de la resistencia vascular y la presión arterial, tanto en descanso o al inducirlas por estrés, luego de tratamiento con TRH oral (57,58).

Los efectos de la TRH sobre el esqueleto son predominantemente antirresortivos, mientras dosis altas de estrógenos tienen efectos anabólicos. Los mecanismos que median estos efectos pueden involucrar a las células de la médula ósea. Un estudio demuestra un aumento de la población de megacariocitos en la médula ósea de mujeres tratadas con estrógeno. La habilidad de los megacariocitos de expresar receptores de estrógeno y sintetizar TGFbeta, un potente mitógeno en la diferenciación osteoblástica, sugiere que estas células puedan jugar un rol en mediar los efectos inducidos por estrógenos sobre el hueso (59). Asimismo, las citoquinas proinflamatorias interleuquina-1 beta (IL-1 beta) e IL-6 reciben influencia de la TRH y pueden jugar un rol central en la aceleración de la pérdida ósea posmenopáusica (60).

Si bien los estrógenos aumentan la densidad ósea en las mujeres, los estudios observacionales sobre el riesgo de fracturas sugieren que el efecto protector se relaciona con la duración del uso, por al menos cinco años (61) -de la misma manera que con la enfermedad cardiovascular-, y los beneficios parecen disminuir rápidamente después de dejar la TRH (62).

Cáncer

Desdichadamente, el empleo de los estrógenos aumenta el riesgo de cáncer endometrial y de mama(63). El Estudio de Salud de las Enfermeras señaló un aumento de 30% en el riesgo de cáncer de mama en mujeres con TRH por cinco años o más (64,65). El riesgo de cáncer endometrial se mitiga sustancialmente, aunque no desaparece totalmente, añadiendo progestinas (66,67); pero las progestinas no parecen reducir, y pueden aun aumentar, el riesgo de cáncer de mama (68-71). De acuerdo a Speroff, los 3 trabajos que tienen significancia estadística en la asociación de cáncer de mama y tratamiento con estrógeno-progestina son los de Colditz 1995, Persson 1999 y Magnusson 1999, que encuentran unos RR de 1,41, 1,7 (más de 6 años) y 1,68, respectivamente (72).Por lo anterior, se ha sugerido administrar la progesterona vía vaginal o directamente al endometrio, para tener el menor efecto sobre la mama (73). Si ello no fuera aceptado por la mujer, entonces se daría progestinas vía oral (o transdérmica) durante 10 días cada 3 a 4 meses para protección satisfactoria del endometrio, cuando se emplea la dosis estándar de estrógenos conjugados (EC). Este régimen tiene mucho menos efecto sobre la mama que la TRH secuencial o mensual. Se ha publicado dos ensayos clínicos de 10 mg diarios de acetato de medro- xiprogesterona por 14 días cada 3 meses y 0,625 mg/día de EC. Ambos estudios sugieren que esta terapia puede ser satisfactoria, pues la frecuencia de hiperplasia endometrial fue mínima (70).

Por otro lado, la mayoría de estudios sobre mortalidad en mujeres que usaron TRH sugieren mejor sobrevida, aun en aquellos que encontraron un mayor riesgo relativo de cáncer de mama con TRH. Ello refleja que en las mujeres con cáncer de mama hubo diagnóstico más temprano, empleo de mamografía, enfermedad más localizada, menor agresividad, edad más temprana (74-80). Da la impresión que la terapia hormonal permite el crecimiento de focos malignos ya establecidos, pero que clínicamente estos focos se presentaran con biología favorable (72).

El riesgo particular depende de la duración y probablemente la dosis a la que se expone individualmente la mujer, así como al número de factores ambientales y genéticos predisponentes. La dosis de TRH elegida debe ser la menor que produce el efecto deseado. Una dosis baja en estrógeno junto a un modulador selectivo de receptor de estrógeno para proteger la mama puede ser la opción de tratamiento para las mujeres con síntomas severos de déficit de estrógenos (81). Será interesante conocer más sobre los hallazgos iniciales de que el empleo de estrógenos no elevaría el riesgo de cáncer de mama en mujeres con osteoporosis, a diferencia de lo que ocurriría en la mujer sin osteoporosis (82).

Los mayores beneficios parecen ocurrir en mujeres con bastante riesgo de problemas cardiovasculares u óseos en comparación con su riesgo de cáncer de mama. Usualmente, ellas serán de mayor edad. Los beneficios potenciales del empleo profiláctico por largo tiempo en mujeres perimenopáusicas es materia de debate. Por eso la importancia de la elección individual de la mujer se basará en el patrón de riesgo, temores y calidad de vida (83).

Mientras continúan estos estudios, el médico que prescribe la TRH debe obtener el consentimiento informado, en el que el facultativo hará una corta exposición sobre las bondades de la TRH, de la preocupación del facultativo de que existe un pequeño aumento en la probabilidad de cáncer de mama, especialmente con el uso prolongado, y de que aun hay ausencia de evidencia definitiva sobre este aspecto.

El consenso de la Sociedad Norteamericana para la Menopausia (NAMS) ha establecido las siguientes recomen- daciones (84):

1. El chequeo anual es de sumo valor en la mujer perimenopáusica y debería incluir el descarte de problemas físicos y sicológicos, así como consejería para un estilo de vida apropiado.

2. Existen datos clínicos suficientes para recomendar el manejo de los síntomas perimenopáusicos agudos, así como realizar consejería sobre enfermedades crónicas potenciales relacionadas a la posmenopausia.

3. Es evidente la importancia de realizar detección y manejo individualizado para cada mujer, así como es necesario incluir a la mujer en la toma de decisiones sobre la terapia más conveniente.

4. Debido a que la información clínica sobre la mujer perimenopáusica es limitada, los proveedores de salud pueden considerar la extrapolación de datos, así como confiar en la experiencia clínica, cuando consideren las opciones de tratamiento.

5. El manejo de los síntomas perimenopáusicos puede incluir el no hacer nada -pues muchos síntomas se autolimitan- o recomendar una combinación de tratamientos. La salud y calidad de vida de la mujer perimenopáusica pueden mantenerse y mejorar con cuidado preventivo, modificaciones del estilo de vida, diagnóstico temprano de enfermedades o de riesgo incrementado para enfermedad, e intervenir cuando sea el momento más apropiado.

Cumplimiento de la TRH

Las mujeres posmenopáusicas generalmente detie- nen su terapia estrogénica en el primer año. En un estudio realizado entre 1 y 4 años de la Intervención Estrógeno/Progestina en la Posmenopausia (PEPI) en 775 (90%) de las mujeres enroladas originalmente, el empleo de hormona fue significativamente más común en las mujeres que tomaban las hormonas desde antes de la PEPI, mientras que la mayor edad, menor educación y no ser caucásica predijeron el menor empleo de hormona. También, las mujeres que estuvieron en el grupo placebo y habían tenido mayor pérdida de densidad de masa ósea, iniciaron TRH con más facilidad que las que tenían menos pérdida de hueso. Los lípidos, la presión arterial y otros factores de riesgo cardiovascular tuvieron poca influencia en el empleo de hormonas (38).

También, en una población de Francia, la cantidad de atención que las mujeres ponían al cuidado de la belleza jugó un rol en determinar el empleo de TRH (85). En otro estudio francés se encontró que la historia de seguimiento ginecológico regular apareció como el determinante más fuerte del empleo de TRH. Las mujeres mayores de 51,3 años empleaban menos TRH que las mujeres menores de esa edad (86).

En un estudio en Lund, Suecia, se encontró que la educación, las condiciones laborales, estilo de vida, interés en la prevención y la severidad de los síntomas del climaterio fueron determinantes para la aceptación y cumplimiento con la TRH (87). Las usuarias de TRH tenían mayor educación, trabajo a tiempo completo y un mayor consumo de recurso de cuidados de la salud y de alcohol, pero menor de cigarrillos. Ellas reportaron mayor frecuencia de síntomas climatéricos, antecedente de síndrome premenstrual, empleo de anticonceptivos orales e histerectomía. Las razones más frecuentes para discontinuar la TRH fueron la ganancia de peso, temor al cáncer, sangrado, mastalgia y problemas emocionales.

