Características clinicas y evolucion de la enfermedad de Graves-basedow en niños

Dres. Juan Falen Boggio y
Carlos Del Aguila Villar(*)

Resumen

Evaluar las características clínicas y evolución de 42 pacientes con enfermedad de Graves. Se realizó la evolución del curso clínico y hormonal de 42 pacientes vistos en el servicio de Endocrinología entre 1982 y 1996. La edad promedio de los pacientes en el momento del diagnóstico fue de 12.27 ± 3.56 años y el tiempo de enfermedad fue de 6.58 ± 3.86 meses. Todos los pacientes recibieron en promedio propranolol 2.22 ± 0.80 mg/kg/día y metimazol 0.64 ± 0.29 mg/kg/día. Los criterios de control fueron la frecuencia cardiaca y el dosaje de TSH y T4 (ó T4 Libre). Cuando la TSH se encontró por encima de los niveles superiores de lo normal se agregó L-tiroxina y se disminuyó la dosis de metimazol en forma gradual. Los hallazgos clínicos más frecuentes fueron: diversos grados de bocio en 100% de los pacientes, taquicardia en 95%, palpitaciones en 67%, adelgazamiento en 64%, termofobia en 50% y polidipsia en 48%. La frecuencia cardiaca se normalizó entre 1 y 2 meses de tratamiento. Nuestros datos sugieren que esta enfermedad es severa a juzgar por el cuadro clínico y las determinaciones hormonales, la cual remite con tratamiento adecuado.

Palabras clave: Enfermedad de Graves, metimazol, propranolol, agranulia.

Summary

To assess clinical features and course of 42 patients with Graves -Basedow disease. We followed the clinical and hormonal pattern of 42 patients who attended the Endocrinology Service from 1982 o 1996. Mean age at diagnosis was 12.27 ± 3.56 years. Mean clinical course at diagnosis was 6.58 ± 3.86 months. All patients received in average close propranolol 2.22 ± 0.80 mg/kg/day and metimazol 0.64 ± 0.29 mg/kg/day. Criteria considered for response to treatment included serial measurement of heart rate, TSH and T4 (or Free T4). Whenever TSH was found to be above normal levels, exogenous T4 was added to therapy and metimazol was decreased. Clinical features found included different degrees of goiter in 100%, tachicardia in 95%, palpitations in 67%, slimming in 54%, thermofobia in 50%, and polydipsia in 48%. Heart rate returned to normal levels between 1-2 months of therapy. Our date suggest that this disease may be severe and that it can remit with an appropriate therapy.

Key words: Graves disease, metimazol, propranolol, agranulia.

Introducción

La enfermedad de Graves es una de las causas más frecuentes de hipertiroidismo infantil y debe distinguirse de otras entidades tales como el hipertiroidismo neonatal, hipertiroidismo producido por adenomas tóxicos, hipertiroi-dismo moderado y transitorio que suele verse en algunos casos de tiroiditis de Hashimoto y del hipertiroidismo que acompaña algunas veces al síndrome de McCune-Albright. Mucho más raros son los casos de hipertiroidismo debido a secreción inapropiada de TSH, que algunas veces se asocia a gigantismo por exceso de hormona de crecimiento (1,2,3).
La enfermedad de Graves es una entidad poco frecuente en Pediatría, ella representa alrededor del 5% de todos los pacientes menores de 16 años portadores de esta patología. Es cinco veces más frecuente en el sexo femenino con relación al masculino. A pesar que aparece a cualquier edad tiene preferencia por los adolescentes.

La forma de inicio puede ser rápida, aun cuando la mayor parte de casos refiere un inicio insidioso y progresivo, que dura entre algunas semanas y algunos meses. Pueden ocurrir pequeñas remisiones seguidas de recurrencias que revisten cierta severidad, aunque también se han descrito remisiones espontáneas al cabo de algunos años de enfermedad (1, 2).

El propósito del presente trabajo es dar a conocer la forma de presentación, el cuadro clínico y la evolución, así como el tratamiento, de pacientes en edad pediátrica portadores de enfermedad de Graves, vistos a lo largo de los últimos 15 años en el Servicio de Endocrinología del Instituto de Salud del Niño de Lima.

