Síndrome Metabólico

Dr. Mario Zubiate Toledo (*)

A) ASPECTOS HISTÓRICOS Y DEFINICIÓN

Desde que fue dado a conocer por primera vez, con el nombre de "Síndrome X" por Reaven en 1988 (1), el "Síndrome Metabólico" ha recibido numerosas y variadas denominaciones que describiremos más adelante. Pero la mayoría de los autores pretenden describir con él un conjunto de manifestaciones, tanto clínicas como metabólicas, que caracterizan al sujeto con el más alto riesgo de desarrollar morbimortalidad cardiovascular de origen ateroesclerótico.

Si pretendemos descubrir los orígenes de este concepto, creo que debemos remontarnos a los estudios efectuados por Kisch en 1915 (2), Paullin y Saulis en 1922 (3), Allison en 1927 (4), John en 1929 (5) y Ogilvie en 1935 (6). En ellos se destaca la relación entre los hallazgos de pruebas de tolerancia a la glucosa y sus variaciones en relación con obesidad, duración de la misma y edad del sujeto estudiado. En 1947 Vague (7) subrayó la diferencia en la distribución de la grasa entre varones y mujeres y en 1956 (8) relacionó la forma androide de obesidad con la predisposición para desarrollar diabetes, ateroesclerosis, gota y calculosis úrica. Poco después, en 1959 (9,10), las compañías de seguros de vida de Norte América comprobaron que los obesos y los hipertensos tienen mayor riesgo de morbimortalidad cardiovascular. Quizás de esta manera nació la primera agrupación de elementos que sugieren "riesgo cardiovascular" y que me tomo la libertad de denominar "Terceto Clásico".

TERCETO CLÁSICO
Obesidad
Hipertensión arterial
Diabetes mellitus

El "terceto clásico" fue el instrumento utilizado por los profesionales de la salud del servicio de Endocrinología del Hospital Nacional Guillermo Almenara I. para llevar a cabo numerosas campañas de detección de esta patología entre poblaciones laborales de ciudades como Lima, Cusco, Piura, Catacaos, Chulucanas, Paita, Pucallpa, Contamana y Maquía y también en la población general mayor de 30 años de Lima. El total de sujetos evaluados con este propósito fue de 19,826 y ello permitió por primera vez tener una idea concreta de la epidemiología de estas entidades en el Perú (11).

Las publicaciones de Vague (7,8) fueron el fundamento para que en 1989 Kaplan (12) creara otra agrupación que denominó "Cuarteto Mortal"

CUARTETO MORTAL
Obesidad de hemicuerpo superior
Hipertensión arterial
Hipertrigliceridemia
Intolerancia a la glucosa

Un año antes, es decir en 1988, Reaven (1) describió el "Síndrome X" que en realidad es un sexteto formado por los siguientes componentes:

SEXTETO "SÍNDROME X"
Resistencia a la insulina
Hiperinsulinemia
Intolerancia a la glucosa
Hipertrigliceridemia
Colesterol HDL disminuído
Hipertensión arterial

Lo que le da especial significado a este "Síndrome X" de Reaven es la asociación, como factores adicionales de "riesgo cardiovascular", de la disminución de la fracción HDL de colesterol ligada a la hipertrigliceridemia y el binomio resistencia a la insulina-hiperinsulinemia. Pero, a diferencia del "terceto clásico" y del "cuarteto mortal", en el Síndrome X no figura la obesidad. Zimmet reparó en este detalle lo mismo que en el hecho, descrito en varias publicaciones previas (13-15), que destacan las vinculaciones entre obesidad y diabetes mellitus, especialmente en poblaciones de países subdesarrollados. De esta manera Zimmet transforma el sexteto de Reaven en un Septeto en 1992 (13).

