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La menopausia como factor de riesgo cardiovascular Dr. Rolando Calderon Velasco (*) Introducción En 1991 la destacada epidemióloga Elizabeth Barrett-Connor publicó un artículo en el Journal of the American Medical Association (1). En dicho artículo escribió lo siguiente:
Estrógenos endógenos Entre la pubertad y la menopausia los estrógenos y la progesterona varían durante el ciclo menstrual. En el embarazo suben ambas hormonas. En la menopausia caen los niveles de estrógenos producidos primariamente por el ovario y son reemplazados por un estrógeno más débil, la estrona, producida, primariamente por la conversión de androstenediona en el tejido adiposo. Mencionan que no hay estudios prospectivos que hayan examinado si los estrógenos endógenos predicen la enfermedad coronaria. Se ha buscado la evidencia indirecta a través del estudio del tiempo de eventos relacionados al nivel de estrógenos como la paridad o edad al tiempo de la menarquía o de la menopausia. Paridad Los resultados son variables. Se ha reportado aumento en el riesgo, disminución del riesgo o ningún efecto. El estudio más grande de 100,000 certificados de defunción en Inglaterra y Gales encontró un pequeño pero significativo aumento del 20% en la muerte por enfermedad cardiovascular comparando paridad con nuliparidad. Edad de la menarquía o de la menopausia Si los estrógenos reducen la posibilidad de enfermedad cardiovascular entonces una menarquía tardía o una temprana menopausia deberían llevar a un aumento del riesgo de enfermedad coronaria. En el Estudio de Salud de las Enfermeras la edad de la menarquía no estuvo significativamente asociada al riesgo de enfermedad cardiovascular. Menopausia prematura La mayoría de los estudios han encontrado un aumento del riesgo en mujeres con una menopausia temprana, particularmente la debida a ofoorectomía, pero las diferencias son inconsistentes y a menudo no tienen significado estadístico. La mejor evidencia se deriva de la observación de que las mujeres con menopausia temprana tratadas con estrógenos disminuyen su riesgo de enfermedad cardiovascular. Anticonceptivos orales Algunos estudios han encontrado aumento del riesgo de enfermedad coronaria. Es interesante observar que el riesgo es mayor en mujeres que fuman. Estudios post mortem sugieren que la enfermedad coronaria es del tipo tromboembólico más que del tipo de ateroesclerosis. En nueve estudios sobre el uso de anticonceptivos no se encontró aumento significativo con el uso de anticonceptivos en el pasado. Estudios angiográficos Hay varios estudios que han relacionado el uso de estrógenos con enfermedad coronaria definida por arteriografía. En los tres se han encontrado disminución del riesgo con el uso de estrógenos. Uso de estrógenos en la post-menopausia Once de 24 estudios publicados demuestran disminución significativa del riesgo en un promedio del 50%. De los 10 estudios sin significado estadístico también hay reducción en la mayoría. Conclusión La evidencia de que los estrógenos reducen la mortalidad cardiovascular es fuerte, razonablemente consistente y posible biológicamente. Sin embargo LOS ESTUDIOS OBSERVACIONALES son raramente tan convincentes como LOS ESTUDIOS RANDOMIZADOS controlados con placebo y en los cuales los riesgos son distribuidos equitativamente. Un estudio de prevención primaria sobre estrógenos y prevención primaria de enfermedad cardiovascular requerirá 50,000 mujeres seguidas por largo tiempo. Mientras que no se cuente con mejores datos la prescripción de estrógenos para la prevención primaria de enfermedad cardiaca debería ser considerada para mujeres con alto riesgo, niveles elevados de LDL o bajos de HDL. Al presente los médicos que prescriben estrógenos deben hacerlo sobre una base individual evaluando todos los riesgos y beneficios. ESTUDIOS OBSERVACIONALES DE PREVENCIÓN PRIMARIA En el mismo año, 1991, Stampfer y col., publicaron en The New England Journal of Medicine (2) un artículo sobre "Terapia con Estrógenos y Enfermedad Cardiovascular. Diez años de seguimiento en el Estudio de Salud de las Enfermeras". Las observaciones fueron las siguientes: El grupo estudiado en el Estudio de Salud de las Enfermeras comenzó en 1976 cuando 121,700 enfermeras registradas en los Estados Unidos completaron cuestionarios, enviados por correo, sobre su historia médica, incluyendo enfermedad cardiovascular previa, menopausia, diabetes, hipertensión, niveles elevados de colesterol e infarto del miocardio en los padres. Se incluyeron cuestionarios sobre talla, peso, hábito de fumar, el uso de hormonas en la post-menopausia y el uso de anticonceptivos orales. Cada dos años se enviaron cuestionarios de seguimiento. Para este artículo se tabularon los datos de 48,470 mujeres post-menopáusicas. Tipo de estrógenos usados 71.5 por ciento estrógenos