Material y métodos

Se revisaron las historias clínicas de 42 pacientes portadores de enfermedad de Graves-Basedow vistos en el Servicio de Endocrinología del Instituto de Salud del Niño de 1982 a 1996, 35 de los cuales eran de sexo femenino y siete de sexo masculino. En todos ellos se determinaron en el momento del diagnóstico T3 y T4 mediante radioinmunoensayo (RIA) al inicio y posteriormente TSH ultrasensible por IRMA, en algunos se realizó captación de I131 o gammagrafía con Tc99m. En algunos pacientes se determinó anticuerpos antimicrosomiales y antitiroglobulina. Cada paciente fue pesado y tallado y se le determinó sus percentiles de acuerdo a las tablas de Tanner y Whitehouse.

Los pacientes recibieron como tratamiento inicial, en tanto se les realizaba las determinaciones hormonales, propranolol a la dosis promedio de 2.22 ± 0.80 mg/kg/día, llegando en algunos casos de taquicardias intensas, a administrar dosis de hasta 120 mg/día; luego se les administró metimazol a la dosis promedio de 0.64 ± 0.29 mg/kg/día, no sobrepasando en ningún caso la dosis total cotidiana de 30 mg cuando se trataba de adolescentes. El propranolol fue retirado en forma progresiva una vez que el paciente normalizó su frecuencia cardiaca.

A todos los pacientes se les realizó exámenes de la fórmula sanguínea cada dos o tres meses a fin de detectar cambios en la fórmula leucocitaria y determinaciones hormonales cuando económicamente fue posible, cada tres a seis meses. Cuando el paciente mostró incremento en la TSH y las cifras de T3 y de T4 eran bajas se les administró pequeñas dosis de T4 y se disminuyó la dosis de metimazol. La L-tiroxina se administró aproximadamente entre 12.5 y 25 µg/día, hasta poco después de la suspensión del tratamiento antitiroideo a fin de evitar el agrandamiento de la glándula tiroides (3).
La valoración del tamaño de la glándula tiroides se realizó siguiendo los criterios propuestos por Pérez y cols. (4), y se consideró como 1 N (tamaño normal), cuando el tamaño de la glándula tiroides no excedió el tamaño de la uña del dedo pulgar derecho del paciente, se consideró como 2 N cuando la glándula del paciente fue dos veces mayor y 3 N cuando fue el triple.

Resultados

La distribución de los pacientes por sexos mostró que 35 (83.3 %) fueron de sexo femenino y 7 (16.7 %) de sexo masculino, lo que da una relación F/M de 5/1. Dos pacientes de sexo femenino eran portadoras de síndrome de Down, dos pacientes de sexo femenino portadoras de diabetes tipo 1 y otra era portadora de síndrome de Klippel Feil.

En la tabla 1 se muestra la distribución de los pacientes por sexo y las edades promedios de los pacientes al inicio de la enfermedad, encontrando pacientes de menor edad en el sexo femenino que en el sexo masculino. El paciente de menor edad fue de sexo masculino con una edad de 3.173 años, una niña presentó la enfermedad a los 3.390 años. La distribución por grupos etáreos se muestra en la tabla 2 y en la tabla 3 el tiempo de enfermedad referido por los pacientes o sus padres.

Los signos y síntomas encontrados en estos pacientes se muestran en la tabla 4, siendo los más frecuentes: bocio (100%), taquicardia (95%), palpitaciones (67%), adelgazamiento (64%), nerviosismo (55%), exoftalmo (52%). La tabla 5 muestra los niveles de T4 y de T3 al inicio de la enfermedad, comparado con niños normales de ambos sexos. El tamaño de la glándula tiroides se encontró entre 1.5 y 3 N, éste tamaño es independiente de la edad, encontrándose en relación con la intensidad del cuadro clínico y los niveles de hormonas tiroideas.