Beneficios de la TRH a otros órganos

Los estrógenos parece mejoran la piel a través de sus receptores de estrógeno; aumentan el contenido y cantidad de colágeno, engruesan la piel, mejoran la vascularización y aumentan el ciclo de vida del folículo del cabello (88). En el ejemplo de la cantante que inicia este simposio, la menor estrogenicidad de la perimenopausia produce edema o deshidratación de las cuerdas vocales, lo que ocasiona variación del timbre de la voz, fatal para las cantantes.

Hay evidencia de estudios en animales y humanos que los esteroides sexuales tienen un efecto importante sobre el aparato urinario bajo de la mujer en la vida adulta (89). Se ha identificado receptores de estrógeno en el cerebro, centro pontino de la micción, y en la vejiga, uretra y piso pélvico. Las fluctuaciones de los estrógenos y progesterona durante el ciclo menstrual y el embarazo influyen sobre la prevalencia de síntomas urinarios y los resultados de la investigación urodinámica. Sin embargo, el empleo de TRH para estos problemas ha tenido resultados conflictivos y bastante desalentadores (90).

Para la mayoría de mujeres, la perimenopausia no se asocia con depresión. En aquellas que se deprimen, los síntomas del humor tienden a disminuir al final de la menopausia, sin importar los antecedentes de depresión. La satisfacción de la vida en la transición menopáusica se relaciona mucho al humor, lo que se puede predecir por actitudes pasadas, mientras es afectado por las relaciones con la pareja, estrés y estilo de vida (91). Muchos de los cambios en la función cerebral que afectan el humor son secundarios a las variaciones en los niveles de estrógenos en el cerebro. El tratamiento con estrógenos sólo puede mejorar el humor en mujeres con síntomas depresivos leves, pero las que no responden a los estrógenos y las mujeres con depresión moderada a severa requieren terapia antidepresiva (92).

En la mujer mayor sana, la TRH tiene efectos pequeños e inconsistentes en la función cognitiva, que incluyen mejor memoria verbal, razonamiento abstracto y procesamiento de información. Una razón puede ser que las mujeres que reciben TRH son más saludables que las que no la reciben. Sin embargo, estudios epidemiológicos sugieren que la TRH protege contra el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer (93,94). Sorprendentemente, tanto las mujeres sanas como dementes con poca educación parecen beneficiarse más de la TRH. Los efectos benéficos declinan -y aun se revierten- con el tratamiento prolongado en mujeres con Alzheimer (95,96).

Con la TRH combinada continua disminuye signi- ficativamente la citotoxicidad NK, la producción de interferón-gamma y la subpoblación de células T, mientras aumentan las subpoblaciones de CD3(+)CD25(+) y CD3(+)HLA-DR(+). Sin embargo, después de 6 meses de TRH, la citotoxicidad NK aumenta significativamente, de manera similar al grupo control (97).

El envejecimiento se asocia con profundos cambios en el sistema regulatorio hormona de crecimiento/factor de crecimiento similar a la insulina (IGF), que incluye disminución de la hormona de crecimiento, IGF-I, IGFBP-3 y IGFBP-5, y aumento en IGFBP-4. Estos cambios, asociados a la disminución marcada de la producción de esteroides sexuales por el ovario y las suprarrenales, pueden tener efectos deletéreos en varios órganos en la mujer posmenopáusica, en particular, en la prevalencia de dos enfermedades muy comunes, la osteoporosis y la enfermedad coronaria. Experimentos recientes muestran los efectos de los estrógenos sobre los IGFs circulantes y tisulares en personas mayores. Y la TRE afecta el sistema regulador de IGF en mujeres posmenopáusicas (98).

La menopausia coincide con la aparición de muchos trastornos artríticos comunes y con la disminución de la severidad de otras, como el lupus eritematoso sistémico. Se considera que los estrógenos estimulan la inmunidad humoral, mientras los andrógenos y la progesterona son supresores inmunes naturales (99). Así, la TRH puede tener efectos en la patogénesis, incidencia y prevalencia de osteoartritis, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico y el síndrome del túnel carpal (100).

El estrógeno sin oposición o combinado no causan ganancia de peso extra, además del que normalmente se gana en la menopausia. La TRH tampoco previene la ganancia de peso o del índice de masa corporal. No hay suficiente evidencia para determinar un efecto de la TRH sobre la relación cintura-cadera, masa grasa o grosor del pliegue, es decir, un efecto preventivo sobre la redistribución de la grasa corporal de la cadera y muslos al abdomen, lo cual se asocia con la menopausia (101,102).

Desde que la prevalencia de diabetes mellitus no dependiente de insulina (DM tipo 2) está aumentando en mujeres posmenopáusicas y la DM tipo 2 incrementa sustancialmente el riesgo de trastornos cardiovasculares en las mujeres posmenopáusicas -población con mayor riesgo de enfermedad coronaria-, la Sociedad Norteamericana para la Menopausia (NAMS) ha desarrollado una opinión de consenso sobre las estrategias de manejo apropiado en las mujeres posmenopáusicas que tienen o están en riesgo de desarrollar DM tipo 2 (103):

1. El control de los factores de riesgo cardiovascular por medios farmacológicos y no farmacológicos puede disminuir significativamente el riesgo de desarrollar trastornos cardiovasculares.

2. No se puede hacer una fácil recomendación para emplear TRE/TRH; mas bien, se debe sopesar los beneficios y los riesgos en el contexto de los factores de riesgo de cada mujer.

3. Cuando se recomiende TRE/TRH, los mayores beneficios pueden obtenerse del empleo de preparaciones estrogénicas transdérmicas, dosis bajas de estrógenos orales, progesterona en lugar de progestina y/o preparaciones no androgénicas, aunque aun se requiere más investigación en esta área.

4. La consejería puede ser de mucha ayuda para que la paciente se adhiera a regímenes medicamentosos múltiples y aumentar su comprensión de los beneficios y riesgos potenciales de la TRE/TRH (104).

Tratamientos hormonales en la menopausia

Son tratamientos utilizados en la menopausia:

- La terapia de reemplazo hormonal, que incluye los estrógenos conjugados, el 17ß-estradiol y el esteroide con actividad tisular específica tibolona.

- Los moduladores selectivos de receptores de estrógenos (SERMs), cuyos preparados actualmente empleados son el raloxifeno y el tamoxifeno.

- Otros medicamentos hormonales y no hormonales.

Pensando que la estrogenoterapia exógena podría resolver todos los problemas derivados del déficit de estrógenos, la primera idea fue administrar estrógenos conjugados en cantidades farmacológicas, sin oposición y "para siempre". Más adelante, al conocer la relación de la TRE con mastalgia, sangrado endometrial, incremento del riesgo para cáncer de endometrio y de mama, entre otros, se pensó que la estrogenoterapia debería ser indicada para tratar la sintomatología del climaterio o el riesgo de trastornos cardiovasculares u osteoporóticos.

Además, gradualmente se decidió usar la menor dosis terapéutica de estrógenos y se añadió las progestinas cuando existía útero, inicialmente en forma cíclica los 10 a 14 días al final del ciclo y más adelante en forma combinada continua, disminuyéndose gradualmente en el tiempo la dosis de progestina y sugiriéndose ahora su administración interrumpida. Se recomienda tener un seguimiento de la paciente cada 6 meses, de manera de descartar efectos secundarios, tales como menorragia, metrorragia, mastodínea. Si la paciente presentara hemorragia atípica, se hará la evaluación del endometrio por ecografía, incluyéndose el legrado uterino diagnóstico, si hubiera duda, versus la biopsia endometrial o la histeroscopia, sugiriéndose en ciertos casos la ablación del endometrio (105,106). Es de interés conocer que el grosor endometrial determinado sonográficamente es frecuentemente mayor en mujeres posmenopáusicas hipertensas asintomáticas que reciben drogas antihipertensivas, que en las hipertensas no tratadas y las normotensas (107).

Para el tratamiento de la menopausia contamos con las siguientes hormonas y vías de administración: a) Estrógenos, vías oral, parenteral, transdérmica, tópica, vaginal; b) Progestágenos, vías oral, parenteral, transdérmica, vaginal, intrauterina; y, c) Esteroides con actividad tisular específica, vía oral.