SEPTETO (ZIMMET)
Resistencia a la insulina
Hiperinsulinemia
Intolerancia a la glucosa
Hipertrigliceridemia
Colesterol HDL disminuído
Hipertensión arterial
Obesidad central

Zimmet se ha interesado contínuamente en los problemas relacionados con lo que el denomina el "Síndrome Metabólico" y que significa el agrupamiento de varias manifestaciones clínico-metabólicas estrechamente relacionadas con morbimortalidad cardiovascular. Así, en 1992 describe también el "Síndrome X Plus" (16).

DECETO "SÍNDROME X PLUS"
Resistencia a la insulina Hipertensión arterial
Hiperinsulinemia Obesidad central
Intolerancia a la glucosa Hiperuricemia
Hipertrigliceridemia Sedentarismo
Colesterol HDL disminuído Envejecimiento

Zimmet, australiano y discípulo de H. Keen, se interesó desde 1973 en la epidemiología de la diabetes tipo 2 en poblaciones en desarrollo de las Islas del Pacífico y del Océano Indico. Como resultado de tales investigaciones concluye que en dichas regiones la diabetes mellitus tipo 2, lo mismo que la hiperinsulinemia, la hipertensión arterial y la dislipidemia que la acompañan, ya son un problema de salud y lo serán aún más en el futuro. Por tales motivos, habla de "Síndrome del Nuevo Mundo" (17).

QUINTETO "SÍNDROME DEL NUEVO MUNDO"
Diabetes mellitus tipo 2
Obesidad central
Dislipidemia
Hiperinsulinemia
Hipertensión arterial

En su "Manual para Clínicos" sobre diabetes mellitus no insulinodependiente pone especial acento en el concepto de que el síndrome metabólico es la agrupación de elementos que significan alto riesgo cardiovascular. En el mencionado manual señala ocho componentes esenciales (18).

OCTETO "SÍNDROME METABÓLICO"
Intolerancia a la glucosa
Hiperinsulinemia
Resistencia a la insulina
Incremento de VLDL (triglicéridos)
Disminución de colesterol HDL
Hipertensión arterial
Obesidad central
Microalbuminuria
En un informe provisional acerca de una consulta de la Organización Mundial de la Salud sobre las nuevas pautas de diagnóstico, definición y clasificación de diabetes mellitus, sugiere con Alberti una "definición de trabajo" con propósitos de uniformizar criterios y estudiar su epidemiología a nivel mundial (19).

SÍNDROME METABÓLICO:
"DEFINICIÓN DE TRABAJO"
Intolerancia a la glucosa o diabetes mellitus
y/o
Insulinoresistencia (medida en estado
hiperinsulinémico y euglicémico y considerando
el más bajo cuartil de la población en estudio en la cuantificación de la captación de glucosa).

Agregar a esta información 2 ó más de los componentes de la siguiente lista:

Presión arterial = o ³ que 160/90 mmHg
Triglicéridos = o > que 150 mg/dl
y/o
HDL colesterol < de 35 mg/dl en varones y < de 39 mg/dl en mujeres.
Obesidad central: RAG > 0.9 en varones y
> 0.85 en mujeres.
y/o
Indice de masa corporal > de 30 kg/m2
Microalbuminuria: ³ de 20 ug/min
o
Relación albúmina / creatinina ³ de 20 mg/g en orina

Para completar esta revisión actualizada hasta setiembre del presente año presentamos la última publicación de Zimmet sobre el particular (20):

ONCETO "SÍNDROME METABÓLICO REVISADO"
Intolerancia a la glucosa HDL colesterol disminuído
Resistencia a la insulina Resistencia a la leptina
Hiperinsulinemia Hiperleptinemia
Hipertensión arterial Microalbuminuria
Obesidad central Incremento de PAI-1
Hipertrigliceridemia

Sería injusto no mencionar la publicación de Schwartz (21) sobre el mismo tema y que es un cuarteto aunque algo diferente al de Kaplan:

CUARTETO "LOS CUATRO GRANDES"
Obesidad
Diabetes mellitus
Hipertensión arterial
Hiperlipidemia

Esta rápida mirada histórica acerca del concepto actual sobre lo que debe entenderse como "Síndrome Metabólico" nos permite destacar lo siguiente:

1. El Síndrome Metabólico es un conjunto de manifestaciones clínico metabólicas que expresan un alto riesgo de patología cardiovascular.