El tratamiento inicial, en tanto se tomaba la muestra de sangre para la realización de las determinaciones hormonales basales, fue a base de propranolol, para aliviar a los pacientes de la taquicardia. Esta sustancia fue suspendida gradualmente cuando la frecuencia cardiaca del paciente se encontraba dentro de límites normales, lo cual ocurre entre el primer y segundo mes después de iniciado el tratamiento. La droga antitiroidea utilizada fue el metimazol, el cual fue administrado uno o dos días después de visto el paciente y tomada la muestra de sangre para las determinaciones hormonales. La normalización de las hormonas tiroideas no ocurre antes del tercer mes de tratamiento con metimazol. Dos pacientes de sexo femenino presentaron agranulocitosis por lo que fueron intervenidas quirúrgicamente, una de ellas mejoró su cuadro clínico y la otra tuvo que recibir tratamiento con I131 al no mejorar su estado hipertiroideo. Las pacientes portadoras de diabetes tipo 1 fueron tratadas con metimazol y debido a la inestabilidad de su diabetes fueron posteriormente tratadas con I131 mejorando su estado metabólico. Dos pacientes (uno de sexo masculino y otra de sexo femenino) que no respondieron al tratamiento con metimazol recibieron I131, remitiendo su cuadro clínico. En total, cinco pacientes (cuatro de sexo femenino y uno de sexo masculino) fueron tratados con yodo radioactivo, los cuales desarrollaron hipotiroidismo y actualmente reciben T4 como tratamiento.

Siete pacientes, tres de sexo masculino (uno portador de síndrome de Klippel Feil) y cuatro de sexo femenino dejaron de asistir a sus controles. El resto continúa bajo control.

El estudio de la talla de pacientes con esta patología mostró que sólo los de poca edad (preescolares o aquellos que la iniciaban en edad escolar) presentaban tallas entre 90 y 97 percentil de las tablas de Tanner-Whitehouse, en cambio aquellos que se encontraron en la edad puberal tenían tallas alrededor del 50 percentil. Siendo las hormonas tiroideas factores que aceleran el crecimiento medimos la velocidad de crecimiento en algunos pacientes notándose que ellas se encontraba discretamente acelerada, disminuyendo cuando el paciente se encontraba eutiroideo.

Discusión

El bocio tóxico difuso o enfermedad de Graves es la causa más frecuente de hipertiroidismo en edad pediátrica, habiéndose señalado que representa entre 1 y 5% de los bocios difusos hiperfuncionantes. En relación con nuestros hallazgos sobre la edad de presentación, preferencia por el sexo, así como signos y síntomas principales, ellos son comparables a lo reportado por otros autores para grupos de la misma edad (5,6). La incidencia de esta enfermedad ha sido calculada para la población juvenil en China en 3.8/100,000 por año, la cual es considerada 5 veces más alta en relación con aquello reportado para la población pediátrica en Dinamarca; la presentación es baja para niños menores de 4 años, siendo mayor en las niñas entre 10 y 14 años (5).
Aún cuando se refiere una cierta incidencia familiar de esta enfermedad, no hemos podido determinar en todos los casos algún modo de herencia, si bien es cierto que la mayoría de los pacientes referían tener un familiar portador de la forma adulta de la enfermedad de Graves, no necesariamente se trataba de uno de los padres (1,2,7,8).

Con relación a las manifestaciones clínicas observadas en nuestros pacientes, ellas fueron similares a aquellas reportadas en otras series; sin embargo, debemos señalar que todos nuestros pacientes mostraron crecimiento glandular como signo predominante, seguido de taquicardia, palpitaciones y adelgazamiento. Sólo el 43% refirió fatigabilidad, refiriendo los padres en la gran mayoría de pacientes hiperactividad. El exoftalmos fue un signo que se encontró en 52% de los pacientes y no fue exagerado como suele verse en los adultos, en muchos casos se trató de retracción del párpado superior que le daba al paciente el aspecto de proptosis. De otro lado, es interesante notar como en algunos casos pudo demostrarse polifagia, incremento ponderal, igualmente palpitaciones que no son referidas por todos los pacientes a pesar de que en todos ellos se demostró taquicardia (5 -8,11). En relación con el tiempo de duración de los síntomas nuestros resultados son similares a aquellos reportados por Collen y cols. (9), siendo un poco menor en los varones, tal vez se deba a que nosotros presentamos un número menor de casos de sexo masculino.

