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Tratamiento conservador del retinoblastoma Dr.
Raúl S. Cordero G.Z. (*) Resumen El retinoblastoma es el tumor intraocular primario más frecuente en nuestro país y desgraciadamente, el 80% de los pacientes con enfermeRdad bilateral que sobrevive, quedan ciegos por el tratamiento, cuyo principal objetivo es salvar la vida. En diciembre de 1996 iniciamos un protocolo multidisciplinario con quimioterapia sistémica (quimioreducción) y tratamiento focal (láser, crioterapia, braquiterapia y quimioterapia subconjuntival) para intentar conservar ojos que antes debían ser extirpados. Veinticuatro pacientes, 19 bilaterales y 5 unilaterales fueron tratados. El 69% de los pacientes con retinoblastoma bilateral preservaron visión útil en al menos uno de los ojos y el 20% de los pacientes con enfermedad unilateral conservaron el ojo comprometido. La quimioterapia sistémica con tratamiento focal adicional permite conservar ojos con retinoblastoma que antes tenían que ser sometidos a enucleación. Palabras clave: Retinoblastoma, quimioterapia, crioterapia, láser, braquiterapia. Summary Retinoblastoma is most common primary intraocular tumor in our country and unfortunately, 80% of the patients that survive with bilateral disease are blind due to the treatment, whose main objective is to save the life of the patient. In December 1996 we started a multidisciplinary protocol with Chemotherapy (chemoreduction) and Focal Treatment (Laser, Cryotherapy, Brachytherapy and Subconjuntival Chemotherapy) in an attempt to save eyes that had to be removed in order to save the patient's life. Twenty-four patients, 19 bilateral and 5 unilateral were treated. Sixty-nine percent of the patients with bilateral retinoblastoma preserved useful vision in at least one eye and 20% of the unilateral cases saved the eye. Chemoreduction and focal treatment is a useful method to treat and preserve eyes with retinoblastoma whose only treatment five years ago was enucleation. Key words: Retinoblastoma, chemotherapy, cryotherapy, laser, brachytherapy. Introducción El retinoblastoma (RB), a nivel mundial, es el tumor intraocular primario más frecuente en niños y en nuestro país, además, es el tumor intraocular primario más frecuente para todas las edades (1). Hasta 1995, el tratamiento del RB en el Perú consistía en enucleación ocular y/o radioterapia externa con cobalto o acelerador lineal. Es así, como todos los pacientes con RB unilateral eran sometidos a enucleación del ojo afectado y el 80% de los bilaterales terminaban ciegos, pues debían ser sometidos a enucleación de ambos ojos (2). Es decir, de los pacientes con RB bilateral, sólo el 20% conservaban un globo ocular con visión útil. En 1996, después de los reportes de Gallie, Shields, Kingston y Murphree (3-6) iniciamos un protocolo multidisciplinario con Quimioterapia Reductora (QT) combinada con Tratamiento Focal (TF) (crioterapia y/o láser y/o braquiterapia y/o Quimioterapia Subconjuntival [QTSC]) con la finalidad de preservar ojos que antes sólo podían ser tratados con radioterapia externa o extirpados (con los efectos secundarios de la primera, como por ejemplo, neoplasias malignas inducidas por radiación). Es importante comentar que la QTSC ha sido incorporada a nuestro esquema de tratamiento hace 6 meses. Utilizando este protocolo multidisciplinario podríamos disminuir el número de pacientes que debían ser sometidos a enucleación bilateral para salvarles la vida y por ende, aumentar el número de pacientes con visión útil en al menos un ojo. Material y métodos Desde Diciembre de 1996 hasta Diciembre de 1999 se admitieron a los protocolos INEN 9627 y 9628, 102 pacientes nuevos con RB. Todos los pacientes fueron sometidos a un examen de fondo de ojo para evaluar el o los tumores en el o los ojos. En ese momento también eran sometidos a un examen de médula ósea y punción lumbar. Con estos resultados, eran catalogados por estadío clínico (EC), según el sistema TNM de la Unión Internacional Contra el Cáncer (UICC). Si el EC era I, se hacía un sub-estadiaje utilizando el sistema de Reese-Ellsworth. Una vez completado el estadiaje, se iniciaba el esquema terapéutico que les correspondía. De los 102 pacientes, 27 de ellos tenían por lo menos uno de los ojos en EC I o II y por lo tanto, eran evaluables para este trabajo. Sin embargo, sólo incluimos 24 casos, porque 3 de ellos abandonaron el tratamiento. En EC I (Reese-Ellsworth I - II), se utilizaba sólo láser de argón o crioterapia. En EC I (Reese-Ellsworth III al V) y EC II se utilizaba QT con carboplatino y etopósido (VP 16) por 3 ciclos y luego se re-evaluaba oftalmoscópicamente al paciente. En ese momento se realizaba TF y se continuaba la QT hasta completar 9 ciclos. Si el o los tumores no eran tributarios de TF en ese momento, debido a la magnitud del compromiso tumoral, completamos los 9 ciclos y luego utilizamos RT externa (Tabla 1).