Los estrógenos empleados en la terapia de reemplazo estrogénico (TRE) pueden ser clasificados de la manera indicada en la Tabla 3, señalándose que se prefiere los estrógenos naturales y derivados; los sintéticos son usados en los preparados anticonceptivos.

Disponemos en el país de los siguientes preparados estrogénicos para indicación por vía oral (16):

a. Estrógenos conjugados (EC) 0,3, 0,625 ó 1,25 mg/día; EC 0,625 ó 1,25 mg asociados a acetato de medroxiprogesterona 2,5 ó 5 mg.
b.Estradiol, valerato 1 ó 2 mg.
c.Estradiol, valerianato 2 mg asociado a acetato de noretisterona 0,7 ó 1 mg o acetato de ciproterona 1 mg, o en forma secuencial con acetato de noretisterona 1 mg.
d.Etinilestradiol 20-30 µg + desogestrel 150 µg o gestodeno 75 µg.
e. Estriol 1 mg.

Para la TRH parenteral, se puede contar con los siguientes preparados:

a.Implantes pellets de estradiol 25, 50 ó 100 mg.
b.Estrógenos conjugados 1,25 mg.
c.Valerato de estradiol 4 mg con enantato de prasterona 200 mg.
d.Benzoato de estradiol 1 mg con fenilpropianato de estradiol 4 mg, propianato de testosterona 20 mg, fenilpropianato de testosterona 40 mg e isocaproato de testosterona 40 mg.
e.Enantato de estradiol 10 mg con dihidroxiprogesterona 150 mg o algestona 150 mg.

Los preparados estrogénicos por vía parenteral son muy apreciados por mejorar la sintomatología temprana perimenopáusica y su costo asequible. Sin embargo, no prevendrían las secuelas estrógeno-dependientes de la menopausia a largo plazo, pues los valores óptimos de estrógenos en plasma disminuyen después de dos semanas de aplicada la inyección.
En la TRH transdérmica contamos con:

a. 17-beta estradiol 25, 50 ó 100 µg solo o con acetato de norestisterona 0,25 ó 0,50 mg.
b. 17-beta estradiol 0,5 mg en gel.

Se propone utilizar el parche en la TRH, para evitar la "unión estrogénica" secundaria al metabolismo hepático de los estrógenos, en los casos de sensibilidad extrema de algunas mujeres a fluctuaciones relativamente menores del estradiol en sangre y en pacientes con problemas médicos específicos, vg. malabsorción gastrointestinal, hipertrigliceridemia y migrañas (108). El parche es colocado sobre la piel de la parte inferior del tronco, en forma rotatoria, una o dos veces por semana, según el producto. En lugares tropicales, puede haber menos posibilidad de reacción dérmica local con el empleo del gel, evitándose el desprendimiento del parche en el verano (109).

Para la TRH tópica, podemos indicar:

a. Estrógenos conjugados 0,625 mg
b. Promestrieno
c. Dietilidenetileno
d. Estriol.

Por vía vaginal se cuenta con:

a. Promestrieno 10 mg, cápsulas
b. Estriol 0,5 mg, supositorio.

En la terapia hormonal de reemplazo con progestágenos, se emplea:

a. Medroxiprogesterona 5 mg los 10 a 14 últimos días del ciclo ó 2,5 mg diarios, combinado con estrógenos; también en ciclos interrumpidos.
b. Acetato de nomegestrol 5 mg los días 5 al 24 del ciclo.
c. Promegestona 5 mg los 5 a 15 últimos días del ciclo.
d. Progesterona micronizada 200 mg/d los días 1 a 12 del ciclo.

Un régimen combinado continuo de EC más 5,0 mg de acetato de medroxiprogesterona (MPA) puede ser mejor para la mujer que recién haya iniciado la menopausia o para la mujer que no tolera el sangrado irregular. Parece que esta combinación permite un mejor cumplimiento con la TRH (110). Mientras tanto, el estudio PEPI evidenció que la TRH con un régimen de estrógenos y progesterona natural (micronizada) preserva la mayoría de los efectos lipoproteicos favorables y atenúa simultáneamente la incidencia de hiperplasia endometrial inducida por estrógenos, siendo recomendada la progesterona micronizada oral como primera elección para oponerse a la terapia estrogénica en mujeres con útero presente (73,111,112). Asimismo, el gel de progesterona vaginal los días 1 a 10 de mes calendario o dos veces por semana asociados a estrógenos continuos controla el sangrado uterino de la TRH, lo que puede mejorar el cumplimiento de la TRH (113).

El esteroide con actividad tisular específica encontrado en nuestro medio es la tibolona, esteroide sintético con propiedades estrogénica, progestagénica y androgénica. La administración de 2,5 mg/d tiene resultados a corto y largo plazo similares a la de los estrógenos conjugados asociados a medrogestona 10 mg/d (114), norgestrel (115) o didrogesterona 10 mg/d (116), siendo la tibolona más efectiva en mejorar el vértigo, libido, sequedad de la piel, desempeño sexual (117) y en la disminución significativa de triglicéridos y VLDL (118,119). Además, tiene efectos en la menor proliferación, y mayor diferenciación y apoptosis celular, tanto en células mamarias normales como en células cancerosas de la mama (120).

Muchos estudios en animales y seres humanos han evaluado los efectos sobre la salud de las isoflavonas, sobre los síntomas asociados a la menopausia y las enfermedades relacionadas a la menopausia/envejecimiento. Sin embargo, la información no es concluyente sobre si los efectos en el hombre deben ser atribuidos a las isoflavonas solas o a las isoflavonas más otros componentes en alimentos enteros. Los fitoestrógenos no mimetizan consistentemente la actividad de los estrógenos. Diferentes tipos de fitoestrógenos tienen diferente potencia, y tomarlos en dosis alta después de la menopausia no emula los beneficios aparentes del consumo de por vida de dietas ricas en fitoestrógenos (121).

Los efectos más convincentes son los efectos sobre los lípidos. Los estudios han asociado las isoflavonas con reducciones estadísticamente significativas de lipoproteínas de densidad baja y triglicéridos, así como incremento de las lipoproteínas de densidad alta. Aunque algunos estudios parecen demostrar la eficacia de las isoflavonas en reducir la incidencia y severidad de los bochornos, muchos otros estudios no han encontrado diferencia entre las que recibieron isoflavonas y los controles. Los informes son inadecuados para evaluar el efecto de las isoflavonas sobre el cáncer de mama y otros cánceres relacionados a la mujer, densidad ósea y sequedad de la vagina. Los clínicos pueden recomendar que las mujeres menopáusicas consuman alimentos completos que contienen isoflavonas, especialmente por los beneficios cardiovasculares; sin embargo, se necesita tener precaución en hacer estas recomendaciones (122).

Otros compuestos que están en evaluación para su empleo en los efectos de la menopausia son la hormona de crecimiento, los factores de crecimiento parecidos a insulina, el empleo de péptidos y de estroncio (123).

¿TRH para todos?

Según Barrett-Connor, es prematuro recomendar
la TRH en forma universal (51). La evidencia es consis-
tente, pero sólo circunstancial, y se aplica sólo a muje-
res európidas en países desarrollados. Las mujeres que toman estrógenos son mujeres más saludables y con menos riesgo. Añadir una progestina puede bloquear los efectos favorables del estrógeno sobre la ateroesclerosis y la reactividad vascular. El beneficio máximo al corazón y hueso requiere el uso continuo y de por vida del estrógeno, pero la TRH por 10 ó más años es un factor de riesgo para el cáncer de mama.

¿Cuál es nuestra experiencia en el manejo de la TRH? Un grupo de mujeres tiene temor al empleo de TRH (124). El mayor temor es al cáncer de mama. Es conveniente revisar
la historia familiar y descartar cualquier patología de mama y órganos genitales antes de indicar TRH. Solicitar métodos auxiliares según sea la indicación: perfil hormonal en las perimenopáusicas, perfil lipídico, mamografía, ecogra-
fía pélvica, densitometría ósea. Habiendo determinado
el estado de salud de la paciente y los riesgos posi-
bles inherentes a la administración de TRH, presentar
a la paciente las alternativas de TRH existentes, es
decir, estrógenos conjugados, estradiol, esteroide con actividad tisular específica, estableciendo los beneficios, riesgos y costos. Aceptada una forma de TRH por la paciente, hacer un seguimiento apropiado. Mientras no tengamos informes más convincentes, se puede pensar en la probabilidad de variar la forma de administración de la TRH a los 5 años de uso.