conjugados sin adición de progesterona. Uso de hormonas
Factores de riesgo Los factores de riesgo estaban distribuidos en forma proporcional entre los tres grupos. Hay que notar que mientras que la hipertensión arterial tuvo una incidencia promedio del 24%, la diabetes mellitus sólo tuvo una incidencia del 3.5%. Los otros índices: elevación de colesterol sérico, hábito de fumar, índice de masa corporal mayor de 29 y ejercicio estaban uniformemente distribuidos. Dieta Se evaluaron los siguientes componentes: Grasas saturadas, Colesterol, Grasas no saturadas, Fibra en la dieta y consumo de alcohol. Eventos cardiovasculares 293 infartos del miocardio no fatales, 112 muertes por enfermedad coronaria y 224 accidentes vasculares cerebrales. Resultados El riesgo, ajustado a la edad, de una enfermedad coronaria mayor entre las mujeres que estaban utilizando estrógenos fue casi la mitad comparado con las que nunca habían utilizado estrógenos. Para las que habían utilizado antes estrógenos el riesgo fue 0.91 es decir ligera disminución. No se observó asociación con el número total de accidentes cerebrales vasculares. Se observó un aumento del riesgo en mujeres que tomaban dosis mayores a 1.25 mg de estrógenos conjugados. El porcentaje de mujeres con esta dosis alta fue sólo del 4%. Otros estudios Los autores mencionan que de 15 estudios prospectivos, 14 encontraron disminución del riesgo y que sólo el estudio de Framingham encontró un elevado riesgo (3). Efecto de la edad Hay una tendencia no significativa, una disminución del beneficio con la edad, consistente con lo que se encontró en el estudio de Framingham, aunque citan el estudio de Henderson (4) que encontró reducción substancial del riesgo en mujeres de 70 años. ESTUDIOS DE PREVENCIÓN SECUNDARIA Establecido que la prevención primaria es beneficiosa, surge la pregunta ¿Se observará el mismo efecto beneficioso en grupos de prevención secundaria, es decir cuando ya hay evidencia de enfermedad cardiovascular?. Hay varios estudios sobre el particular, así el de Hulley, Grady y Bus (5) cuyo contenido, abreviado, es el siguiente: Se estudiaron 2,763 mujeres con enfermedad coronaria, menores de 80 años, post-menopaúsicas y con útero intacto, se dividieron en dos grupos: el primero, 1,380 pacientes, recibió 0.625 de estrógenos conjugados más 2.5 mg de acetato de medroxiprogesterona en una sola tableta. El grupo placebo fue de 1,383 pacientes. El seguimiento fue un promedio de 4.1 años. Los puntos a observar fueron: Infarto del miocardio no fatal o muerte por enfermedad coronaria. Resultados: 172 mujeres en el grupo de mujeres tratado con hormonas tuvieron infarto no fatal o muerte por enfermedad coronaria y 176 mujeres en el grupo no tratado. En el grupo hormonal hubo más eventos en el primer año. Hubo más eventos tromboembólicos venosos en el grupo que tomaba estrógenos. En este estudio no se observó un efecto benéfico. ¿Quiere decir esto que debemos interrumpir la terapia de reemplazo?. La respuesta es no. Si la paciente ya estaba tomando medicación de reemplazo hay que continuarla. Recientemente se ha publicado un estudio (6) sobre el efecto de la terapia de reemplazo con estrógenos y la progresión de la ateroesclerosis observada angiográficamente. Se estudiaron un total de 309 mujeres con enfermedad coronaria verificada angiográficamente y se asignaron, en forma randomizada en tres grupos, el primero recibió 0.625 mg de estrógenos conjugados por día, el segundo recibió los estrógenos más 2.5 mgm de acetato de medroxiprogesterona y el tercer grupo sólo recibió un placebo. Se les siguió por un promedio de 3.2 años. Después de ajustar a los niveles de inicio, los diámetros coronarios mínimos, en promedio, fueron: 1.77 + 0.02 mm, 1.84 + 0.021 mm y 1.87 + 0.021 mm. La diferencia de valores no fue significativa. En conclusión las terapias indicadas no afectaron la progresión de la enfermedad coronaria. La Iniciativa de Salud de las Mujeres (WHI) En vista de que los estudios observacionales, como ya lo mencionamos, no han arrojado resultados definitivos se ha diseñado un megaestudio denominado La Iniciativa de Salud de las Mujeres (7). Hay dos clases de estudios: Las pruebas clínicas rendomizadas y los estudios observacionales. Ambos