Andropausia: Mito o realidad

Dr. Gustavo F. Gonzales (*)

Resumen

La presente es una revisión sobre el concepto de andropausia. Se describe la presencia de una serie de síntomas que ocurren con la edad en varones. Algunos autores han asociado a estos síntomas con la disminución de la función testicular evidenciada por la disminución en los niveles de testosterona sérica y han sugerido la implementación de la terapia androgénica de reemplazo. En analogía a la menopausia han acuñado el término andropausia. Estudios más recientes han demostrado que los síntomas aparecen tanto en varones que tienen niveles bajos como normales de testosterona sérica, y que dichos cambios podrían deberse a otros factores como la disminución de hormona del crecimiento, IGF-I, y/o los andrógenos adrenales. Es así que el término andropausia, que etimológicamente no se ajusta a la realidad, no tendría un contexto análogo a lo que acontece con la menopausia. Por ello su uso debería ser descartado.

Introducción

Los estudios del ciclo reproductivo han tratado de establecer analogías entre el fín de la vida reproductiva en la mujer con el varón; así, a la menopausia, fenómeno que determina el cese de la función ovárica se le ha pretendido confrontar con un evento análogo en el varón, a lo cual se le ha denominado andropausia.

La denominación menopausia procede etimológicamente del griego, donde "meno" es sinónimo de meses o menstruaciones y "pausia" sinónimo de pausa o cese. Así la menopausia refleja el cese de las menstruaciones. El término andropausia procede etimológicamente también del griego, donde la palabra "andro" es varón, y "pausa" es igual a cese. De acuerdo a esto la andropausia se definiría como el cese de ser varón, lo cual es incongruente. En realidad lo que se ha pretendido expresar es una declinación de la función testicular, o de la secreción de andrógenos, que algunos autores llaman andro-decline (1) o disminución androgénica en el envejecimiento masculino (2). En cualquiera de los casos, lo que acontece en el varón no tiene en nada analogía a lo que ocurre en la mujer; es decir no hay un evento único en el varón que se compare a la menopausia. La menopausia es un evento único pues es el cese de las menstruaciones, por lo que define a un evento único que es la última menstruación.

¿Existen evidencias para pensar en eventos análogos en el varón y en la mujer?. La respuesta es no. Embrionariamente las células germinales primordiales son indiferenciadas y se diferencian en masculinas o femeninas. La presencia de células de Sertoli induce la diferenciación de las células primordiales germinales en células germinales masculina, mientras que la ausencia de las mismas induce a la formación de oogonias o células germinales femeninas.

Las células germinales masculinas o esper- matogonias se dividen por mitosis y forman las espermatogonias A, espermatogonias B y hasta espermatocito primario en pre-leptoteno. La meiosis recién ocurre en la pubertad.

Las células germinales femeninas u oogonias por el contrario llegan a su máximo de mitosis al sétimo mes de embarazo y de allí se transforman en oocitos primarios, en la cual se inicia la meiosis. Es decir al nacimiento existe un número predeterminado de oocitos primarios, los cuales no se replicarán por mitosis, y en quienes se encuentran en profase meiótica.

De lo anterior resulta que las células germinales masculinas tienen capacidad para renovarse post-natalmente, y aún hasta la senectud. En cambio las células germinales femeninas no se renuevan después del nacimiento, y los que existen desde el nacimiento entran en período de crecimiento y atresia, y cuando el último folículo ovárico es reclutado ocurre el cese de la función ovárica y con ello la menopausia.

De acuerdo a lo anterior, no se puede hablar propiamente de una andropausia, como si se hace de la menopausia, y así lo han notado diversos autores (3-6); A pesar de ello, muchos de ellos aún continúan utilizando, aunque de manera errónea el término andropausia (7,8). En el manifiesto de Ginebra publicado por la Sociedad Internacional para el Estudio del Envejecimiento Masculino, en Febrero de 1998 se pone especial atención sobre lo impropio del uso del término "andropausia" (9).