Cuando Compston se refiere al futuro de la TRH, indica que el aumento del riesgo de cáncer de mama se encuentra sólo en usuarias actuales de TRH; la aparición de preparados que no ocasionan sangrado ha aumentado la aceptación de la TRH, especialmente en las mujeres de edad mayor, Y el desarrollo de agonistas de estrógeno selectivos de tejido podría permitir una terapia de por vida (125).

Otras terapias empleadas en la menopausia

Se indica las drogas no hormonales si los esteroides sexuales están contraindicados, la paciente no responde a la terapia hormonal, si es una paciente sintomática que rehúsa el empleo de estrógenos y en la intolerancia al tratamiento hormonal, con manifestaciones de náuseas, retención de líquidos.

Los sedantes, como fenobarbital más belladona, reducen los bochornos. Los tranquilizantes (diazepínicos, piridoxina) se les emplea en casos de ansiedad, insomnio, irritabilidad; tener cuidado con el abuso de diazepínicos. Los antidepresivos están indicados sólo en la depresión psíquica, empleándose fenotiazina, inhibidores de la monoaminooxi- dasa, imipramina.

Para los bochornos se emplea progestágenos, anticonceptivos orales, clonidina (0,025-0,05mg bid), naloxona, Salvia officinalis, Medicago sativa.

Para la osteoporosis, contamos en nuestro medio con la calcitonina, los bifosfonatos, los moduladores selectivos de receptores de estrógeno (SERMS), la ipriflavona 200 mg 3 v/d, a los que se añade calcio 1 a 1,5 mg, vitamina D 400-800 mUI/día en la mujer que tiene poca exposición al sol, y el fluor. La monitorización del efecto de la TRH es por densitometría ósea, de preferencia, aunque por el costo se puede indicar el estudio ultrasónico del talón y del tejido óseo de la falange (126).

Existen receptores de calcio en las células osteoblásticas y de calcitonina en los osteoclastos. La calcitonina inhibe la actividad de osteoclastos y la resorción ósea. La administración de dosis baja de 50 a 200 UI intranasal previene la pérdida de hueso en la posmenopausia. No hay efectos secundarios ni sangrado uterino, pero no protege al sistema cardiovascular. Cuando se añade calcio 500 mg/d, la densidad ósea aumenta al sexto mes. Se puede usar combinada con estrógenos.

La acción de los bifosfonatos es interferir con la función osteoclástica, permitiendo desaparecer la superficie rugosa celular. La administración de alendronato 5 a 20 mg/día en la osteoporosis posmenopáusica permite incrementar la densidad de la masa ósea (DMO) hasta 4 y 6% en la columna lumbar y 3% en el cuello del fémur.

Con relación al uso de antiestrógenos en la osteoporosis, el estrógeno media sus acciones por medio de los dos subtipos de receptores, RE alfa y RE beta, cada uno de ellos con predominio en tejidos y órganos específicos. La acción biológica resultante puede variar de acuerdo al tipo específico de RR, medio cofactor, elemento de respuesta y el ligando. Los antiestrógenos son compuestos no esteroides con acciones estrógeno-antagonistas o estrógeno-agonistas, de acuerdo a su unión a los receptores de estrógeno. Se ha obtenido amplia experiencia con el empleo de estos compuestos en el tratamiento del cáncer de mama, siendo los más conocidos el tamoxifeno y el droloxifeno keoxifeno (o raloxifeno), compuesto de tercera generación (127).

El tamoxifeno en las mujeres posmenopáusicas tiene efecto agonista parcial sobre el endometrio. Afecta al hueso y el metabolismo lipídico, y produce efecto de hemodilución en la mujer posmenopáusica normal, de manera similar a la TRH, lo que puede reducir la incidencia de enfermedad cardiovascular (128).

El SERM raloxifeno tiene una actividad particular, debido a su conformación molecular (121). Tiene efectos favorables para hueso y lípidos, sin acción desfavorable sobre el útero y la glándula mamaria. Previene la pérdida de hueso mejor que el placebo, especialmente la fractura vertebral no traumática (129), pero menos (50-60%) que los estrógenos conjugados equinos (130). Disminuye el colesterol LDL y algo la lipoproteína(a), no aumenta triglicéridos, el HDL-C y el PAI-1, y aumenta el HDL2-C (131). No parece disminuir la ateroesclerosis coronaria, como sí lo hacen tamoxifeno y los estrógenos conjugados. Debido a sus efectos antiestrogénicos produce bochornos y atrofia vaginal, y se le asocia a trombosis venosa (129). Una comunicación señala que los resultados de estudios en animales orientan a una monitorización clínica para detectar un posible incremento en la incidencia del cáncer ovárico (129). Se emplea el raloxifeno para la profilaxis y el tratamiento de la osteoporosis, especialmente, en pacientes que tienen contraindicaciones para la terapia estrogénica (132).

No está demostrado que las variaciones de ingesta de calcio dentro de límites normales sea importante para el desarrollo del pico máximo de masa ósea, el mantenimiento del esqueleto adulto y la evolución de la pérdida ósea del envejecimiento (133). El calcitriol sérico y el calcio de la dieta son determinantes independientes de la absorción de calcio en mujeres premenopáusicas, y los polimorfismos del gen del receptor de vitamina D influyen en la absorción del calcio (134).

Alimentación y ejercicio en la menopausia

Los años alrededor de la menopausia se asocian con aumento de peso, mayor adiposidad central y disminución de la actividad física. Mientras que la variación de peso ocurre independientemente del estado menopáusico, las modificaciones adversas en la distribución grasa corporal y en la composición corporal podrían deberse a cambios hormonales que ocurren durante la transición menopáusica.

El ejercicio y la nutrición claramente afectan el desarrollo de varios problemas asociados con la menopausia y el envejecimiento, tales como la enfermedad cardiovascular, obesidad, debilidad muscular, osteoporosis y depresión. La disminución en el riesgo cardiovascular se debe en parte al impacto del ejercicio sobre los lípidos y el fibrinógeno. El ejercicio aeróbico parece aumentar el colesterol HDL y disminuir los triglicéridos y el fibrinógeno (135). Es responsabilidad del médico que atiende a mujeres de edad mayor aconsejarlas sobre ejercicio y nutrición apropiadas (136).

Además, la obesidad en la posmenopausia tardía aumenta el riesgo de cáncer de mama; así, un aumento de 20 kg de peso aumenta el riesgo 80% (137). En efecto, se ha encontrado una posible asociación positiva entre el riesgo de cáncer de mama antes de la menopausia, hiperinsulinemia, obesidad y perfil endocrino hiperandrogénico, las cuales son formas subclínicas del síndrome de ovario poliquístico. La dieta y el ejercicio físico durante la niñez podrían modular la resistencia a la insulina durante la adolescencia y ocasionar un perfil hiperandrogénico similar al síndrome de ovario poliquístico, que luego persiste hasta la adultez (138). Asimismo, las mujeres con mayor cantidad de masa mamaria, resultado de una mejor nutrición de adolescente, tienen mayor riesgo de cáncer de mama. La obesidad posmenopáusica puede aumentar el riesgo de cáncer de mama por mayor conversión de androstenediona suprarrenal a estrógeno, en el tejido adiposo, después de la menopausia (139). Es mi costumbre el dar las siguientes recomendaciones dietéticas a mis pacientes en el climaterio y menopausia. La alimentación debe ser balanceada, de 1800 kcal/día, con alto contenido de nutrientes, incluyendo buena ingesta de proteínas (pescado, pollo sin piel, pocas carnes rojas), azúcares complejos y fibra (cítricos y frutas, tomates, verduras verdes y amarillas, cereales de grano entero), disminuir las grasas, ingerir calcio (1 vaso de leche al día, yogurt descremado, queso o calcio elemental 1g), antioxidantes (vitaminas E, C, alfa-tocoferol, beta carotenos) y vitamina D 400 - 800 UI, si no hay exposición al sol. Se advierte no exceder en la cantidad de sal, café, alcohol y las consecuencias negativas y funestas del cigarrillo (16).