2. El origen y causa de este riesgo es un desorden que, por lo menos en sus etapas tempranas, podría ser reversible.

3. Este desorden ha sido denominado "ateroesclerosis" y se caracteriza por la acumulación de células musculares lisas y de lípidos dentro de la capa íntima de las arterias de mediano y gran calibre (22).

4. La ateroesclerosis es la causa más importante de morbimortalidad por isquemia miocárdica, accidente cerebrovascular y gangrena de miembros inferiores (22).

5. La enfermedad isquémica coronaria ocupa actualmente el primer lugar como causa de muerte en países occidentales industrializados(23) y está adquiriendo importancia similar entre países en desarrollo como el nuestro (24, 25).

El síndrome metabólico no se presenta siempre con las mismas características. Aparentemente hay diferencias relacionadas con distintos factores. Así, en una publicación de Calvillán, M. et al. (26) aparece un cuadro en el que se mencionan diferencias raciales en las prevalencias de los diferentes componentes del síndrome metabólico.

Igualmente, Zimmet destaca una mayor prevalencia de obesidad central en determinados grupos raciales (13) tales como: európidos (Suecia), mejicano-americanos, nativos americanos (indios Pima), micronesios (Nauruanos), musulmanes, hindúes asiáticos, creoles (mezcla de africanos, europeos e hindúes), chinos y japoneses-americanos. En todos estos grupos raciales se hizo evidente este rasgo del síndrome metabólico al adoptar estilos de vida "occidentales". Algo similar ha sido descrito en Latinoamérica entre poblaciones indígenas que migran de zonas rurales a urbanas en Colombia (27) y aquellas que bajan de grandes alturas, encima de los 3 mil metros sobre el nivel del mar, a la costa en Perú (28). Una mención especial requieren las observaciones de diversos investigadores peruanos acerca de la influencia de la vida en grandes alturas sobre el síndrome metabólico. Pretendemos tocar este punto con más detenimiento a continuación.

B) SÍNDROME METABÓLICO Y ALTITUD

Las poblaciones que viven en "grandes alturas", es decir, por encima de los tres mil metros sobre el nivel del mar, están sometidas a características ambientales especiales. En la Tabla 3 se presentan comparativamente tales características en las ciudades de Lima y Cuzco (29).

Los habitantes de Cuzco están sometidos a un estado de hipoxia crónica, a temperaturas mucho más bajas y a un clima mucho más seco.

Varios investigadores han demostrado, desde 1936, que el poblador de grandes alturas tiene niveles de glicemia más bajos que el poblador del nivel del mar (30-35). Adicionalmente, Zubiate (36) y Seclén (37) han comprobado que la prevalencia de diabetes mellitus es significativamente menor en Cuzco y en Huaraz respectivamente, ciudades situadas por encima de los 3 mil metros sobre el nivel del mar, en comparación con localidades a nivel del mar.

Cerca de 5 millones de peruanos nacen, desarrollan y viven en la cordillera de los Andes, en grandes alturas. Ello
obliga a que en sus organismos se produzcan una serie de
cambios adaptativos que se pueden resumir de la siguiente manera (38):

Cambios metabólicos y hormonales

-Menor concentración de glucosa en sangre, tanto en condiciones basales como durante pruebas de sobrecarga con 0, 85 g/kg de peso corporal.
-Mayor y más rápida utilización de glucosa a nivel tisular.
-Mayor sensibilidad de los tejidos a la acción de la insulina endógena.
-Mayor producción de hormonas hiperglicemiantes (somatotropina, glucagon y cortisol) para evitar una caída indefinida de la glicemia.
-Mayor gasto calórico.