están interrelacionados y se llevan a cabo en 40 centros en los Estados Unidos. El reclutamiento de casos se realizó en cinco años que terminó en Julio de 1998. El tiempo de seguimiento será de nueve años y dos años más para el análisis de los datos. Ensayo clínico Se estudiaron 68,000 mujeres post-menopaúsicas con edades entre 50 y 79 años. Este ensayo tiene tres intervenciones y las mujeres pueden participar en uno o más de los componentes de intervención. Los casos que se espera tener en cada componente del ensayo clínico son: Terapia hormonal de reemplazo (observar prevención de enfermedad coronaria y fracturas osteoporóticas) 27,500 mujeres. Observaciones sobre Calcio y Vitamina D: 45,000 mujeres. Modificaciones en la dieta: 48,000 mujeres. Las mujeres que no puedan o no deseen participar en el ensayo clínico podrán participar en los estudios observaciona- les destinado a:
Se reclutarán 93,000 mujeres. Diseño del ensayo de terapia hormonal de reemplazo 1. Mujeres sin útero
(histerectomía) (45% randomizado) 2. Mujeres con útero
(55% randomizado) Modificaciones en la dieta Evaluará el efecto de una dieta baja en grasas en la prevención del cáncer de la mama, del colon y de la enfermedad coronaria. Objetivos de la dieta: Ingesta de grasas: 20% de las calorías. Grasas saturadas: 7% de las calorías. 5 porciones de frutas o vegetales diariamente, 6 porciones de granos al día. Este grupo será el 40%, randomizado. El grupo de control será el 60% randomizado y no tendrá modificaciones en la dieta. Suplementos de Calcio y Vitamina D 1. Carbonato de Calcio 1,000 mg/día (50%) Placebo (50%). Resultados y posibles efectos adversos Terapia hormonal de reemplazo: Resultado Primario:
Prevención de la enfermedad coronaria. Suplemento de Calcio y Vitamina B: Efecto Primario: Fracturas
de cadera. Modificaciones en la dieta: Efecto Primario: Cáncer
de mama y colorectal. ¿CÓMO REALIZAN SU ACCIÓN LOS ESTRÓGENOS? El efecto protector de los estrógenos en relación a la ateroesclerosis se atribuía al efecto de los estrógenos sobre los lípidos sanguíneos (disminución de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y aumento de las lipoproteínas de alta densidad (HDL). Sin embargo, esta mejora en los lípidos sólo explica un tercio o la mitad del efecto de los estrógenos. Estudios recientes sugieren que la acción directa de los estrógenos sobre los vasos contribuye sustancialmente a la protección cardiovascular que confiere el uso de estrógenos (8). Los estrógenos aumentan la vasodilatación y este efecto se produce 5 a 10 minutos después de que el estrógeno ha sido administrado y por lo tanto no es dependiente de la acción de los estrógenos sobre los genes, como vamos a ver más adelante. Estas acciones inmediatas de los estrógenos han sido denominadas "no genómicas". Las acciones que se producen después de horas o de días que han sido administrados los estrógenos se denominan genómicas. Para comprender la acción de los estrógenos hay que recordar la fisiología de la acción de los estrógenos. Hay dos clases de receptores estrogénicos alfa y beta que tienen considerable homología. Se trata de factores de trascripción que alteran la expresión de los genes cuando son activados a través de la ligadura del estrógeno a su receptor. En la estructura de los vasos sanguíneos hay que recordar que el endotelio y la capa de células musculares lisas, ambas ligan los estrógenos con gran afinidad ya que tienen receptores alfa. En las mujeres pre-menopáusicas el estradiol 17 beta, producido por los ovarios es el principal estrógeno circulante. Su rango es de aproximadamente 100 pg en la fase folicular, 600 pg en el pico ovulatorio y baja a 5 a 20 pg en la post-menopausia. Efectos sistémicos de los estrógenos Los estrógenos alteran la concentración de los lípidos séricos, los sistemas de la coagulación y de la fibrinolisis, los sistemas antioxidantes y la producción de moléculas vasoactivas como el óxido nítrico y las prostaglandinas todas las cuales pueden influenciar el desarrollo de la enfermedad cardiovascular. Ya hemos mencionado sus efectos sobre los lípidos. Habría que agregar que aumentan los triglicéridos y disminuyen las concentraciones de la Lp (a). La ruta de administración de los estrógenos influencia sus efectos sobre los lípidos. Administrados transdermicamente