Burns-Cox y Gingell (10) refieren que los síntomas descritos para la supuesta "andropausia" pueden ocurrir tanto en varones que tienen niveles bajos como aquellos que tienen niveles normales de andrógenos, y que por lo tanto no estarían asociados directamente a la disminución en los niveles de testosterona sérica. En efecto se ha demostrado que la prevalencia de niveles bajos de testosterona sérica es de 7% en el grupo de 40-60 años, 20% en el grupo de 60-80 años y de 35% en el grupo por encima de 80 años de edad. Esto mismo ha sido observado por otros autores (6) cuestionando el valor de la terapia androgénica de reemplazo para los casos en que se presentan síntomas con el envejecimiento.

Declinación hormonal

Durante el proceso normal de envejecimiento ocurren muchos cambios en el ámbito del eje neuro- endocrino.

Con la edad se observa una importante disminución de la hormona del crecimiento y de la IGF-I (somatopausia), dehidroepiandrosterona (DHEA) y dehidroepiandrosterona sulfato (DHEAS) (Adrenopausia), y una disminución de la testosterona (androdeclinación) (1,11-13). También se describe de manera contradictoria disminución (14) o aumento (15) de la prolactina. Estos autores tampoco encuentran cambios con la edad en los niveles de dihidrotestosterona y de estrógenos. Se ha detectado un importante aumento de la proteína ligadora de hormonas sexuales (SHBG) lo cual determina una disminución en la fracción libre de la testosterona, la biológicamente activa (16). Urban (15) no encuentra cambios en los niveles de cortisol con la edad.

Con relación a la función gonadal, Mastrogiacomo y col. (17) estudiando 145 varones voluntarios entre 60 y 91 años define cuatro grupos de función gonadal. El grupo I se caracteriza por niveles normales de LH, FSH, testosterona, estradiol y androstenediona (46%); el grupo II se caracteriza por valores altos de LH y FSH y normales de testosterona, estradiol y androstenediona (15%); el grupo III presenta niveles altos de LH y FSH y bajos de testosterona, normales de estradiol y bajos los de androstenediona (22%), y el grupo IV con signos de hipogonadismo hipogonadotrópico, con niveles bajos de LH, y testosterona y androstenediona y normales de estradiol y de FSH (16.5%).

Los niveles de testosterona sérica total disminuyen en un 35% de los 20 a los 80 años de edad, en tanto que los niveles de testosterona sérica libre disminuyen en un 50% para el mismo rango de edad (18). Normalmente en el joven y en el adulto hay una elevación nocturna de los niveles de testosterona sérica, más precisamente con el sueño, que determinan las erecciones nocturnas. En el adulto mayor los niveles nocturnos de la testosterona plasmática se encuentran disgnificativamente disminuidos (19).

La disminución de la función de las células de Leydig reside en el testículo mismo pues se ha detectado una disminución en el número de células de Leydig, pero también en el eje hipotálamo-hipofisiario caracterizado por una disminución de la amplitud del pulso de LH, en tanto que la frecuencia del pulso se mantiene (18). Existe un aumento de la sensibilidad de los gonadostatos en el hipotálamo al estímulo androgénico (20).

Como la respuesta de los gonadotropos al GnRH permanece inalterada uno puede asumir que la cantidad de GnRH que se libera en cada pulso se encontraría disminuida, posiblemente como consecuencia de una reducción de la masa celular de neuronas productoras de GnRH (18).

Con la edad, hay una pérdida del ritmo circadiano de la secreción de testosterona y una elevación en los niveles de la globulina ligadora de hormonas sexuales (SHBG).

Los factores que influencian los niveles de testosterona en el adulto mayor son múltiples: herencia, ambiental (obesidad, stress), psicosocial (depresión, fumar, uso de fármacos) o socioeconómicos (dieta, higiene) (18).

Si bien algunos autores refieren a la edad como el factor más importante en la variabilidad endocrina, hay también alguna evidencia de que las variables antropométricas y el estilo de vida pueden también tener algún rol en esta variabilidad (21).