Cambios tisulares

-Mayor número de capilares por unidad de volumen en cerebro, músculo, miocardio y otros tejidos.
-Aumento de la mioglobina tisular.
-Mayor número de mitocondrias por célula.
-Mayor hematocrito.

Ruiz (39) ha demostrado en 1973 que los pobladores de la altura tienen niveles más bajos de colesterol total y de beta-lipoproteínas (que corresponden a las LDL) y valores más altos de alfa-lipoproteínas (correspondientes a las HDL). El mismo autor destaca una menor frecuencia de hipertensión arterial y de enfermedad isquémica miocárdica en la población andina. Por otra parte Garmendia y sus cols.(40) observan concentraciones más altas de triglicéridos de VLDL y de ácidos grasos libres tanto en normales como en obesos y diabéticos que se puede interpretar como un fenómeno de compensación energética debido a la tendencia hacia la hipoglicemia, condicionada por la mayor sensibilidad a la insulina endógena. El tipo de patología cardiovascular que se encuentra en la altura difiere del de la costa o nivel del mar. En la altura hay mayor prevalencia de cardiopatías congénitas y reumáticas; en cambio, hipertensión arterial, isquemia coronaria y de miembros inferiores son menos frecuentes que a nivel del mar (41). En los estudios comparativos entre Lima y Cuzco efectuados por nosotros en poblaciones laborales, en sus propios centros de trabajo, incluyendo 27, 1% y 30, 9% de individuos entre 17 y 29 años de edad respectivamente, las prevalencias de pre-obesidad (IMC entre 25,0 y 29,9), obesidad (IMC de 30,0 y más), hipertensión arterial (HTA), tolerancia deteriorada a la glucosa (TDG) y diabetes mellitus (DM), distribuidas por género, fueron las siguientes (36):

• Las prevalencias de pre-obesidad y de obesidad fueron mayores en Lima que en Cuzco (p < de 0.05).
• La prevalencia de obesidad fue mayor entre mujeres, tanto en Lima como en Cuzco (p < de 0.05).
• Hubo menos prevalencia de HTA en Cuzco que en Lima (p < de 0.05).
• La prevalencia de TDG es similar en Lima y Cuzco. Sin embargo, en Cuzco hay una prevalencia significativamente mayor entre los varones (p < de 0.01) que entre las mujeres.
• La prevalencia de TDG es significativamente menor en las mujeres de Cuzco comparada con las de Lima (p < de 0.05).
• Las prevalencias de TDG son significativamente menores en Cuzco (p < de 0.01) en ambos géneros.

También hemos podido evaluar las prevalencias de HTA, siguiendo las pautas del Comité de Expertos de la OMS de 1996 (36) en las poblaciones de Lima y de Cuzco. Aquí cabe destacar que estas fueron significativamente mayores entre los portadores de DM y de TDG, en comparación con el grupo de sujetos normales (p < de 0.001) tanto en Lima como en Cuzco. Esto se demuestra en la siguiente tabla (Tabla 5):

Estadísticamente las prevalencias de HTA entre portadores de TDG y de DM son significativamente mayores (p < de 0.001) que entre normales.

C) ORÍGENES DEL HOMBRE

Los restos humanos más antiguos descubiertos hasta hoy provienen de Africa y están representados por un esqueleto fosilizado encontrado en Afar, Etiopía, de 3,4 millones de años de antigúedad. Se trata de una hembra de complexión baja y robusta. Las características de su esqueleto muestran que estaba adaptada para la locomoción erecta, diferencia sustancial con los simios. Estos restos han recibido el nombre de LUCY (42). En 1978 fueron descubiertas huellas pertenecientes a homínidos que deambulaban cerca del volcán Laetolil también en Africa. Se marcaron sobre las cenizas blandas que después se endurecieron. Este hecho permitió demostrar que pertenecieron a dos adultos con una talla entre 1,1 y 1,4 metros y peso de unos 27 kg cada uno y de un niño, con trazos inconfundibles del pie humano. Probablemente caminaban tomados de la mano. Se ha calculado su antigúedad en 3,7 millones de años. Estos antepasados de la especie humana se multiplicaron en Africa, alrededor de las amplias regiones lacunares (42).