La adiposidad corporal superior, la intolerancia a la glucosa, hipertensión, dislipidemia, ovarios poliquísticos, menopausia y otros pueden mejorar (y disminuir el riesgo cardiovascular) reduciendo el exceso de peso, promoviendo la actividad física regular, modificando los hábitos dietéticos, dejar de fumar, corrección de la deficiencia subclínica de magnesio y el empleo de metformina y agentes antiobesidad (fenfluramina, fluoxetina y benfluorex) y de sensibilizadores insulínicos, como los derivados de la tiazolidinediona (140). El factor que más consistentemente se relaciona con la ganancia de peso es la actividad física. Para evitar la ganancia de peso, las mujeres deben priorizar la práctica regular de actividad física. Aunque se cree que la TRH causa ganancia de peso, los datos del ensayo PEPI no respaldan estas creencias. Además, la TRH podría tener un efecto protector en reducir la adiposidad central. Los datos del Proyecto para un Estilo de Vida Saludable de la Mujer proveen clara evidencia de que la ganancia de peso y el aumento de la circunferencia de la cintura, asociados a la elevación de lípidos y otros factores de riesgo de enfermedad coronaria, son previsibles por medio de la intervención en el estilo de vida en las mujeres sanas en edad menopáusica. Dadas la prevalencia y el curso crónico de la obesidad, la prevención de la ganancia de peso debe ser reconocida como una meta de salud importante para la mujer, antes de que alcance la menopausia (141).

El ejercicio físico disminuye la pérdida de la masa ósea. Se conoce que se debe iniciarlo mucho antes de la menopausia. Son indicados los ejercicios aeróbicos asociados a ejercicios de flexibilidad y fortalecimiento muscular y relajación, 20 a 30 minutos por sesión, 3 veces por semana. Se puede considerar las caminatas, la bicicleta, correr, ejercicios con pesas, ejercicios isométricos e isotónicos (16). En la Tabla 4 se puede apreciar el gasto de energía de acuerdo a diferentes actividades físicas.