Histología

Hay evidencia histológica de que el testículo envejece con la edad, encontrándose en la senectud un menor número de células de Leydig y células de Sertoli (14,18). Janczewski y col. (22) no encuentran diferencias en el número de células de Leydig de los varones que presentan síntomas con la edad ("andropausia") que en los controles. Lo que indicaría que la sintomatología de la mal llamada andropausia no estaría asociada a una menor función endocrina de las células de Leydig, las productoras de testosterona. Igualmente en aquellos sujetos que tienen mayor intensidad de síntomas, el número de células de Leydig no difiere de aquellos con poca intensidad de síntomas. Se observa que el porcentaje de túbulos seminíferos con tejido normal y con espermatogénesis es menor en el testículo del adulto mayor que presenta síntomas de "andropausia" que en el del adulto (22).

Los niveles de LH y FSH se encuentran elevados en los varones mal definidos como andropausia, por presentar síntomas. Sin embargo, no se encuentra relación entre los niveles de LH y FSH con el porcentaje de túbulos seminíferos anormales, aunque si se observa relación entre los niveles de gonadotrofinas y daño de la espermatogénesis y severidad de los síntomas de la mal llamada andropausia (22).

Estudios experimentales en ratas han demostrado que el tejido hepático muestra una disminución gradual y finalmente una pérdida de la respuesta a los andrógenos durante el envejecimiento in vivo. Esta insensibilidad androgénica puede ser retardada por restricción calórica en la dieta, un medio efectivo para extender la duración de la vida(23). La resistencia a los andrógenos con el envejecimiento es asociada a la perdida hepática de la proteína ligadora de andrógenos intracelular. La resistencia a los andrógenos en el hepatocito por el envejecimiento reprime el gen de la alfa 2u-globulina y de-represión del gen SMP-2.

Fertilidad

A diferencia de lo que ocurre en mujeres durante el cese de la función ovárica, que llega a ser abrupta y que se refleja en una disminución dramática en los niveles de estradiol y progesterona, los varones no experimentan un rápido decline de la función de las células de Leydig (productoras de testosterona) o la irreversible detención de la capacidad reproductiva con la senectud (18).

En contraste con lo que ocurre en las mujeres, la fertilidad en varones persiste aún a edades muy tardías. Sin embargo, la función testicular tanto de los compartimentos endocrinos como exocrinos disminuyen con la edad en el adulto mayor (5) causando una serie de síntomas clínicos que son análogos, aunque menos pronunciados que los del síndrome menopáusico. Algunos autores consideran a estos síntomas como climaterio masculino o andropausia (4).

Bienestar

Los cambios físicos con el envejecimiento se consideran como fisiológicos, sin embargo, hay evidencias de que algunos de estos cambios son debidos a la disminución en la actividad hormonal (24).

La disminución de la testosterona con la edad (androdeclinación) resulta en la presencia de un síndrome donde se observan síntomas físicos, sexuales y psicológicos, los cuales incluyen debilidad, fatiga, reducción de la masa muscular y de la masa ósea, alteración de la eritropoyesis, oligozoospermia, disfunción sexual, depresión, ansiedad, irritabilidad, insomnio, alteración de la memoria, y función cognitiva reducida (8).

Los niveles de testosterona libre empiezan a declinar a una tasa de 1% por año después de los 40 años. Se estima que 20% de los varones en edades de 60-80 años tienen niveles por debajo del límite de la normalidad. Aunque no se ha establecido una relación causal entre la disminución de los niveles de testosterona y el desarrollo de los síntomas de androdeclinación (andropausia para otros)(25,26) , la administración de testosterona a este grupo poblacional resulta en mejoría en muchas áreas (8).