tienen menos efectos sobre los lípidos que los administrados oralmente La magnitud de este efecto depende del progestágeno utilizado. El raloxifeno tiene efectos similares pero menos pronunciados que los de los estrógenos, pero baja más la Lp (a). Sus efectos cardiovasculares están en estudio. Los estrógenos disminuyen las concentraciones de fibrinógeno y de la proteína antifibrinolítica, el Inhibidor tipo 1 del activador del plasminógeno. Con la administración a largo plazo de los estrógenos disminuyen las concentraciones de renina, de la enzima covertidora de la angiotesina y de la endotelina. Los efectos antioxidantes se materializan a través de la disminución de la oxidación de las LDL. Los efectos de vasodilatación inmediata pueden concretarse a través de dos caminos: Canales Iónicos o producción de óxido nítrico. A concentraciones fisiológicas activan los canales de potasio relajando el músculo liso y produciendo vasodilatación. En concentraciones fisiológicas causan la rápida salida del óxido nítrico sin alterar la expresión genética. Se trata de la existencia de un nuevo receptor o alguna forma de acción especial de los receptores ya conocidos. Los estrógenos causan rápidamente vasodilatación coronaria, efecto que es mediado por el aumento en la producción de óxido nítrico. Los estrógenos aumentan la expresión de los genes de importantes enzimas vasodilatadoras como la prostaciclina y la sintasa del óxido nítrico. Los estrógenos aceleran el crecimiento de las células endoteliales e inhiben la apoptosis de las células endoteliales. Inhiben la proliferación de las células musculares. ESTRÓGENOS Y RIESGO DE CÁNCER DE MAMA En vista de que muchas mujeres rehusan tomar terapia hormonal de reemplazo por temor al cáncer de mama, me ha parecido apropiado realizar un análisis compacto de la situación. La conexión entre el cáncer de mama y los estrógenos ha sido reconocida por más de 100 años desde que George Beatson demostrara que la ofoorectomía bilateral tenía como resultado la remisión del cáncer de mama en mujeres pre-menopáusicas. Diversos estudios sugieren que los estrógenos juegan un papel en el desarrollo y crecimiento del cáncer de mama (9). Aunque el mecanismo no se ha elucidado completamente se ha sugerido que la alquilación de moléculas celulares y la generación de radicales activos que pudiera dañar el DNA, junto con la potencial genotoxicidad de los estrógenos y de sus metabolitos, los catecol estrógenos, podrían estar implicados. Otras posibilidades son la activación de oncogenes y/o por la estimulación de la secreción de prolactina y la producción de factores de crecimiento (factor de crecimiento transformador alfa y el factor de crecimiento epidermal). El riesgo de cáncer de mama estaría dado por el efecto acumulativo de la exposición a los estrógenos del tejido mamario. Hay algunas evidencias indirectas que sostienen esta posibilidad: el aumento en el riesgo de cáncer de mama asociado con una menarquía temprana, la demora en el primer embarazo y la menopausia tardía. Otros factores, como la obesidad también deben ser considerados. Hay una correlación positiva entre el peso y el riesgo de cáncer de mama. En relación con la dieta, algunos nutrientes pueden tener alguna relación con el cáncer de mama. Así, la ingestión de alcohol, grasas, vitaminas, antioxidantes y fibra pudieran estar relacionadas, aunque los resultados son conflictivos. Algunos alimentos especiales, como la soya, disminuirían la incidencia de cáncer de mama. Asociación con los esteroides sexuales exógenos Anticonceptivos orales: Inicialmente se informó que no había aumento en el riesgo de cáncer de mama con el uso de anticonceptivos. Otros estudios si han encontrado relación, sobre todo en las mujeres que comienzan a usar los anticonceptivos tempranamente, o aquellas que lo han tomado por largo tiempo. Sin embargo, no hay evidencia que el riesgo sea mayor después de diez años de haber dejado el anticonceptivo. Terapia hormonal de reemplazo Se le ha implicado como factor de riesgo en mujeres post- menopáusicas. El aumento del riesgo está en relación a la duración de la terapia. Generalmente está presente durante la terapia y por un corto periodo de tiempo después de haber terminado la terapia. El riesgo relativo aumenta a 1.2 a 1.4. esto quiere decir que en lugar de tener cien mujeres con cáncer de mama tendríamos 120 ó 140. Hay que tener en cuenta también que la mortalidad total disminuye por la mejoría en la osteoporosis y la disminución de la enfermedad cardiovascular (10). Síntesis de los estrógenos En la mujer pre-menopáusica la mayor parte de los estrógenos viene de los ovarios. En la post-menopáusica se produce la aromatización de andrógenos provenientes de la suprarrenal, fundamentalmente en el tejido adiposo. El camino