Bibliografía

1. McKinlay, SM; Brambilla, DJ. and Posner, JG. The normal menopause transition. Maturitas 1992;14:103-15.
2. Pacheco, J. Contribución al conocimiento de la menopausia en la mujer peruana. Acta Médica Peruana 1984;11:29-34.
3. Speroff, L. Cover Story: Management of the perimenopausal transition. Contemporary Ob/Gyn 2000;10:14-37.
4. Metcalf, MG. and Livesay, JH. Gonadotropin excretion in fertile women: effect of age and the onset of the menopausal transition. J Endocrinol 1985;105:357-62.
5. Mosca, L. Hormone replacement therapy in the prevention and treatment of atherosclerosis. Curr Atheroscler Rep 2000;2(4):297-302.
6. Rebar, RW; Nachtigall, LE; Avis, NE; Kronenberg, F; Santoro, NF; Sowers, MF. and Archer, DF. Clinical Challenges of Perimenopause: Consensus opinion of the North American Menopause Society. Menopause 2000;7(1):5-13.
7. Wood, MJ. and Cox, JL. HRT to prevent cardiovascular disease. What studies show, how to advise patients. Postgrad Med 2000;108(3):59-60, 63-6, 69-72.
8. Casper, RF; Dodin, S; Reid, RL. and Study Investigators. The effect of 20 mg ethinyl estradiol/1 mg norethindrone acetate (MinnestrinÔ), a low-dose oral contraceptive, on vaginal bleeding patterns, hot flashes, and quality of life in symptomatic perimenopausal women. Menopause 1997;4:139-47.
9. Gebbie, AE; Glasier, A. and Sweeting, V. Incidence of ovulation in perimenopausal women before and during hormone replacement therapy. Contraception 1995;52:221-2.
10. WHO Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception. Ischaemic stroke and combined oral contraceptives: results of an international, multicentre case-control study. Lancet 1996;348:498-505.
11. WHO Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception. Acute myocardial infarction and combined oral contraceptives: results of an international multicentre case-control study. Lancet 1997;349:1202-9.
12. Fruzzetti, F; Ricci, C. and Fioretti, P. Haemostasis profile in smoking and nonsmoking women taking low-dose oral contraceptives. Contraception. 1994;49:579-592.
13. Melis, GB; Fruzzetti, F; Nicoletti, I. et al. A comparative study on the effects of a monophasic pill containing desogestrel plus 20 mcg ethinyl estradiol, a triphasic combination containing levonorgestel and a monophasic combination containing gestodene on coagulatory factors. Contraception 1991;43:23-31.
14. Kirkman, RJ; Pedersen, JH; Fioretti, P. et al. Clinical comparison of two low-dose oral contraceptives, Minulet and Mercilon, in women over 30 years of age. Contraception 1994;49:33-46.
15. Gross, TP. and Schlesselman, JJ. The estimated effect of oral contraceptive use on the cumulative risk of epithelial ovarian cancer. Obstet Gynecol 1994;83:419-24.
16. Pacheco, J. Menopausia. Climaterio y menopausia. En: Pacheco J. Ginecología y Obstetricia. Lima-Perú: MAD Corp SA, 1999:417-46.
17. Fisher, WA; Sand, M; Lewis, W. and Boroditsky, R. Canadian menopause study-I: understanding women's intentions to utilise hormone replacement therapy [In Process Citation]. Maturitas 2000;37(1):1-14.
18. Obermeyer, CM. Menopause across cultures: a review of the evidence. Menopause 2000;7(3):184-92.
19. Baranowska, B; Radzikowska, M; Wasilewska-Dziubínska, E; Roguski, K. and Pølonowski, A. Relationship among leptin, neuropeptide Y, and galanin in young women and in postmenopausal women. Menopause: 2000;7(3):149-55.
20. Hunter, M. The South-East England longitudinal study of the climacteric and postmenopause. Maturitas 1992;14:17-26.
21. Hahn, PM; Wong, J. and Reid, RL. Menopausal-like hot flashes reported in women of reproductive age. Fertil Steril 1998;70:913-8.
22. Pearce, J; Hawton, K; Blake, F. et al. Psychological effects of continuation versus discontinuation of hormone replacement therapy by estrogen implants: a placebo-controlled study. J Psychosom Res 1997;42:177-86.
23. Plouffe Jr, L; Trott, EA; Sanal, S. et al. Sertraline (Zoloft) for the management of hot flashes in women on tamoxifen: a randomized controlled pilot trial (abstract). Menopause 1997;4:262.
24. Loprinzi, CL; Pisansky, TM; Fonseca, R. et al. Pilot evaluation of venlafaxine hydrochoride for the therapy of hot flashes in cancer survivors. J Clin Oncol 1998;16:2377-81.
25. Stearns, V; Isaacs, C; Rowland, J. et al. A pilot trial assessing the efficacy of paroxetine hydrochloride (Paxil®) in controlling hot flashes in breast cancer survivors. Ann Oncol 2000;11:17-22.
26. Hällström, T. and Samuelsson, S. Mental health in the climacteric. The longitudinal study of women in Gothenburg. Acta Obstet Gynecol Scand (Suppl) 1985;130:13-8.
27. Gath, D; Osborn, M; Bungay, G. et al. Psychiatric disorder and gynaecological symptoms in middle aged women: a community survey. Br Med J 1987;294:213-8.
28. Holte, A. Influences of natural menopause on health complaints: a prospective study of healthy Norwegian women. Maturitas 1992;14:127-41.
29. Kaufert, PA; Gilbert, P. and Tate, R. The Manitoba Project: a re-examination of the link between menopause and depression. Maturitas 1992;14:143-55.
30. Dennerstein, L; Smith, AM. and Morse, C. Psychological well-being, mid-life and the menopause. Maturitas 1994;20:1-11.
31. Mitchell, ES. and Woods, NF. Symptom experiences of midlife women: observations from the Seattle midlife women's health study. Maturitas 1996;25:1-10.
32. Van Hall, EV; Verdel, M. and Van Der Velden, J. "Perimenopausal" complaints in women and men: a comparative study. J Women's Health 1994;3:45-9.
33. Schiff, I; Regestein, Q; Tulchinsky, D. et al. Effects of estrogens on sleep and psychological state of hypogonadal women. JAMA 1979;242:2405-7.
34. Polo-Kantola, P; Erkkola, R; Helenius, H. et al. When does estrogen replacement therapy improve sleep quality? Am J Obstet Gynecol 1998;178:1002-9.
35. Gerhard, M. and Ganz, P. How do we explain the clinical benefits of estrogen? Circulation 1995;92:5-8.
36. Spencer, CP; Godsland, IF. and Stevenson, JC. Is there a menopausal metabolic syndrome? Gynecol Endocrinol 1997;11(5):341-55.
37. Khaw, KT. Editorials. Hormone replacement therapy again. Risk-benefit relation differs between populations and individuals. BMJ 1998;316:1842-4.
38. Barrett-Connor, E; Espeland, MA; Greendale, GA; Trabal, J; Johnson, S; Legault, C; Kritz-Silverstein, D. and Einhorn, P. Postmenopausal hormone use following a 3-year randomized clinical trial. J Womens Health Gend Based Med 2000;9(6):633-43.
39. Mosca, L. The role of hormone replacement therapy in the prevention of postmenopausal heart disease. Arch Intern Med 2000;160(15):2263-72.
40. Rosano, GM; Sarais, C; Zoncu, S. and Mercuro, G. The relative effects of progesterone and progestins in hormone replacement therapy. Hum Reprod 2000;15 Suppl 1:60-73.
41. Seed, M; Sands, RH; McLaren, M; Kirk, G. and Darko, D. The effect of hormone replacement therapy and route of administration on selected cardiovascular risk factors in post-menopausal women. Fam Pract 2000;17(6):497-507.
42. Tremollieres, FA; Cigagna, F; Alquier, C; Cauneille, C; Pouilles, J. and Ribot, C. Effect of hormone replacement therapy on age-related increase in carotid artery intima-media thickness in postmenopausal women. Atherosclerosis 2000;153(1):81-8.
43. Konukoglu, D; Serin, O. and Ercan, M. The relationship between plasma viscosity and cholesterol in postmenopausal women on hormone replacement therapy. Clin Hemorheol Microcirc 2000;22(3):223-8.
44. Reis, SE; Holubkov, R, Young; JB, White; BG, Cohn; JN. and Feldman, AM. Estrogen is associated with improved survival in aging women with congestive heart failure: analysis of the vesnarinone studies. J Am Coll Cardiol 2000;36(2):529-33.
45. Mares, P; Dauzat, M; Abramovici, Y; Deklunder, G; Body, G; Crepin, G; Denis, A. and Favier, M. Effets d'une association sequentielle de valerate d'estradiol et d'acetate de cyproterone sur les proprietes fonctionnelles de la paroi arterielle des femmes menopausees. Groupe d'etude clinique Climene paroi arterielle. Gynecol Obstet Fertil 2000;28(7-8):509-17.
46. Panyakhamlerd, K; Limpaphayom, K; Taechakraichana, N; Chaikittisilpa, S; Pasatrat, S. and Pojanasopanakun, S. Comparison of norgestrel- versus cyproterone acetate-containing hormone replacement therapy on lipid-lipoprotein metabolism. J Med Assoc Thai 2000;83(7):764-70.
47. Contreras, I. and Parra, D. Estrogen replacement therapy and the prevention of coronary heart disease in postmenopausal women [In Process Citation]. Am J Health Syst Pharm 2000;57(21):1963-8;quiz 1969-71.
48. Herrington, DM; Reboussin, DM; Brosnihan, KB; Sharp, PC; Shumaker, SA; Snyder, TE; Furberg, CD; Kowalchuk, GJ; Stuckey, TD; Rogers, WJ; Givens, DH. and Waters, D. Effects of estrogen replacement on the progression of coronary-artery atherosclerosis [see comments]. N Engl J Med 2000;343(8):522-9.