La interleukina 6 (IL-6) es una citoquina proinflamatoria que se encuentra de manera normal en niveles bajos, excepto en casos de infección, trauma u otro stress en donde se incrementa en sus valores séricos (27). Después de la menopausia y en los varones adultos mayores con síntomas (andropausia) se encuentran niveles altos de interleukina 6, aún en ausencia de infección, trauma, o stress. Se ha propuesto que esta elevación que ocurre con la edad esté asociada a ciertos cambios fenotípicos que ocurren en esta etapa de la vida, particularmente aquellos que se asemejan a procesos crónicos inflamatorios: Disminución de la masa muscular corporal, osteopenia, anemia, disminución de la albúmina sérica, y el incremento de las proteínas inflamatorias como la proteína C reactiva y el amiloide A sérico (27).

El aumento de la interleukina 6 asociado con la edad puede también estar asociado a los desórdenes linfoproliferativos, mieloma múltiple, osteoporosis, y enfermedad de Alzheimer (27).

Medio ambiente

Teniendo en cuenta que el generador del pulso de GnRH hipotalámico es un integrador de las señales hormonales, metabólicas y neurales, no debe sorprender que la función del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal esté sujeta a la influencia de una larga lista de factores ambientales. Los estímulos pueden afectar el eje a diferentes niveles: Sistema nervioso central extra hipotalámico, hipotálamo, hipófisis y en las propias gónadas.

La edad de la menopausia, determinada por la desaparición completa de los folículos ováricos, es influenciada por la ocupación, edad de menarquia, nivel socioeconómico, paridad, edad del último embarazo, altitud, fumar, y uso de contraceptivos orales. El vivir en países desarrollados retarda la aparición de la menopausia, en tanto que el fumar y el vivir en la altura son los mayores factores que determinan una menopausia más temprana (5, 28).

En el caso del varón el efecto del ambiente sí bien existe no se ha podido demostrar con la claridad como se ha observado en mujeres. El stress y procesos patológicos aceleran la disminución de la función de las células de Leydig. Igualmente muchos agentes ocupacionales tienen un efecto negativo sobre la fertilidad (4).

En las mujeres el fumar es un factor de riesgo para adelantar la edad de la menopausia (28). En los varones también se ha detectado que los fumadores están en mayor riesgo para el inicio más temprano de los síntomas del envejecimiento (29).

La altura también produce efectos sobre el eje hipotálamo-hipófiso-testicular. Así, Gonzales y col.(30) re- portan en una revisión sobre reproducción en la altura que los niveles de prolactina son menores en los ancianos de Cusco (3400 m) que en los de Lima (150 m). Igualmente en la altura se observa menor prevalencia de impotencia y una mayor prevalencia de testículos blandos (30). Esto sugiere que los niveles de testosterona no disminuirían en la misma proporción con la edad en la altura que a nivel del mar; sin embargo la espermatogenesis podría estar más afectada en la altura que a nivel del mar. Esto ha sido observado por Kaneku y col. (31), tal como se muestra en la Tabla 1. Así, los niveles de 17-OH progesterona, testosterona y estradiol disminuyen significativamente en varones de Lima (150 m) cuando pasan del estado adulto joven al estado de adulto mayor. Esto sin embargo no ocurre en la altura de Cerro de Pasco (4340 m). En este estudio se demuestra que los niveles basales de 17-OH-progesterona, testosterona y estradiol séricos son similares en el adulto joven y en el adulto mayor.
Los adultos mayores de la altura (3400 m) evidencian una mayor respuesta de cortisol a los 60 minutos de la administración intravenosa de ACTH (32). Esto puede evidenciar una mayor susceptibilidad a las enfermedades, tal como ha sido descrito en numerosos estudios.

La hormona del crecimiento disminuye más rápidamente con la edad en la altura que a nivel del mar (33). Esto indicaría que la somatopausia es de mayor magnitud en la altura que a nivel del mar, y esto se asociaría a la mayor sintomatología de enfermedad en los adultos mayores de altura que en los de nivel del mar (34).

Desde el punto de vista psicológico se ha demostrado mayores niveles de neuroticismo en los ancianos de Cusco (3400 m) que en los de Lima (150 m) (35).

