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Manejo quirúrgico de los macroprolactinomas Dr.
Enrique Orrego Puelles (*) Resumen Entre 1986 y 1997 se operaron 192 adenomas hipofisarios en el Instituto de Enfermedades Neoplásicas, de este grupo 67 (34,9%) correspondieron a prolactinomas, todos con diagnóstico histopatológico confirmado; 44 (65,7%) fueron mujeres y 23 (34,3%) hombres, relación 2:1. Los síntomas visuales y endocrinos se presentaron en 52 (77,6%) y 45 (67,2%) pacientes respectivamente. De acuerdo al nivel de prolactina sérica preoperatoria los prolactinomas se dividieron en cuatro grupos: Grupo A: de 65-200 ng/ml (10 pacientes), Grupo B: de 201-500 ng/ml (20 casos), Grupo C: de 501-1000 ng/ml (12 casos) y Grupo D: mayor de 1000 ng/ml (25 pacientes). Según el tamaño, se dividieron en tres grupos: Grupo A°: de 11-30 mm en 20 casos (29,8%), Grupo B°: de 31-50 mm en 30 pacientes (44,8%) y Grupo C°: mayor de 50 mm en 17 casos (25,4%). En 16 pacientes se realizó abordaje transesfenoidal y en 51 casos abordaje transcraneal. Resección total se realizó en 19 (28,3%) pacientes y subtotal en 48 casos (71,6%). La radioterapia se administró en 47 pacientes que quedaron con tumor residual en el postoperatorio: fue efectiva en 16 pacientes (34%) con remisión completa del adenoma residual, en 24 casos (51%) logró controlar la recurrencia y no fue útil en siete pacientes. Hubo una mejoría importante de los campos visuales, comparando el pre con el postoperatorio (visión normal en el 22,7% vs 37,8%; hemianopsia bitemporal en el 37,8% vs 19,6% de pacientes, respectivamente). Se demostró que los altos niveles de prolactina sérica en el preoperatorio produjeron bajos niveles de control de enfermedad (70%, 50% y 21% para los grupos B, C y D respectivamente). Asimismo el mayor tamaño tumoral produjo bajo porcentaje de control de enfermedad (76%, 41% y 33% para los grupos A°, B° y C° respectivamente). En conclusión la enfermedad se controló satisfactoriamente en 35 casos (53%), quedó con persistencia tumoral en 24 pacientes (36,3%). La tasa de recurrencia tumoral fue 10,6% (7 pacientes). De acuerdo a estos resultados, sugerimos que el grupo de pacientes con niveles séricos de prolactina preoperatoria mayor de 500 ng/ml o mayor de 30 mm, podrían beneficiarse con manejo previo de bromocriptina o análogos de la dopamina, para reducir el tamaño tumoral y bajar las cifras de prolactina sérica. Palabras clave: Adenoma hipofisario, prolactinoma, prolactina, adenoma invasivo. Summary Between 1986 and 1997, hypophysary adenomas were operated in "Neoplastics Disease´s Instititute", of this group 67 (34,9%) were prolactinomas, all with confirmed histopathological diagnosis; 44 (65,7%) were women and 23 (34,3%) were men, relation 2:1. The visual and endocrine symptoms were in 52 (77,6%) and 45 (67,2%) patients repectively. According to the level of preoperatory seric prolactin, the prolactinomas were divided in four groups: Group A: 65-200 ng/ml (10 patients), Group B: 201-500 ng/ml (20 cases), Group C: 501-1000 ng/ml (12 cases) and Group D: more than 1000 ng/ml (25 patients). According to the size, they were divided in three groups: Group A°: 11-30 mm in 20 cases (29,8%), Group B°: 31-50 mm in 30 patients (44,8%) and Group C°: bigger than 50 mm in 17 cases (25,4%). In 16 patients, transsphenoidal approach was accomplished and in 51 cases (71,6%). The radiotherapy was administered in 47 patients, who remained with residual tumor in the postoperatory: it was effective in 16 patients (34%) with complete remission of the residual adenoma; the recurrence was controled in 24 cases (51%) and was useless in seven patients. It was an important