Debe señalarse que tres pacientes prepúberes con enfermedad de Graves presentaron aceleración del crecimiento, sin llegar a una verdadera talla alta (> 97 percentil de las tablas de Tanner y Whitehouse); hubo un grupo que no presentó este fenómeno, posiblemente debido al estado de malnutrición crónica que ellos presentan como consecuencia del nivel socioeconómico del cual provenían.

Como ya ha sido descrito, los pacientes con enfermedad de Graves-Basedow presentan un cuadro hormonal caracterizado por incremento exagerado de la T3 e incremento moderado de la T4, en cambio los niveles de la TSH se encuentran disminuidos, si no abolidos (12). Con la finalidad de discriminar abolición de la TSH por la excesiva secreción de hormonas tiroideas se ha descrito el uso de dosaje de TSH ultra sensible en éstos pacientes, la que demuestra si existe o no supresión del eje (13); en algunos de nuestros pacientes con tiempo de evolución prolongado sin tratamiento hemos constatado la desaparición de la TSH medida por el método IRMA. Al igual que en el adulto, los pacientes en edad pediátrica portadores de enfermedad de Graves-Basedow muestran incremento en la captación de I131, conforme lo hemos demostrado en algunos de nuestros pacientes, quienes presentaban cifras altas de captación del radio isótopo a las dos horas de haberlo ingerido, lo que demuestra la gran avidez de la tiroides por el yodo.

En cuanto al tratamiento debe señalarse que se hace inicialmente, antes de realizar cualquier dosaje hormonal, con propranolol, a la dosis de 1 a 3 mg/kg/día. Esta dosis fue repartida en tomas cada 8 horas y en pacientes adolescentes la dosis llegó a un máximo de 120 mg/día, con mejoramiento de las palpitaciones y normalización de la taquicardia entre 2 a 3 meses después de iniciado el tratamiento. Según Gillette y cols. (8), el propranolol mejoró la disritmia en 31 de 41 pacientes, mostrando gran efectividad en la disminución de la taquicardia supraventricular y ventricular asociada con prolongación del intervalo QT, a lo cual añade Barnes y col. (7) que es el tratamiento de elección para la mayoría de niños y adolescentes, sometiendo a los pacientes a cirugía sólo bajo ciertas circunstancias y opina que el uso del yodo radioactivo es un recurso de última instancia.

El tratamiento de los pacientes en edad pediátrica puede realizarse con tionamidas, cura quirúrgica o yodo radioactivo. El tratamiento mayor se hace a base de tionamidas; en Europa se utiliza el carbimazol, el cual al metabolizarse produce metimazol, en los EE.UU. de N.A. se utilizan el propiltiouracilo y el metimazol. En nuestro medio el medicamento que se dispone es el metimazol, el cual hemos utilizado en nuestros pacientes, administrándolo a una dosis promedio de 0.5 a 1 mg/kg/día, no sobrepasando la dosis diaria de 30 mg/día en los adolescentes. En cuanto al tiempo de tratamiento con antitiroideos de síntesis es motivo de controversias. Por lo general ha sido recomendado su uso hasta por 24 meses; sin embargo, algunos autores señalan que se evitan recaídas cuando el tratamiento se prolonga mas allá de los 48 meses (9,10), desde que 25% de remisiones ocurre cada dos años hasta mas de seis años (9), a lo cual hay que agregar que el tratamiento sólo por dos años no es suficiente para la remisión total, mejorar la frecuencia cardiaca y tamaño del bocio, al igual que no mejoran las cifras de anticuerpos antitiroideos y fueron aquellos que presentaron al inicio de la enfermedad cifras mayores de T3 y T4 (10).

Como ya ha sido descrito los derivados de la tionamidas suelen presentar una serie de manifestaciones de tipo alergia medicamentosa y una complicación grave, cual es la agranulia. En dos de nuestros pacientes se presentó esta complicación y se suspendió la administración, utilizándose para paliar los síntomas clínicos propranolol y Lugol concentrado (Yodo sublimado 3.0 g, yoduro de potasio 1.0 g y agua destilada c.s.p. 30 mL) el cual fue administrado en forma gradual y descendiéndose la dosis de la misma forma, luego fueron intervenidos quirúrgicamente, encontrándose eutiroideos en la actualidad.