49. Cano, A. and Blumel, JE. El estudio HERS conmociona a la terapia de sustitución hormonal. Rev Med Chil 2000;128(1):98-104.
50. Moerman, CJ; Van Hout, BA; Bonneux, L. and Witteman, JC. Postmenopausal hormone therapy: less favourable risk-benefit ratios in healthy Dutch women. J Intern Med 2000;248(2):143-50.
51. Barrett-Connor, E. HRT later? XV FIGO World Congress. Copenhague, Dinamarca, Aug 1997.
52. Butkevich, A; Abraham, C. and Phillips, RA. Hormone replacement therapy and 24-hour blood pressure profile of postmenopausal women. Am J Hypertens 2000 Sep;13(9):1039-41.
53. Harrison-Bernard, LM. and Raij, L. Postmenopausal hypertension. Curr Hypertens Rep 2000 Apr;2(2):202-7.
54. Westendorp, IC. in't Veld, BA, Grobbee, DE; Pols, HA; Meijer, WT; Hofman, A. and Witteman, JC. Hormone replacement therapy and peripheral arterial disease: the Rotterdam study. Arch Intern Med 2000 Sep 11;160(16):2498-502.
55. Ceballos, C; Ribes, C; Amado, JA; Perez, J; Garcia, Unzueta; MT. and de Berrazueta, J. Venous endothelial function in postmenopausal women who are receiving long-term estrogen and progestagen therapy. Fertil Steril 2000;74(2):268-73.
56. Hardy, R; Kuh, D. and Wadsworth, M. Smoking, body mass index, socioeconomic status and the menopausal transition in a british national cohort. Int J Epidemiol 2000;29(5):845-51.
57. Girdler, SS; Hinderliter, AL; West, SG; Grewen, K; Steege, J. and Light, KC. Postmenopausal smokers show reduced hemodynamic benefit from oral hormone replacement. Am J Cardiol 2000;86(5):590-2, A10.
58. Hu, FB; Stampfer, MJ; Manson, JE; Grodstein, F; Colditz, GA; Speizer, FE. and Willett, WC. Trends in the incidence of coronary heart disease and changes in diet and lifestyle in women [see comments]. N Engl J Med 2000;343(8):530-7.
59. Bord, S; Vedi, S; Beavan, SR; Horner, A. and Compston, JE. Megakaryocyte population in human bone marrow increases with estrogen treatment: a role in bone remodeling? Bone 2000 Sep;27(3):397-401.
60. Abrahamsen, B; Bonnevie-Nielsen, V; Ebbesen, In: Gram, J. and Beck-Nielsen, H. Cytokines and bone loss in a 5-year longitudinal study--hormone replacement therapy suppresses serum soluble interleukin-6 receptor and increases interleukin-1-receptor antagonist: the Danish Osteoporosis Prevention Study.
61. Weiss, NS; Ure, CL; Ballard, JH; Williams, AR. and Daling, JR. Decreased risk of fractures of the hip and lower forearm with postemnopausal use of estrogen. N Engl J Med 1980;303:1195-8.
62. Michaëlsson, K; Baron, JA; Farahmand, BY; Johnell, O; Magnusson, C; Persson, PG. et al. For the Swedish Hip Fracture Study Group. Hormone replacement therapy and risk of hip fracture: population based case-control study. BMJ 1998; 316:1858-63.
63. Panel Puts Estrogen On Cancer List. Internet: Discovery Health.com. December 15, 2000.
64. Colditz, GA; Hankinson, SE; Hunter, DJ; Willett, WC; Manson, JE; Stampfer, MJ. et al. The use of estrogens and progestins and the risk of breast cancer in postmenopausal women. N Engl J Med 1995; 332:1589-93.
65. Martin-Du Pan, RC, and Luzuy, F. Quoi de neuf dans le traitement hormonal substitutif de la menopause? II. Risques du traitement hormonal substitutif (THS). Rev Med Suisse Romande 2000;120(6):523-7.
66. Beresford, SAA; Weiss, NS; Voigt, LF. and McKnight, B. Risk of endometrial cancer in relation to use of oestrogen combined with cyclic progestagen therapy in postmenopausal women. Lancet 1997;349:458-61.
67. Sturdee, DW; Ulrich, LG; Barlow, DH; Wells, M; Campbell, MJ; Vessey, MP; Nielsen B; Anderson, MC. and Bragg, AJ. The endometrial response to sequential and continuous combined oestrogen-progestogen replacement therapy. BJOG 2000;107(11):1392-400.
68. Colditz, G; Rosner, B. for the Nurse's Health Study Research Group. Use of estrogen plus progestin is associated with greater increase in breast cancer risk than estrogen alone. Am J Epidemiol 1998;147(Suppl):abstr 254.
69. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and hormone replacement therapy: collaborative reanalysis of data from 51 epidemiologic studies of 52,705 women with breast cancer and 108,411 women without breast cancer. Lancet 1997;350:1047-59.
70. Pike, MC. and Ross,RK. Progestins and menopause: epidemiological studies of risks of endometrial and breast cancer [In Process Citation]. Steroids 2000;65(10-11):659-64.
71. Schairer, C; Lubin, J; Troisi, R; Sturgeon, S; Brinton, L. and Hoover, R. Menopausal estrogen and estrogen-progestin replacement therapy ande breast cancer risk. J Am Med Assoc 2000; 283: 485-91.
72. Speroff, L. Editorial. Posmenopausal estrogen-progestin therapy and breast cancer: a clinical response to epidemiological reports. Climacteric 2000;3:3-12.
73. Fitzpatrick, LA. and Good, A. Micronized progesterone: clinical indications and comparison with current treatments. Fertil Steril 1999;72:389-97.
74. Grodstein, F; Stampfer, MJ; Colditz, GA. et al. Postmenopausal hormone therapy and mortality. N Engl J Med 1997;336:1769-75.
75. Fowble, B; Hanlon, A; Greedman, G. et al. Postmenopausal hormone replacement therapy: effect on diagnosis and outcome in early-stage invasive breast cancer treated with conservative surgery and radiation. J Clin Oncol 1999;17:1680-8.
76. Jernström, H; Frenander, J; Fernö, M. and Olsson, H. Hormone replacement therapy before breast cancer diagnosis significantly reduces the overall death rate compared with never-use among 984 breast cancer patients. Br J Cancer 1999;80:1453-8.
77. Bonnier, P; Bessenay, F; Sasco, AJ. et al. Impact of menopausal hormone-replacement therapy on clinical and laboratory characteristics of breast cancer. Int J Cancer 1998;79:278-82.
78. Salmon, RJ; Ansquer, Y; Asselain, B; Languille, O; Lesec, G. and Remvikos, Y. Clinical and biological characteristics of breast cancers in postmenopausal women receiving hormone replacement therapy por menopause. Oncol Rep 1999;6:699-703.
79. Holli, K; Isola, J. and Cuzick, J. Low biologic agressivenes in breast cancer in women using hormone replacement therapy. J Clin Oncol 1998;16:3115-20.
80. Verheul, HA; Coelingh-Bennink, HJ; Kenemans, P; Atsma, WJ; Burger, CW; Eden, JA; Hammar, M; Marsden, J. and Purdie, DW. Effects of estrogens and hormone replacement therapy on breast cancer risk and on efficacy of breast cancer therapies. Maturitas 2000;36(1):1-17.
81. Jacobs, HS. Postmenopausal hormone replacement therapy and breast cancer. Medscape Womens Health 2000;5(4):E2.
82. Nguyen, TV; Center, JR. and Eisman, JA. Association between breast cancer and bone mineral density: the Dubbo osteoporosis epidemiology study. Maturitas 2000;36:27-34.
83. Barrett-Connor, E. Hormone replacement and cancer. Br Med Bull 1992;48:345-55.
84. Utian, WH; Gass, MLS; Sullivan, JM; Stettin, GD. and Gallagher, JG. A decision tree for the use of estrogen replacement therapy or hormone replacement therapy in postmenopausal women: Consensus opinion of the North American Menopause Society. Menopause 2000;7(2):76-86.
85. Fauconnier, A; Ringa, V; Delanoe, D; Falissard, B. and Breart G. Use of hormone replacement therapy: women's representations of menopause and beauty care practices. Maturitas 2000;35(3):215-28.
86. Mohammed-Cherif, S; Briancon, S; Potier de Courcy, G; Preziosi, P; Fieux, B; Zarebska, M; Galan, P. and Hercberg, S. Factors determining the use of hormone replacement therapy in recent naturally postmenopausal women participating in the French SU.VI.MAX cohort. Eur J Epidemiol 2000;16(5):477-82.
87. Li, C; Samsioe, G; Lidfelt, J; Nerbrand, C. and Agardh, CD. Important factors for use of hormone replacement therapy: a population-based study of Swedish women. The Women's Health in Lund Area (WHILA) Study. Menopause 2000;7(4):273-81.
88. Brincat, MP. Hormone replacement therapy and the skin. Maturitas 2000 ;35(2):107-17.
89. Molander, U, Milsom, I; Ekelund, P; Arvidsson, L. and Eriksson, O. A health care program for the investigation and treatment of elderly women with urinary incontinence and related urogenital symptoms. Acta Obstet Scan 1991;70:137- 42.
90. Hextall, A. Oestrogens and lower urinary tract function. Maturitas 2000;36(2):83-92.
91. Dennerstein, L; Dudley, E; Guthrie, J; Barrett-Connor, E. Life satisfaction, symptoms, and the menopausal transition. Medscape Womens Health 2000;5(4):E4.
92. Dell, DL. and Stewart, DE. Menopause and mood. Is depression linked with hormone changes? Postgrad Med 2000;108(3):34-6, 39-43.
93. Henderson, VW. El rol de los estrógenos en la enfermedad de Alzheimer. Simposio Wyeth Actualización en THR 2000. Congreso Latinoamericano de Climaterio FLASCYM, jul 2000.
94. Palacios, S; Cifuentes, I; Menendez, C. and von Helde, S. The central nervous system and HRT. Int J Fertil Womens Med 2000;45(1):13-21.