improvement of the visual fields, comparing the pre with postoperatory (normal vision in 22,7% vs 37,8%; bitemporal hemianopsia in 37,8% vs 19,6% of patients respectively). It was demostrated that the high levels of seric prolactin in the preoperatory produced low levels of disease´s control (70%, 50% and 21% for the groups B, C and D respectively). Like wise, the highest tumoral size, produced low percentage of disease´s control (76%, 41% and 33% for the groups A°, B° and C° respectively). In conclusion, the disease was controled satisfactorily in 35 cases (53%) and was with residual tumor in 24 patients (36,3%). The rate of tumoral recurrence was 10,6% (7 patients). According to these results, we suggest that the group of patients with seric levels of preoperatory prolactin more than 500 ng/ml or bigger than 30 mm of size, could obtain advantages with a praevia control of bromocriptina or analogous of the dopamina to reduce the tumoral size and the percentage of seric prolactin. Key words: Hypophysary adenoma, prolactinoma, prolactina, invasive adenoma. Introducción Los adenomas hipofisarios representan el 10%-15% de los tumores intracraneales y los prolactinomas conforman el 30%-35% del total de adenomas pituitarios (1, 2). Hay concordancia entre endocrinólogos y neurociru-janos en que el manejo de los microprolactinomas (de 1 a 10 mm) se efectúa con agonistas de la dopamina, que participan en el control de la hiperprolactinemia y en la reducción del tamaño o desaparición de estos adenomas (3). Se reserva la indicación quirúrgica en macroprolactinomas (mayor de 10 mm) para los pacientes que tienen síntomas y signos de déficit visual y/o continúan con galactorrea-amenorrea (mujeres) o disminución de la libido (hombres). La mejor alternativa quirúrgica es la resección total; cuando sólo es posible la resección subtotal o parcial, entonces debe administrarse radioterapia complementaria en la región hipofisaria, con 60 Gys (fraccionamiento de 200 cGy/día) y continuar administrando agonistas de la dopamina (4). Para todos los pacientes
con prolactinoma residual en el postoperatorio y postradioterapia, el
esquema o protocolo de manejo incluye: 2.- Reintervención quirúrgica (5, 6). Con el procedimiento quirúrgico se logra control de la enfermedad en el 65% al 90% de los casos (7, 8). Material y métodos Población de pacientes Entre enero 1986 y Diciembre 1997 se operaron un total 192 adenomas hipofisarios en el Instituto de Enfermedades Neoplásicas. De este grupo, 67 casos (34,9%) correspondieron a macroprolactinomas, todos con diagnóstico histopatológico confirmado; 44 (65,7%) pacientes fueron mujeres y 23 (34,3%) hombres, relación 2:1; más frecuentemente se presentó en la tercera y cuarta década de vida (64,6%) y la edad media fue 37,1 años (rango de 12 - 69 años), Tabla 1. Síntomas y signos al momento del ingreso Los síntomas y signos más frecuentes en 23 hombres fueron cefalea, déficit visual y disminución de la libido. En 44 mujeres, lo más frecuente fue déficit visual, cefalea y amenorrea, Tabla 2. El déficit visual más frecuente fue hemianopsia bitemporal y un alto porcentaje asistió a la primera consulta con ceguera uni o bilateral, Tabla 3. Hallazgos en tomografía y resonancia magnética Según su tamaño, se clasificaron en tres grupos, Grupo A*: de 11-30 mm, 20 casos (29,8%); Grupo B* de 31-50 mm, Difusos, 30 pacientes (44,7%) y Grupo C* mayores de 50 mm, Invasivos, 17 casos (25,3%), Figuras 1, 2 y 3. Datos de laboratorio en el preoperatorio De acuerdo con los niveles de prolactina sérica en el preoperatorio, los pacientes fueron clasificados en cuatro grupos: Grupo A, 10 pacientes
(14,9%), con prolactina de 65-200 ng/ml.