Con relación al uso de I131 como tratamiento en la enfermedad de Graves-Basedow en pacientes pediátricos (niños y adolescentes), las opiniones son controvertidas debido al daño ulterior que podría originarse por el uso de esta sustancia; sin embargo, Hayer y cols. (14) en su revisión de pacientes entre 8 y 16 años de edad, tratados con yodo radioactivo entre 1941 y 1988, con un seguimiento promedio de 9.2 años, señalan que hubo remisión rápida de la enfermedad con una sola dosis en 25 casos, desarrollándose hipotiroidismo en 8 (26%) y se observó recurrencia en un solo paciente 17 años más tarde. Doce de las 28 mujeres tratadas con I131 tuvieron frutos concepcionales sanos y sólo una tratada con yodo radioactivo presentó una historia reproductiva anormal; agrega que no se observaron casos de tumores o leucemia en su casuística. Resultados similares obtiene Safa y cols. (15) al tratar 87 pacientes (3 a 18 años de edad, 24 varones y 63 mujeres), en quienes después de administrar yodo radioactivo encontró un solo caso de recurrencia 11 años después del tratamiento y no hubo problemas de salud en la progenie de aquellas que recibieron yodo radioactivo, igualmente no encontró historia de cáncer ni de leucemia; señalan, más bien, que la reaparición de bocio se debió a la presencia de tiroiditis de Hashimoto y que 35/76 pacientes desarrollaron hipotiroidismo (46%). Saman y cols. (16) en una revisión de 1324 pacientes con cáncer tiroideo, de los cuales 125 fueron de edad pediátrica cuando recibieron I131 señalan que los pacientes que tuvieron compromiso de los tejidos blandos presentaron mayor recurrencia y mortalidad que aquellos que presentaron solamente compromiso de la glándula o presentaron nódulos, pero no tuvieron peor pronóstico. Levy y cols. (17) señalan que las complicaciones tanto en el tratamiento quirúrgico como con antitiroideos de síntesis hacen preferible el uso de yodo radioactivo a altas dosis como tratamiento electivo inicial; realizan una revisión exhaustiva y llegan a la conclusión que el seguimiento no muestra incremento de neoplasias en los pacientes ni en su progenie.

FIGURA 1

FIGURA 2

FIGURA 3

En dos pacientes de sexo femenino, portadores de diabetes tipo 1 se desarrolló enfermedad de Graves-Basedow, poco después del diagnóstico, independientemente de su control metabólico. Ello significa la estrecha relación que existe entre estas dos entidades ligadas por los antígenos de histocompatibilidad (HLA); se ha demostrado que en pacientes con diabetes tipo 1 presentan HLA de tipo DR3 y DR4 en casi 80% de los pacientes, mientras que en la población general es del orden del 30 al 50%. Este tipo de asociación se debería a una unión en desequilibrio de los genes encargados de codificar dichos HLA y un alelo diabetógeno putativo que se encontraría presente en el brazo corto del cromosoma 6 (18). Dichos pacientes presentan una fuerte asociación de los HLA B8/DR3 y B15/DR4 lo que explicaría que pacientes con diabetes tipo 1 presenten diversos tipos de enfermedades tiroideas de tipo autoinmunitario (tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Graves), evidenciado por el cuadro clínico, la presencia de anticuerpos antitiroideos (antiroglobulina y antimicrosioma- es); además se ha descrito la presencia de anticuerpos antisuprarrenales y contra la mucosa gástrica (19-21). Estos hechos señalan que en la diabetes de tipo 1 existe un profundo trastorno de la regulación inmune que permite el desarrollo de enfermedad autoinmune y alérgica.