fundamental es la transformación de androstenediona en estrona, con intervención de la aromatasa y luego la transformación en estradiol, con la participación de la 17 beta hidroxiester dehidrogenasa. El conocer este mecanismo ha tenido aplicación práctica ya que se han desarrollado inhibidores de la aromatasa para el tratamiento del cáncer de mama. Receptores de estrógenos Los receptores de estrógenos son nucleares y luego el complejo ligando-receptor se une a determinadas secuencias en el gen denominadas elementos que responden a los estró-genos. La cantidad de receptores estrogénicos varía según la edad y con el estadío hormonal. Se ha observado que niveles altos aumentan el riesgo. De este conocimiento también se han derivado tratamientos como los denominados antiestrógenos o los moduladores (SERMS). Catabolismo de los estrógenos Los estrógenos no se catabolizan por una sola vía y dan origen a diferentes compuestos. Se ha señalado que la 4 hidroxiestrona y el 16 alfa hidroxiestradiol son compuestos estrogénicos y por lo tanto carcinogenéticos. Por lo tanto, las mujeres que metabolizan sus estrógenos por esta vía estarían más predispuestas al cáncer de mama. Otros marcadores clínicos 1. Las concentraciones séricas de estrógenos, a través de la vida, se han asociado con aumento de la posibilidad de cáncer de mama. En algunos estudios, relacionados con el estudio de las fracturas osteoporóticas se ha encontrado relación entre niveles de estrógenos y cáncer de mama. 2. Densidad de las mamas. La densidad de los senos ha sido asociada con el riesgo de cáncer de mama. 3. Densidad de los huesos. Los huesos tienen receptores estrogénicos y son sensibles a los estrógenos. Como los estrógenos son uno de los determinantes de la densidad del hueso, esta puede servir como un marcador de la exposición acumulada de los estrógenos. En el estudio de Framingham la incidencia de cáncer de mama fue 3.5 veces mayor en las mujeres con densidad ósea en el cuarto superior comparadas con las del cuarto inferior (11). Otros factores de riesgo La ateroesclerosis es una enfermedad multifactorial. Como ha sido presentado en otras secciones de este simposio factores como la hipertensión arterial, el nivel de colesterol y sus fracciones, el hábito de fumar, etc., contribuyen a la génesis de la ateroesclerosis, es por ello que la prevención y el tratamiento deben considerar todos estos factores. CONCLUSIÓN Y FUTURAS DIRECCIONES De lo expuesto anteriormente se infiere que la hormonoterapia de reemplazo es un tema conflictivo. Sin embargo, cabe hacer algunas precisiones. Si bien es cierto que la mayoría de estudios indican que hay un aumento en el riesgo del cáncer de mama, no es menos cierto que este aumento se compensa con la disminución en la mortalidad por la enfermedad cardiovascular y por la disminución en las fracturas por la buena respuesta en la osteoporosis. La mayoría de los autores sugieren que no se pueden dar reglas generales y que la terapia debe ser individualizada, es decir, hacer un balance de los factores de riesgo existentes en cada mujer (hipertensión, hiperlipidemia, herencia de cáncer de mama, grado de osteoporosis, etc.) y según ello determinar si hay que utilizar terapia de reemplazo hormonal o se pueden utilizar otras alternativas como estatinas o fibratos, para el caso de la hiperlipidemia o moduladores de los receptores estrogénicos o bifosfonatos para el tratamiento de la osteoporosis. Últimamente se ha puesto en debate si se deberían usar exclusivamente las hormonas naturales, es decir el estradiol 17 beta y la progesterona como terapia de reemplazo para disminuir la incidencia del cáncer de mama. Se necesitarán estudios prospectivos, a largo plazo, para tener una respuesta. Lamentablemente, estudios como el de La Iniciativa de la Salud de la Mujer, mencionando en el texto, se están realizando con la utilización de estrógenos conjugados equinos, por lo que no van a poder dar respuesta a esta interrogante. La posibilidad de que el estudio genético nos permita afirmar que mujeres son propensas al cáncer de mama y por lo tanto determinar si deben recibir terapia hormonal, es aún lejana pero probablemente se materializará en el futuro. Finalmente, la posibilidad de tratar la enfermedad de Alzheimer con estrógenos también ha sido planteada. Sin embargo, los primeros resultados (JAMA 2000:8:1007) no son alentadores. Bibliografía 1. Barrett-Connor,
E; Bush, TL. Estrogens and coronary heart disease in women. JAMA 1991;265:1861-67.
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