Patología

Las enfermedades de la vejez, por definición se presentan en el adulto mayor. Sin embargo su base patogénica puede desarrollarse temprano en la vida. En esencia, este concepto establece que uno debe pagar por aquellos cambios genéticos que han permitido tener un rol benéfico temprano en la vida por un posterior desarrollo de enfermedades (36). Entre estas patologías tenemos, las infecciones, los síntomas de enfermedad con la edad mal llamada andropausia, la enfermedad de Alzhemeir, la osteoporosis, la ateroesclerosis, y el cáncer.

El cáncer prostático es la segunda mayor causa de muerte producida por cánceres en hombres entre los 60 y 80 años de edad (37). Su detección temprana es posible mediante un análisis de sangre simple donde se mide la presencia y la concentración del antígeno específico prostático (PSA) (37). La evaluación periódica y la detección temprana son importantes para reducir la mortalidad por esta patología. Teniendo en cuenta que no existe ninguna prueba que nos dé 100% de seguridad en el diagnóstico es necesario acompañar al estudio sanguíneo, una evaluación física (tacto rectal). Si bien la herencia juega un papel importante en determinar si un varón va a desarrollar cáncer de próstata, aquellos hombres que mantienen una vida saludable pueden reducir su chance de presentar cáncer de próstata: dieta baja de grasa, comer a plenitud frutas y vegetales y no fumar (37).

En el caso de mujeres existen estudios bien controlados que demuestran el efecto benéfico de la terapia hormonal de reemplazo en la post-menopausia. Esto sin embargo no existe para el caso de los varones, lo cual no permite establecer en este momento un balance favorable del riesgo/beneficio para la terapia de sustitución de andrógenos en varones adultos mayores (4,5).

Es evidente que el mayor riesgo sería el potenciar una acción estimulante de los andrógenos ante un carcinoma prostático subclínico. Se ha encontrado asociación entre menores niveles circulantes de IGF-I, testosterona y DHEA y el riesgo relativo de cáncer de próstata. Martin-Du Pan (1) ha postulado que esta disminución hormonal protege parcialmente contra la ocurrencia de cáncer hormono-sensitivo que se presenta con la edad. La administración de estas hormonas podría oponerse a este proceso y aumentar el riesgo carcinogénico.

Existe un limitado número de estudios donde se evalúa el efecto de la administración de testosterona semanalmente por hasta 2 años, y en donde se observa sólo leves incrementos en el antígeno específico prostático (8).

Es reconocido el impacto de la deficiencia de estrógenos de la post-menopáusica sobre el incremento de la prevalencia de osteoporosis. En el caso del varón, poca atención se ha tomado en esta patología. La disminución de la masa ósea es el cuadro principal de la osteoporosis. Si bien la masa ósea es genéticamente determinada, los factores ambientales también tienen un papel contributorio en su volumen. La mayor fuerza muscular y la mayor actividad física están asociados con mayor masa ósea, mientras que la pérdida de masa ósea del radio es mayor en fumadores o en aquellos que consumen alcohol (38). En los hombres, a diferencia de las mujeres, no hay una disminución abrupta en los niveles de las hormonas esteroidales gonadales, pero no deja de ser cierto de que los niveles de testosterona total y testosterona libre disminuyen gradualmente con la edad.

Es conocido el efecto del estradiol sobre la densidad mineral ósea en la mujer, sin embargo la situación en el varón sobre el efecto de la testosterona sobre la masa ósea no es muy clara. Existe la hipótesis de que en el varón, la aromatización de testosterona a estradiol favorecería la mayor masa ósea. En el joven hay una mayor tasa de aromatización de testosterona a estradiol que en los ancianos (31). En varones mayores de 65 años se ha encontrado una asociación positiva entre la densidad mineral ósea y los niveles de estradiol sérico (38). Se ha demostrado igualmente que células parecidas a osteoblastos tienen capacidad de aromatizar andrógenos a estrógenos.