El rango normal de prolactina sérica en hombres fue de 2 a 20 ng/ml y en mujeres premenopáusicas de 2 a 25 ng/ml. Abordaje quirúrgico y tipo de resección El abordaje translabial-transesfenoidal se realizó en 16 pacientes (23,8%); la vía pterional en 14 casos (20,9%) y frontal anterior en 37 pacientes (55,2%). Se realizó resección total en 19 pacientes (28,3%) y subtotal en 48 casos (71,6%). Los pacientes que presentaban adenoma residual en el postoperatorio, recibieron radioterapia complementaria con 60 Gys (rango 55-65 Gy). Todos los pacientes tuvieron controles de prolactina sérica a los 15 días del postoperatorio, luego a los tres y seis meses. En todos los casos, se realizó tomografía o resonancia magnética en el postoperatorio para definir si se había realizado resección total o subtotal y decidir si recibiría radioterapia complementaria. Treinta pacientes (44,8%) continuaron con hiperprolactinemia en el postoperatorio y recibieron agonistas de la dopamina. Definición de variables "Persistencia tumoral": cuando después de la cirugía, radioterapia y tratamiento con agonistas de la dopamina, el prolactinoma había presentado disminución de tamaño y éste no había variado en los últimos controles con TAC o Resonancia magnética. "Recurrencia tumoral": cuando el prolactinoma continuó creciendo después la cirugía, radioterapia y tratamiento con dopaminérgicos. Enfermedad "Controlada" si: el último control de prolactina sérica postoperatorio fue normal, no estaban recibiendo tratamiento con agonistas de la dopamina y el último control de TAC o RM de hipófisis fue normal. Enfermedad "No Controlada" si: la prolactina sérica postoperatoria fue mayor de 150 ng/ml, la TAC o RM fueron positivos para persistencia o recurrencia y los pacientes continuaban tomando agonistas de la dopamina. La hiperprolactinemia postoperatoria puede ser el resultado de tumor residual o recurrente o de daño del tallo pituitario por la neoplasia o por manipulación quirúrgica o por una combinación de ambos. Se explicaría en parte que algunos pacientes de la presente serie continuaban presentando niveles de prolactina sérica menores de 150 ng/ml en el postoperatorio, con TAC o RM de control que no mostraban tumor residual ni recurrente. Análisis estadístico Se ingresaron todos los datos al programa estadístico SPSS 7,0 para Windows. Para el cálculo de la media de seguimiento se usó el Producto de los Límites de Kaplan-Meier. Resultados Evaluación de los datos de laboratorio El valor promedio de prolactina sérica en el preoperatorio fue de 520 ng/ml (Rango 65 a 11,560 ng/ml). Se observó que existe una relación directa entre los altos niveles de prolactina sérica en el preoperatorio y los pobres resultados de control de la enfermedad: 100%, 70%, 50% y 21%, para los grupos A, B, C y D respectivamente, Tabla 4. De 10 pacientes del grupo A, en todos se controló la enfermedad después de la resección quirúrgica. De 20 casos del grupo B, seis tuvieron prolactina sérica postoperatoria menor de 20 ng/ml, en ocho la prolactina estuvo entre 20-150 ng/ml y en seis casos superior a 150 ng/ml; la enfermedad se controló en 14 casos (70%). De 12 pacientes del grupo C, tres tuvieron prolactina sérica postoperatoria menor de 20 ng/ml, en dos casos la prolactina sérica estuvo entre 20-150 ng/ml y en siete por encima de 150 ng/ml; la enfermedad se controló en seis casos (50%). De 24 casos del grupo D, cinco tuvieron prolactina sérica postoperatoria menor de 20 ng/ml, en nueve casos entre 20-150 ng/ml y en 10 pacientes superiores a 150 ng/ml; la enfermedad se controló en cinco pacientes (21%). En conclusión, la enfermedad quedó "controlada" en 35 pacientes (53%). Abordaje quirúrgico y extensión de la resección 1.- De los 16 pacientes que ingresaron a cirugía transesfenoidal: En seis casos se realizó resección total y hasta el presente no han desarrollado recurrencia. En tres pacientes con resección subtotal más radioterapia, se produjo remisión completa del prolactinoma. En siete casos con resección subtotal más radioterapia y agonistas de la dopamina, hasta la fecha tienen persistencia tumoral con reducción del tamaño del prolactinoma. 2.