La dosis de carboplatino es 500 mg/m2 ó 16 mg/kg cada 21 días. La dosis de VP 16 es de 150 mg/m2 ó 50 mg/kg cada 21 días. El láser se utiliza en tumores de hasta 3 mm de diámetro y 2 mm de altura. El tratamiento se realizó con un equipo marca Coherent modelo Ultima 2000, utilizando disparos de 100 a 200 micras con la potencia suficiente para producir un lesión blanca-grisácea, rodeando el tumor con 3 filas de disparos confluentes. Se puede repetir el procedimiento dos veces más, esperando 30 días o más entre cada tratamiento. La crioterapia se usa en tumores de hasta 5 mm de diámetro y 3 a 5 mm de altura y el tratamiento se lleva a cabo con un equipo marca Keeler modelo CTU, con óxido nitroso. Se trata el tumor mediante la técnica de "congelar y descongelar". La técnica consiste en colocar la sonda de crioterapia sobre la esclera, justo por debajo del tumor y congelar y descongelar la masa tumoral 3 veces seguidas. Este procedimiento se puede repetir hasta dos veces más con una diferencia de tiempo de 30 días entre sesiones. La braquiterapia se usa en tumores cuyo diámetro esté entre 5 y 10 mm de diámetro y tengan hasta 10 mm de altura. Se administra con alambres de Iridio 192 dispuestos en una placa de oro, la que es suturada sobre la esclera adyacente al tumor y se deja el tiempo suficiente para que la dosis al ápex tumoral sea de 4500 cGys. La radioterapia externa se usa en tumores más grandes que los arriba descritos y/u ojos con incontables tumores y/u ojos con siembra vítrea que no haya respondido a la QT y/u ojos cuyos tumores no hayan respondido a TF. Se administra mediante cobalto 60 o acelerador lineal y se aplica una dosis total de 3000 cGys en 10 sesiones, de 300 cGys cada una, en forma interdiaria, lo que equivale a 4500 cGys administrados en dosis más bajas, en mayor número de sesiones.
Resultados
Discusión El RB es un problema de salud importante por varias razones: 1. Después de las leucemias y los linfomas, ocupa el tercer lugar en la lista de neoplasias malignas más frecuentes en niños (1). 2. En nuestro país es el tumor intraocular primario más frecuente, para todas las edades. 3. Si no es detectado y tratado a tiempo, todos los pacientes fallecen, sin importar el tratamiento que les ofrezcamos. 4. Sólo el 26% de todos los casos son detectados en EC I y II, estadíos en los que todavía podemos salvar el globo ocular y la vida, mientras que el 74% son EC III y IV, estadíos en los cuales la sobrevida es prácticamente nula dos años después del diagnóstico. 5. En los casos bilaterales, el 80% quedaban ciegos después del tratamiento. Aunque útiles a la sociedad y a ellos mismos, son personas con algún grado de discapacidad.
Por estas razones, el Instituto de Enfermedades Neoplásicas "Dr. Eduardo Cáceres Graziani" decidió hace cuatro años, iniciar un nuevo protocolo multidisciplinario con dos objetivos: 1. Salvar ojos que previamente tenían que ser sometidos a enucleación y/o sólo recibían RT externa. 2. Evaluar si podíamos mejorar la sobrevida de pacientes con EC avanzados. Este trabajo sólo evalúa el primer objetivo, pues aún faltan completar datos para iniciar la evaluación del segundo. En Noviembre de 1996 se publicaron los primeros trabajos de QT Reductora (3-6) en que se demuestra que la QT reduce la masa tumoral intraocular de manera efectiva, llegando incluso a producir la necrosis y calcificación total de la lesión. Los esquemas de QT varían dependiendo del grupo de trabajo, pero básicamente utilizan carboplatino y VP 16. Algunos agregan ciclosporina y/o ciclofosfamida y/o vincristina (7-13). El número de ciclos que se administran también varían. Algunos administran sólo 2 ciclos de vincristina, VP 16 y carboplatino (4) y otros administran hasta 38 ciclos del mismo esquema (13).