95. Hogervorst, E; Williams, J; Budge, M; Riedel, W. and Jolles, J. The nature of the effect of female gonadal hormone replacement therapy on cognitive function in post-menopausal women: a meta-analysis. Neuroscience 2000;101(3):485-512.
96. Woods, NF; Mitchell, ES. and Adams, C. Memory functioning among midlife women: observations from the Seattle Midlife Women's Health Study. Menopause: 2000;7(4):257-65.
97. Yang, JH; Chen, CD; Wu, MY; Chao, KH; Yang, YS. and Ho, HN. Hormone replacement therapy reverses the decrease in natural killer cytotoxicity but does not reverse the decreases in the T-cell subpopulation or interferon-gamma production in postmenopausal women. Fertil Steril 2000;74(2):261-7.
98. Rosen, CJ; Glowacki, J. and Craig, W. Sex steroids, the insulin-like growth factor regulatory system, and aging: implications for the management of older postmenopausal women. J Nutr Health Aging 1998;2(1):39-44.
99. Cutolo, M. Sex hormone adjuvant therapy in rheumatoid arthritis. Rheum Dis Clin North Am 2000;26(4):881-95.
100. Wluka, AE; Cicuttini, FM. and Spector, TD. Menopause, oestrogens and arthritis. Maturitas 2000;35(3):183-99.
101. Norman, RJ; Flight, IHK. and Rees, MCP. Oestrogen and progestogen hormone replacement therapy for peri-menopausal and post-menopausal women: weight and body fat distribution (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, 4, 2000. Oxford: Update Software.
102. Simkin-Silverman, LR. and Wing, RR. Weight gain during menopause. Is it inevitable or can it be prevented? Postgrad Med 2000;108(3):47-50, 53-6.
103. Dunaif, A; Utian, WH; Brandenburg, SL; Gerhard, M; Lobo, RA; Solomon, CG. and Sowers, JR. Effects of menopause and estrogen replacement therapy or hormone replacement therapy in women with diabetes mellitus: Consensus opinion of the North American Menopause Society. Menopause 2000;7 (2):87-95.
104. Ettinger, B; Woods, NF; Barrett-Connor, E. and Pressman, A. The North American Menopause Society 1998 Menopause Survey: Part II. Counseling about hormone replacement therapy: association with socioeconomic status and access to medical care. Menopause 2000;7(3):143-8.
105. Lethaby, A; Shepperd, S; Cooke, I. and Farquhar, C. Endometrial resection and ablation versus hysterectomy for heavy menstrual bleeding (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, 4, 2000. Oxford: Update Software.
106. Rosenfeld, JA. Treatment Decisions in the Management of Menorrhagia. Medscape Womens Health 1997 Jan;2(1):6.
107. Alcazar, JL. Endometrial sonographic findings in asymptomatic, hypertensive postmenopausal women. J Clin Ultrasound 2000;28(4):175-8.
108. Notelovitz, M. Hormone replacement therapy: innovative versus conservative. XV FIGO World Congress. Copenhaguen, Denmark, Aug 1997.
109. de Figueiredo, ST; Sobreira, MA. and Clapauch, R. Comparison of gel and patch estradiol replacement in Brazil, a tropical country. Maturitas 2000;36:69-74.
110. Archer, DF. Pickar JH. Hormone replacement therapy: effect of progestin dose and time since menopause on endometrial bleeding (1) [In Process Citation]. Obstet Gynecol 2000 Dec;96(6):899-905.
111. Group for the PEPI Trial. Effects of estrogen or estrogen/progestin regimens on heart disease risk factors in postmenopausal women: the Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Trial. JAMA 1995;273:199-208.
112. Doren, M. Hormonal replacement regimens and bleeding. Maturitas 2000;34 Suppl 1:S17-23.
113. de Ziegler, D; Ferriani, R; Moraes, LA. and Bulletti, C. Vaginal progesterone in menopause: Crinone 4% in cyclical and constant combined regimens. Hum Reprod 2000;15 Suppl 1:149-58.
114. Egarter, C; Huber, J; Leikermoser, R; Haidbauer, R; Pusch, H; Fischl, F. and Putz, M. Tibolone versus conjugated estrogens and sequential progestogen in the treatment of climacteric complaints. Maturitas 1996;23:55-62.
115. Milner, M; Harrison, RF; Gilligan, E. and Kelly, A. Bone density changes during two years treatment with tibolone or conjugated estrogens and norgestrel, compared with untreated controls in postmenopausal women. Menopause 2000;7(5):327-33.
116. Lippuner, K; Haenggi, W; Birkhaeuser, MH; Casez, JP. and Jaeger, P. Prevention of postmenopausal bone loss using tibolone or conventional peroral or transdermal hormone replacement therapy with 17beta-estradiol and dydrogesterone. J Bone Miner Res 1997; 12(5):806-12.
117. Kökcü, A; Cetinkaya, MB; Yanik, F; Alper, T. and Malatyalioglu, E. The comparison of effects of tibolone and conjugated estrogen-medroxyprogesterone acetate therapy on sexual performance in postmenopausal women. Maturitas 2000;35:75-80.
118. Farish, E; Spowart, K; Barnes, JF; Fletcher, CD; Calder, A; Brown, A. and Hart, DM. Effects of postmenopausal hormone replacement therapy on lipoproteins including lipoprotein(a) and LDL subfractions. Atherosclerosis 1996;126(1):77-84.
119. Doren, M; Rubig, A; Coelingh Bennink, HJ. and Holzgreve, W. Resistance of pelvic arteries and plasma lipids in postmenopausal women: comparative study of tibolone and continuous combined estradiol and norethindrone acetate replacement therapy. Am J Obstet Gynecol 2000;183(3):575-82.
120. Kloosterboer, HJ; Schoonen, WG; Deckers, GH. and Klijn, JG. Effects of progestagens and Org OD14 in in vitro and in vivo tumor models. J Steroid Biochem Mol Biol. 1994 Jun;49(4-6):311-8.
121. Krishnan, V; Heath, H. and Bryant, HU. Mechanism of action of estrogens and selective estrogen receptor modulators. Vitam Horm 2000;60:123-47.
122. Greenwood, S; Barnes, S; Clarkson, TB; Eden, J; Helferich, WG; Hughes, C; Messina, M. and Setchell, KDR. The Role of isoflavones in menopausal health: Consensus opinion of The North American Menopause Society. Menopause 2000;7(2):215-29.
123. Reginster, JY. Miscellaneous and experimental agents. Am J Med Sci 1997; 313(1):33-40.
124. Pacheco, J. and Salvador, J. Conocimiento y actitudes de la mujer peruana sobre el climaterio y la menopausia. Ginecol Obstet (Perú) 1997;43(1):225-30.
125. Compston, JE. Hormone replacement therapy. Baillieres Clin Rheumatol 1997;11(3):583-96.
126. Mauloni, M; Rovati, LC; Cadossi, R; de Terlizzi, F; Ventura, V. and de Aloysio, D. Monitoring bone effect of transdermal hormone replacement therapy by ultrasound investigation at the phalanx: a four-year follow-up study. Menopause 2000 Nov-Dec;7(6):402-12.
127. Ribot, C. and Tremollieres,F. Anti-estrogenes et tissu osseux. Ann Endocrinol Paris 1995; 56(6):603-8.
128. Grey, AB; Evans, MC; Kyle, C. and, Reid, IR. The anti-oestrogen tamoxifen produces haemodilution in normal postmenopausal women. J InternMed 1997;242(5):383-8.
129. Raloxifene. Not better than estrogen. Can Fam Physician 2000:1592-6, 1599-603.
130. Lobo, R. Designer estrogens: clinical aspects. In: Kempers RD, Cohen J, Haney AF, Younger JB, editors. Fertility and Reproductive Medicine. Amsterdam: Elsevier Science BV. 1998:555-62.
131. Walsh, BW; Kuller, LH; Wild, RA; Paul, S; Farmer, M; Lawrence, JB; Shah, AS. and Anderson, PW. Effects of raloxifene on serum lipids and coagulation factors in healthy postmenopausal women. JAMA 1998;279(18):1445-51.
132. Korczyk, P; Szeszko, M; Hoszowski, K; Talajko, A; Lukaszkiewicz, J. and Lorenc, R. [Evaluation of bone density using the DEXA method and ultrasonography in women after menopause during treatment with vitamin D]. Pol Tyg Lek 1995;50(44-47):30-1.
Palacios, S. Protocolos Terapéuticos en Menopausia, 1995.
133. Wishart, JM; Horowitz, M; Need, AG; Scopacasa, F; Morris, HA; Clifton, PM. and Nordin, BE. Relations between calcium intake, calcitriol, polymorphisms of the vitamin D receptor gene, and calcium absorption in premenopausal women. Am J Clin Nutr 1997; 65(3):798-802.
134. Haddock, BL; Marshak, HP; Mason, JJ. and Blix, G. The effect of hormone replacement therapy and exercise on cardiovascular disease risk factors in postmenopausal women. Sports Med 2000;29(1):39-49.
135. Shangold, MM. Role of exercise and nutrition. In: Lobo RA. Treatment of the Postmenopausal Woman. Basic and Clinical Aspects. New York: The Raven Press Ltd. 1994:289-94.
136. Spicer, DV. and Pike, MC. Epidemiology of breast cancer. In: Lobo R. Treatment of the postmenopausal women. Raven Press, New York, 1993:315-7.
137. Kaaks, R. Nutrition, hormones, and breast cancer: is insulin the missing link? Cancer-Causes Control 1996; 7:605-25.
138. Chie, WC; chen, CF; Lee, WC and Chen, CJ. Body size and risk of pre-and post menopaual breast cancer in Taiwan. Anticancer Res 1996; 16:3129-32.
139. Scheen, AJ. Perpesctive in the treatment of insulin resistance. Hum Reprd 1997; 12 Suppl 1:63-71.
140. Simkin-Silverman L.R, Wing RR. Weight gain during menopause. Is it inevitable or can it be prevend? Postgrad Med 2000;108(3):47-50, 53-6.

(*) Profesor de Gineco-Obstetricia de la Facultad de Medicina de San Fernando, U.N.M.S.M.. Jefe de Reproducción Humana, Hospital Nacional Eduardo Rebagliati Martins, EsSalud.