Cuando se estudia la osteoporosis en varones es necesario excluir otras causas patológicas de osteoporosis, dado que del 30 al 60% de varones con fracturas en vértebras tienen alguna otra enfermedad contributaria para la osteoporosis. El exceso de glucocorticoides, predomi- inantemente exógeno, es común y probable causa de osteoporosis. Las enfermedades gastrointestinales predisponen a los pacientes a enfermedad ósea como resultado de malabsorción intestinal del calcio y de la vitamina D (colecalciferol). La hipercalciuria y la nefrolitiasis, el uso de drogas anticonvulsivantes, la tirotoxicosis, la inmovilización, las enfermedades renales y hepáticas, el mieloma múltiple y la mastocitosis sistémica se asocian a osteoporosis en varones (38). Es posible que el tratamiento con dosis bajas de estrógenos pueda favorecer el incremento de la masa ósea de los varones; ésta terapia también serviría para proteger la próstata del efecto carcinogénico de los andrógenos.

Se ha demostrado igualmente una asociación estadística entre los bajos niveles de IGF-I y presencia de osteoporosis en varones, y que la administración de IGF-I a estos varones aumenta los marcadores de la formación de masa ósea que los de resorción ósea (38).

El adulto mayor desarrolla problemas a nivel del balance de fluidos y de electrolitos; sin embargo los niveles de arginina vasopresina son similares en jóvenes y en adultos mayores (15). Mecanismos como una menor tasa de filtración glomerular y una menor sensibilidad de los mecanismos de la sed en respuesta a la hipertonicidad pueden contribuir en estos desbalances electrolíticos de los fluidos.

Terapia hormonal de reemplazo

En la mujer está plenamente establecido la necesidad del reemplazo hormonal para disminuir o prevenir la aparición de la osteoporosis y disminuir la morbi-mortalidad producida por las enfermedades isquémicas cardiovasculares. Esto no está aún definido para el caso del varón.

Debido a que los varones adultos mayores experimentan una serie de síntomas es que se ha sugerido la posibilidad de utilizar también la terapia hormonal de reemplazo (39). Sin embargo, como ya hemos expresado anteriormente muchos de estos síntomas son no específicos y vagos y se presentan tanto en aquellos que reducen sus niveles de testosterona por debajo de lo normal como en aquellos que se mantienen en valores normales. Por esta razón, muchos autores han cuestionado el valor del reemplazo de andrógenos en este segmento de la población masculina (40).

Se presume que la disminución en los niveles de testosterona sérica en varones adultos mayores afectaría la masa muscular, adiposa, ósea, la eritropoyesis, fibrinolisis, sensibilidad a la insulina, el sistema nervioso central, el estado de ánimo y el deseo sexual, por lo que el restablecimiento de dichos valores hormonales puede revertir estos efectos (40). Así también se plantea el uso de terapia hormonal de reemplazo para varones, en este caso utilizando el suplemento con andrógenos. El riesgo potencial de cáncer de próstata es lo que ha limitado su uso.

Otra discusión es cuál sería el valor de la testosterona a partir de lo cual se requeriría de terapia hormonal de reemplazo, y cuál sería el mejor marcador de los niveles de testosterona: la medición de la testosterona total o la medición de la testosterona libre (40). Estos autores sugieren medir los niveles de testosterona total, y si estos son bajos, medir los de testosterona libre. El cáncer de próstata continúa siendo una contraindicación absoluta para la terapia con andrógenos, particularmente, testosterona.

La terapia con andrógenos puede producir eritrocitosis y apnea con el sueño. Estos efectos adversos pueden ser deletéreos en varones que tienen una reserva cardiaca comprometida (40), y en aquellos que residen en las grandes alturas (41).

Teniendo en cuenta que la dihidrotestosterona no se aromatiza y que su administración disminuye tanto los niveles de testosterona como de estradiol es que se ha sugerido su uso como tratamiento de sustitución. El uso de parches transdermales de dihidrotestosterona por 1.8 años ha mostrado efectos clínicos benéficos con disminución del tamaño de la próstata (16).

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(*)Departamento de Ciencias Fisiológicas e Instituto de Investigaciones de la Altura, Universidad Peruana Cayetano Heredia. Lima, Perú.