Nuestros antecesores pre-humanos disfrutaron en esa época, hace 2 a 4 millones de años, de un clima tibio y húmedo y recolectaban y se alimentaban de frutas, bayas y granos de los bosques tropicales. Los carbohidratos eran parte importante de su dieta. Pero hace 2,5 millones de años sobrevino una severa glaciación con precipitación de la temperatura y transformación de los bosques tropicales en sabanas secas. Los homínidos bípedos se transformaron progresivamente en carnívoros. Así el "homo hábilis" que vivió hace dos millones de años fue seguramente un vegetariano pero que suplementaba sus requerimientos nutricionales con restos de otros cazadores carnívoros. El "homo erectus" que habitó hace 1,5 millones de años ya era un activo cazador y muchos antropólogos opinan que la necesidad de cazar fue la presión genética que determinó el marcado desarrollo cerebral del "homo sapiens" es decir "hombre cazador" (43).

D) GENOTIPO AHORRADOR

En los últimos dos millones de años nuestros antepasados sufrieron grandes hambrunas que se alternaban con épocas de festín. Para poder sobrevivir tuvieron que desarrollar cambios que garantizaran una máxima eficiencia metabólica. Estos cambios son:

-Capacidad para almacenar grandes cantidades de energía en forma de grasa;

-Favorecer la gluconeogénesis y la lipogénesis hepáticas;

-Desarrollar insulinoresistencia selectiva a nivel del tejido muscular (45).

Para ello era necesario que hubiera un estado de hiperinsulinemia (44).

Como se ha mencionado, esta adaptación metabólica fue la que le permitió a la especie humana su supervivencia. Este fenómeno ha recibido el nombre de "genotipo ahorrador" o "genotipo económico" y pone énfasis en dos aspectos: su carácter genético, es decir, el hecho de que a lo largo de siglos las situaciones ambientales determinaron presiones que concluyeron en cambios genéticos (46) que aseguran la predisposición humana hacia la obesidad, la dislipidemia, la HTA y la ateroesclerosis con los estilos modernos de vida "occidental" y también el de economía o ahorro que destaca la capacidad de nuestro organismo para almacenar energía, a largo plazo, en forma de grasa, en previsión para épocas de hambruna (46).

E) FENOTIPO AHORRADOR

A partir de los años 90 salieron a la luz numerosos estudios demostrando que la desnutrición materna influye decisivamente en el riesgo futuro de su descendiente para desarrollar patología cardiovascular de origen aterosclerótico. Las primeras publicaciones se originaron en Hertfordshire (47), un pueblito de Inglaterra, y describieron los hallazgos en la adultez de niños que habían nacido en dicha localidad después de la Primera Guerra Mundial, alrededor de 1920, y que pudieron ser evaluados médicamente cuando habían cumplido los 60 años. En ellos se comprobó la presencia de varios de los componentes del "síndrome X" de Reaven tales como hipertensión arterial, dislipidemia, tolerancia disminuída a la glucosa y DM tipo 2 (48). Posteriormente fueron descritos hallazgos similares por numerosos investigadores en diversas poblaciones. El denominador común en estas observaciones fue el peso bajo - menos de 2,5 kg - o signos evidentes de desnutrición del neonato, asociado a desnutrición materna. La lista de comunicaciones destacando la importancia de la desnutrición materna, durante la gestación, como factor predisponente para el desarrollo de patología aterosclerótica en la época adulta, ha crecido progresivamente. La Federación Internacional de Diabetes subraya la importancia de este hecho y le dedica el Boletín en el número 2 de 1998 (49).