- De 50 pacientes operados con abordaje transcraneal (frontal o pterional): En 13 casos sometidos a resección total, hasta la fecha no han presentado recurrencia y los niveles de prolactina están en cifras normales. En 13 casos con resección subtotal y que adicionalmente recibieron radioterapia, se produjo remisión completa del prolactinoma con niveles normales de prolactina. En 24 pacientes con resección subtotal más radioterapia, aún presentan masa residual y reciben agonistas de la dopamina por mantener cifras altas de prolactina sérica. De acuerdo a la extensión de la resección quirúrgica, los pacientes en quienes se logró realizar resección total del tumor, la enfermedad se controló en forma definitiva en 19 casos (28,8%). La radioterapia complementaria controló en forma definitiva la enfermedad en 16 casos (24,2%) que quedaron con tumor residual. En total, la enfermedad estuvo controlada en 35 pacientes (53%). Fue necesario reintervenir quirúrgicamente a siete pacientes (10,4%), por haber desarrollado recurrencia tumoral con compromiso adicional de la agudeza visual. Mortalidad operatoria Se presentó en un caso (1,5%) que había sido sometido a resección subtotal con abordaje transcraneal (prolactina sérica preoperatoria de 4670 ng/ml), quien desarrolló sangrado en el lecho operatorio. Efecto de la radioterapia Radioterapia complementaria se administró en 47 pacientes que en el postoperatorio presentaban masa tumoral residual y mantenían niveles séricos altos de prolactina. La radioterapia fue efectiva en 16 pacientes (34%) con tumor residual, donde se produjo remisión completa del prolactinoma. En 24 casos (51%) se ha logrado controlar el tamaño del tumor y en siete pacientes (14,9%) la radioterapia no tuvo efecto alguno y se presentó recurrencia tumoral siendo reintervenidos quirúrgicamente. Campos visuales en el pre y postoperatorio En la comparación de los campos visuales en el pre y postoperatorio, observamos que de 15 casos (22,7%) con campimetría normal en el preoperatorio, esta cifra subió a 25 casos (37,8%) en el postoperatorio. De 25 pacientes (37,8%) con hemianopsia bitemporal en el preoperatorio, sólo 13 pacientes (19,6%) continuaban con este déficit en el postoperatorio, Tabla 5. Complicaciones en el postoperatorio La más frecuente fue diabetes insípida, que se presentó en 15 pacientes (22,4%); otras complicaciones se mencionan en la Tabla 6, que incluye un caso que presentó hemorragia en lecho operatorio y tuvo que ingresar de emergencia para evacuar el sangrado (este paciente falleció en el postoperatorio).
Persistencia y recurrencia tumoral En 24 pacientes (36,4%) y con un seguimiento promedio de 43 meses, el tumor residual no ha presentado incremento de volumen posterior a la cirugía, radioterapia y al tratamiento con agonistas de la dopamina. Se presentó recurrencia en siete casos, posterior a la cirugía, radioterapia y al tratamiento con agonistas de la dopamina; todos fueron reoperados (Tasa de Recurrencia = 10,6%). Seguimiento La media de seguimiento en 35 pacientes con enfermedad controlada fue de 64 meses. En 24 casos con tumor residual (según última TAC o RM de hipófisis), la media de seguimiento fue de 52 meses. La recurrencia en siete pacientes que fueron reoperados se presentó entre los 14 y 60 meses del primer procedimiento quirúrgico, con una media de presentación de la recurrencia de 36 meses. Relación entre tamaño tumoral y tipo de resección quirúrgica Existió una clara relación entre el mayor tamaño tumoral y los pobres resultados en el postoperatorio. De 20 pacientes con
prolactinoma de 11-30 mm de tamaño en el preoperatorio, sólo
se pudo realizar resección total en 10 casos (50%). Discusión La hiperprolactinemia es un buen indicador diagnóstico para enfermedades de la hipófisis y del hipotálamo (9 -12). Los niveles marcadamente elevados de prolactina sérica, por encima de 150 ng/ml son altamente específicas de adenoma hipofisario secretor de prolactina. El prolactinoma es el tipo de tumor más frecuente de todos los adenomas pituitarios. En pacientes con cifras de prolactina sérica menor de 100 ng/ml, existe dificultad para determianar el mecanismo de la hiperprolactinemia; en cambio en pacientes con niveles superiores a 200 ng/ml, uno puede asumir que la hiperprolactinemia es debido a una secreción autónoma de prolactina por un adenoma hipofisario secretor de prolactina (13). Los dos factores pronósticos que influyen en el control de la enfermedad, están relacionados con el tamaño tumoral y con los valores de prolactina sérica en