Igual sucede con los pacientes con síndrome de Down que cursan con enfermedad de Graves-Basedow, en quienes se ha señalado una fuerte asociación con enfermedades autoinmunitarias y en la cual intervienen los HLA como agentes de susceptibilidad en el desarrollo de dichas entidades (22). Zori y cols. (23) al estudiar 61 pacientes con síndrome de Down (34 varones y 27 mujeres), encontraron que todos ellos presentaban anticuerpos antitiroideos, 40 de los cuales presentaban disfunción tiroidea, 35 con TSH elevada, tres presentaron tiroiditis de Hashimoto, recibiendo tratamiento por hipertiroidismo, y 2 enfermedad de Graves; los niños menores de 10 años de edad tendían a presentar niveles altos de TSH y concluyen que sujetos con síndrome de Down presentan con mayor frecuencia disfunción tiroidea, la cual no puede explicarse solamente basándose en autoinmunidad sino como un trastorno integrado. Por su parte, Bhowmick y col. (24) señalan en un estudio realizado en 5 pacientes con síndrome de Down (4 de sexo femenino y 1 de sexo masculino), de las cuales dos por enfermedad de Graves, presentan perfiles de hipertiroidismo similares, excepto por el cuadro de anticuerpos y remiten al cabo de 4 años de tratamiento con propiltiouracilo (PTU); los pacientes hipertiroideos no Graves, además de niveles elevados de TSI, tuvieron anticuerpos antimicrosomiales y antitiroglobulina elevados en el momento del diagnóstico y mejoraron con el tratamiento con PTU y tiroxina, utilizándose como criterio de mejoría la disminución de los niveles de TSI, llegaron al hipotiroidismo y prosiguieron con el tratamiento con T4.

En relación al tratamiento de nuestros pacientes con metimazol debemos señalar que la mayoría de ellos presentaron remisión entre el segundo y tercer año de tratamiento sin manifestaciones adversas al producto. Sin embargo, dos casos presentaron agranulocitosis lo que motivó la intervención quirúrgica, al igual que tres otros que no respondieron adecuadamente al tratamiento. Debe señalarse que por razones económicas y la prolongación del tratamiento algunos de los pacientes abandonaron el tratamiento, presentando recaídas. Es en estos casos que se aconseja la intervención quirúrgica y según otros la administración de yodo radioactivo.

Cuando se ha llegado a obtener un cuadro biológico compatible con hipotiroidismo (T4 y T3 bajos, acompañados de niveles de TSH por encima de los valores considerados como normales) recomendamos el uso de pequeñas dosis de T4 con la finalidad de evitar el crecimiento de la glándula tiroides por efecto del incremento de la TSH, ella se suprime poco después que se ha suprimido en forma gradual el antitiroideo de síntesis (3); Hashizume y cols. (25) señalan que la adición de 100 µg/día de tiroxina durante el tratamiento produce disminución de los anticuerpos contra los receptores de TSH y la frecuencia de recurrencia del hipertiroidismo; sin embargo, Sills y cols. (26) señalan que algunas veces no puede obtenerse una apropiada supresión de la TSH, lo cual se debe a disfunción del eje hipotálamo-hipófiso-tiroideo sin concederle mayor valor al dosaje de TSH en el proceso de hipotiroidismo moderado o hipertiroidismo persistente durante el tratamiento médico, lo que contrasta con las opiniones de Golden y cols. (12) quienes conceden gran importancia a las determinaciones hormonales combinadas de T3, T4 y TSH. Por su parte Benker y cols. (27) señalan que la dosis de metimazol se encuentran determinadas por los niveles de T3 y el tamaño de la glándula tiroides, por lo menos en áreas en las cuales existe suplemento de yodo bajo, subnormal o normal, también utilizan pequeñas cantidades de T4 con la finalidad de mantener eutiroidismo e impedir el agrandamiento de la glándula tiroides.

Los pacientes que recibieron yodo radioactivo fueron hacia el hipotiroidismo, reciben en la actualidad levo-tiroxina a razón de 100 - 110 µg/m2/día; los controles hormonales a base de TSH y T4 séricos demuestran estado de eutiroidismo.

Siguiendo los criterios de Glaser y col. (10) consideramos que un paciente se encontraba en remisión cuando los niveles de T4 o T4-L, sin tratamiento durante 6 meses o más, se encontraban dentro de límites normales.

Como conclusión podemos decir que si bien la enfermedad de Graves en edad pediátrica no es una patología frecuente, ella merita tratamiento adecuado y oportuno, que en el curso del tratamiento con tionamidas pueden presentarse complicaciones tales como la agranulocitosis o fracasos que son indicación del uso de la cirugía o de yodo radioactivo.

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(*) Servicio de Endocrinología del Instituto de Salud del Niño y Facultad de Medicina Hipólito Unanue de la Universidad Nacional Federico Villarreal. Lima-Perú.