Nosotros administramos primero 3 ciclos de carboplatino y VP 16 en intervalos de 21 días. Luego del tercer ciclo, examinamos a los pacientes y procedemos a realizar TF con láser (Figs. 3-9), crioterapia (Figs. 10-13) o braquiterapia y completamos los 9 ciclos de QT. Si en ese momento, el compromiso tumoral es muy grande, ya sea por el tamaño tumoral o por la multiplicidad tumoral o por la siembra vítrea, completamos los 9 cursos de QT, realizando un control oftalmoscópico cada 2 meses hasta que complete todos los ciclos de QT. Si en alguno de estos controles consideramos que hay algún tumor que puede ser tributario de TF, lo tratamos. Si al final de la QT vemos que ningún TF beneficiaría al paciente, procedemos a irradiación del globo ocular con RT externa. Últimamente hemos agregado el uso de QTSC para casos con siembra vítrea refractaria al tratamiento antes mencionado. La QTSC logra estabilizar, disminuir y en algunos casos erradicar la siembra vítrea. Sin embargo, luego de la QTSC creemos necesario, siempre que sea posible, TF adicional. Por el momento consideramos que no es conveniente administrar demasiados cursos de QT sistémica, porque existe el riesgo, aunque bajo, de producir neoplasias hematológicas inducidas por la misma QT (14). En los últimos casos hemos coordinado con el Departamento de Patología para que nos informe si hay tumor viable en los cortes histológicos de los ojos enucleados. De nueve ojos, ocho mostraron viabilidad tumoral que variaba entre 30% y 70% de toda la masa tumoral (Fig. 14). Un caso mostró necrosis y calcificación total de la masa tumoral. Es importante señalar que los ojos enucleados tenían enfermedad intraocular masiva y también presentaban enfermedad viable visible en la oftalmoscopía indirecta. El Departamento de Patología está revisando las láminas y los tacos de parafina de todos los especímenes de este protocolo. Este hallazgo histológico nos confirma la importancia de aplicar, siempre que sea posible, TF adicional a la QT, ya que al suspender los antineoplásicos puede haber crecimiento tumoral en tumores que clínicamente han tenido una respuesta completa. Debemos también tener en cuenta que todas estas drogas citotóxicas producen efectos secundarios indeseables, tales como náuseas, vómitos, malestar general, leucopenia, alopecia y otros, razones por las cuales deben ser manejadas solo por médicos pediatras oncólogos Es conocido que la proporción de los RB bilaterales y los unilaterales es de 1:3 (25% y 75% respectivamente). En el presente trabajo vemos que esta proporción es diferente; 4:1 (79% y 21% respectivamente). Esto se explica porque los pacientes con RB unilateral generalmente llegan a la consulta con enfermedad intraocular avanzada, sin posibilidad de preservar visión y su única alternativa de tratamiento es enucleación del globo comprometido. Por ser operados antes de recibir QT, ya no son evaluables para este trabajo. Por otro lado, los RB bilaterales, en su gran mayoría son diagnosticados cuando uno de los ojos está en EC II ó III y el otro en EC I ó II. Esto nos permite intentar conservar al menos uno de los ojos y brindarle al paciente visión útil. La respuesta al tratamiento de QT reductora fue buena en el 96% de pacientes (23/24), hallazgo similar han encontrado en todos los trabajos antes mencionados. Sin embargo, esto no significa que el 96% de los pacientes lograron conservar el globo ocular, sino que los tumores en los ojos de estos pacientes presentaron una reducción importante de la masa tumoral. Nueve de 43 ojos presentaron DR total al momento del diagnóstico, dos de ellos eran bilaterales. Todos presentaron resolución completa del DR, pero también todos tenían múltiples tumores que a pesar TF e incluso RT externa, finalmente tuvieron que ser enucleados.
De los 19 casos bilaterales, 69% lograron salvar un ojo (13/19) y 15.5% llegaron a la enucleación bilateral (3/19). La literatura señala un porcentaje de control tumoral con QT más TF que varía desde 73% (12) hasta 100% (4). El otro 15.5% lo conforman tres pacientes que ya han sido sometidos a enucleación de un ojo y los tumores del ojo contralateral no han podido ser controlados adecuadamente (Figs. 15-19). Desafortunadamente los padres aún no aceptan la enucleación del segundo ojo. Por lo tanto, el número de pacientes que son ciegos bilaterales asciende a seis y el porcentaje real de pacientes ciegos es 31%. De los 5 casos unilaterales que entraron al estudio, solo el 20% logró salvar el globo ocular (1/5). Este bajo porcentaje se explica por la misma razón por la que los RB unilaterales tienen que ser enucleados en su mayoría: un diagnóstico tardío, con estadíos clínicos intraoculares avanzados, que no permiten conservar el globo ocular.
Hace 5 años, cuando se diagnosticaba RB bilateral EC I ó II en nuestro país, el 80% de ellos terminaban ciegos (14). Ahora, casi el 70% van a conservar al menos un ojo y van a tener visión útil.
Definitivamente creemos que el tratamiento multidisciplinario del RB es un avance importantísimo en lo que a conservación del órgano visual y preservación de visión útil se refiere. Por otro lado, aún estamos recolectando datos para ver si este nuevo esquema de tratamiento también va a mejorar la sobrevida de los pacientes EC III y IV, que por desgracia, son la mayoría de los casos de nuestro Instituto (74%).
Bibliografía 1. Instituto de
Enfermedades Neoplásicas. Registro de Cáncer de Lima
Metropolitana 1990 - 1993. Volumen II, 1998.
(*)
Servicio de Oftalmología, Departamento de Cabeza y Cuello del Instituto
de Enfermedades Neoplásicas "Dr. Eduardo Cáceres Graziani",
Profesor Asociado de la Universidad Peruana Cayetano Heredia (UPCH). |
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