el preoperatorio (14). El presente estudio confirma los hallazgos notados por otros investigadores, quienes relacionan los altos niveles de prolactina sérica en el preoperatorio con los pobres resultados de control de la enfermedad como lo muestran las series de Bertrand, Hardy y Barrow (15, 16, 10). En la presente serie: la enfermedad estuvo controlada y bajo control en todos los casos del grupo A; en el 70% del grupo B (50%, 48% y 68% para las series de Bertrand, Hardy y Barrow); en el 50% del grupo C (36%, 21% y 30% de la serie arriba mencionada) y en el 21% del grupo D (22%, 6% y 14% respectivamente); Tabla 7. Para la mayoría de autores, el control quirúrgico de la enfermedad en adenomas pituitarios secretores de prolactina está en el rango del 65% a 90% (17, 18). En nuestra serie la enfermedad estuvo controlada en 35 pacientes (53%). El tamaño tumoral definió el tipo de abordaje quirúrgico en cada caso; nosotros encontramos que existió relación directa entre el bajo control de la enfermedad y el gran tamaño tumoral: 76%, 41,4% y 33,3% para prolactinomas de los grupos A*, B* y C*, Tabla 8. Otros autores no encuentran esta relación y sostienen que los valores séricos de prolactina son de mejor pronóstico que el tamaño tumoral (19). El abordaje por vía transesfenoidal fue una buena opción quirúrgica para aquellos pacientes con prolactinomas de 11-30 mm de tamaño; en cambio los abordajes transcraneales por vía supraorbitaria (frontal anterior) y pterional (frontotemporal) se reservaron para los adenomas difusos e invasivos, con buenos resultados quirúrgicos. Nuestra experiencia y la de otros autores indican que la administración diaria y regular de bromocriptina u otros agonistas de la dopamina disminuyen la secreción de prolactina y reducen el volumen tumoral en los casos de macroadenomas hipersecretores de prolactina. Esta reducción del tamaño que persiste por mucho tiempo, mientras el paciente toma agonistas de la dopamina, es frecuentemente acompañado de una resolución de los síntomas y signos, particularmente una mejora en la agudeza visual (1, 20). En pacientes tratados por largo tiempo con bromocriptina u otros agonistas de la dopamina, los cambios patológicos incluyen una disminución del volumen citoplásmico, una reducción en los ribosomas, del retículo endoplásmico y del complejo de Golgi; sin embargo no hay evidencia de acumulación de lisosomas, necrosis o daño endotelial-vascular, agregación de plaquetas o trombosis (4, 10, 11). Sabemos del uso controversial de la radioterapia en el manejo complementario de prolactinomas (5, 6, 21, 22). En esta serie se administró en 47 pacientes que quedaron con masa residual en el postoperatorio y hubo una excelente respuesta en 16 casos (34%) en los que se comprobó con TAC o RM, la desaparición total del adenoma residual. Así mismo existió buena respuesta en 24 casos (51%) donde se ha logrado controlar el tamaño de la masa residual. Observamos una recuperación importante de la agudeza visual (del 23% con campos visuales normales en el preoperatorio, al 38% en el postoperatorio); así mismo en hemianopsia bitemporal se produjo una mejora visual campimétrica del 38% en el preoperatorio al 20% en el postoperatorio. Todas las series revisadas muestran que el primer patrón de mejora en el postoperatorio corresponde a los campos visuales (2, 15, 19,20). La tasa porcentual de persistencia y recurrencia tumoral están relacionadas con el tamaño tumoral y altos niveles séricos de prolactina en el preoperatorio. Otros autores también reportan cifras altas de persistencia y recurrencia para este tipo de neoplasia hipofisaria (23). Existe la ventaja de usar bromocriptina u otro dopaminérgico por largos periodos de tiempo el postoperatorio de pacientes que aún tienen tumor residual, para controlar el crecimiento del prolactinoma (24). Continuaremos vigilando aquellos pacientes que aún están con persistencia tumoral y los que fueron reoperados, para definir en un próximo estudio a largo plazo si se modificaron o no las tasas de persistencia y recurrencia tumoral. Bibliografía 1.
Adams, CBT. The management of pituitary tumors and post-operative
visual deterioration. Acta Neurochir (Wien) 1998; 94: 103.
(*)
Neurocirujanos Dpto. Neuro-oncología. Instituto de Enfermedades
Neoplásicas (INEN). |
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