Para nuestro Perú estas observaciones deben obligarnos a investigar estos problemas ya que uno de los grandes problemas de nuestro país es justamente la desnutrición, especialmente en mujeres en edad fértil (50).

Bibliografía

1. Reaven, GM. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes, 1988;37:1595.
2. Kisch, EH. Diabetes in the elderly. JAMA, 1915;64:1038.
3. Paullin, JE. and Saulis, HC. A study of the glucose tolerance test in the obese. South MJ, 1922;15:249.
4. Allison, RS. Carbohydrate tolerance in overweight and obesity. Lancet, 1927;1:537.
5. John, HJ. A summary of the findings in 1100 glucose tolerance estimations. Endocrinology, 1929;13:388.
6. Ogilvie, RF. Sugar tolerance in obese subjects: review of 65 cases. Quart J Med, 1935;28:345.
7. Vague, J. La differenciation sexuelle: facteur determinant des formes de 1'obesité. Presse Med 1947;55:939.
8. Vague, J. The degree of masculine differentiation of obesities: A factor determining predisposition to diabetes, atherosclerosis, gout and uric calculosis disease. Am J Clin Nutr 1956;4:20.
9. Soc. of Actuaries. Build and blood pressure study 1959:16.
10. Statist Bull Metropol Life Insur Co. 40;Nov-Dec 1959.
11. Zubiate, M. Epidemiología de la diabetes mellitus en el Perú. En: Calderón R y Peñaloza JB: Diabetes mellitus en el Perú 1996 Cap 3:23.
12. Kaplan, NM. The deadly quartet: upperbody obesity, glucose intolerance, hypertriglyceridemia and hipertension. Arch Int Med 1989;149:1514.
13. Zimmet, P. Challenges in diabetes epidemiology-from West to the rest. Diabetes Care 1992;15:232.
14. Zimmet, P. et al. The high prevalence of diabetes mellitus on a Central Pacific island. Diabetologia 1977;13:111.
15. Zimmet, P. et al. The epidemiology and natural history of NIDDM-lessons from the South Pacific. Diabetes Metab Rev 1990;6:91.
16. Zimmet, P. Hyperinsulinemia-How innocent a bystander? Diabetes Care 1993; (Suppl 3):56.
17. Zimmet, P. The epidemiology and primary prevention of non-insulin dependent diabetes mellitus. Diabetes in pictures 1997; Hoechst Marion Roussel.
18. Zimmet, P. and Cohen, M. Clinician's Manual on Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus 1997, Science Press, London.
19. Alberti, KGMM. and Zimmet, P. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part 1: Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Provisional report of a WHO consultation. Diabetic Med 1998;15:539.
20. Zimmet, P. Epidemiology as a tool for diabetes for diabetes research and care. Diabetologia 1999;42:499.
21. Schwartz, R. New insights into the big four: obesity, diabetes, hypertension and hyperlipidemia. Int J Obesity 1991;15(Suppl 3):MS24.
22. Benditt, EP. and Schwartz, SM. Blood vessels. In: Rubin E, Farber JL: Pathology 1994 JB Lippincott Co.
23. National Center for Chronic Disease Prevention and Health Promotion: Worldwide efforts to improve heart health: a followup of the Catalonia Declaration 1997.
24. National Center for Chronic Disease Prevention and Health Promotion: Preventing cardiovascular disease: addressing the nation's leading killer At-a-Glance 1998; US Department of Health and Human Services.
25. Zubiate Toledo, M. Diagnóstico, evaluación clínica y tratamiento de las dislipoproteinemias. Diagnóstico 1999;39:161.
26. Calvillán, M. y cols. Diabetes mellitus no insulino-dependiente y síndrome X. Avances en diabetol 1993;6:1.
27. Aschner, P. Diabetes mellitus: Etnia, geografía y hábitos de vida. Migración interna (urbano-rural). Primera Reunión Científica Conjunta GLED/EDEG. 5-8 abril 1999. Buenos Aires, Argentina.
28. Zubiate, M. Sobrepeso, obesidad y condiciones comórbidas en el Perú. En: Braguinsky J: Manejo Integral de la Obesidad en América Latina. McGraw Hill - USA en Prensa.
29. Zubiate, M. Diabetes y altitud. Simposio 02: Epidemiología do diabetes. 90 Congresso da Associaacao Latino-Americana de Diabetes. Foz Iguazu Brasil 1995.
30. Forbes, WH. Blood sugar and glucose tolerance at high altitudes. Am J Physiol 1936;116:309.
31. San Martín, M. Distribución de la glucosa sanguínea y su variación con el cambio de altitud. Anales Fac Ciencias Médicas 1940;23:312 (Lima).
32. Monge, CC. Glucosa, ácido láctico y ácido pirúvico a nivel del mar y en la altura. Anales Fac Medicina 1949;32:1(Lima).
33. Picón-Reátegui, E. Studies on the metabolism of carbohydrates at sea level and at high altitude. Metabolism 1962;11:1148.
34. Calderón, R. y Llerena, LA. Carbohydrate metabolism in people living in chronic hypoxia. Diabetes 1965;14:100
35. Garmendia, F; Arroyo, J. y Muro, M. Glicemia del nativo normal de altura. Arch Instituto Biol Andina 1970;3(5-6):209.
36. Zubiate, M. Diabetes mellitus: Etnia, geografía y hábitos de vida. Estudios en la altura. Primera Reunión Científica Conjunta GLED/EDEG. 5-8 abril 1999, Buenos Aires, Argentina.
37. Seclén, S. et al. Prevalencia de diabetes mellitus, hipertensión arterial, hipercolesterolemia y obesidad como factores de riesgo coronario y cerebrovascular en población adulta de la costa, sierra y selva del Perú. Premio Roussel 1997.
38. Garmendia, F. Diabetes y altura. Rev. Soc. Argentina de Diabetes 1981:XI:35-43.
39. Ruiz, L. Epidemiología de la hipertensión arterial y de la cardiopatía isquémica en las grandes alturas. Tesis doctoral. Univ Peruana Cayetano Heredia. Lima 1973.
40. Garmendia, F. Lipoproteínas en poblaciones especiales. Diagnóstico 1999;38:161.
41. Garmendia, F. La influencia de la altura sobre la historia natural de las enfermedades. Rev Médica Peruana 1992;64:10.
42. El Comercio. Atlas de la Historia Universal. The Times.- Los orígenes del hombre. El Hombre se pone de pie. La expansión del hombre. Cazadores y recolestores. 1994.
43. Brand Miller, JC. and Colagiuri, S. The carnivore connection: dietary carbohydrate in the evolution of NIDDM. Diabetologia 1994;37:1280.
44. Zimmet, PZ. Hyperinsulinemia-How innocent a bystander? Diabetes Care 1993;16(suppl 3):56.
45. Kahn, CR. Insulin resistance: a common feature of diabetes mellitus. N Engl J Med 1986;315:252.
46. Neel, JV. Diabetes mellitus: a thrifty genotype rendered detrimental by "progress"? Am J Hum Genet 1962;14:353.
47. Hales, CN. et al. Fetal and infant growth and impaired glucose tolerance at age 64. Br Med J 1991;303:1019.
48. Barker, DJP. et al. Type 2 (non insulin-dependent) diabetes mellitus, hypertension and hyperlilpidemia (sindrome X): relation o reduced fetal growth. Diabetologia 1993;36:62.
49. IDF Bulletin. La malnutrición temprana y la diabetes. 1998 Vol 43.
50. Situación Nutricional en el Perú. Ministerio de Salud. Organización Panamericana de la Salud. OMS.1989.