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Terapia con glucocorticoides Dres.
Amparo Ibáñez Estrella (*), Introducción La terapia con glucocorticoides (GS) es uno de los temas más importantes y controversiales en Reumatología. Los efectos antiinflamatorios de los GS fueron primero descritos en el desarrollo del tratamiento de la Artritis Reumatoide (AR); así en 1949, Hench compartió el premio Nobel con Kendall y Reichstein por demostrar los espectaculares efectos clínicos en la AR, pero debido a los serios efectos adversos que pronto se hicieron manifiestos, el entusiasmo inicial se convirtió en una aversión al uso de GS (1). Hoy, para muchos pacientes reumáticos, y otros con enfermedades endocrinas, dermatológicas, oculares, alergias, asma bronquial, edema cerebral, procesos malignos y otros procesos fisiopatológicos que permiten su uso, los GS siguen y seguirán siendo uno de los tratamientos más socorridos y efectivos. Los GS son esenciales para el desarrollo normal y el mantenimiento de la homeostasis en condiciones basales y durante el estrés, representan uno de los productos más importantes del eje Hipotálamo-Pituitario-Adrenal (HPA) y el sistema de respuesta central de estrés. Los GS no son almacenados en las glándulas adrenales, es necesaria una síntesis y liberación continua para mantener el nivel basal o para incrementarlo durante el estrés (2). La secreción basal diaria es de 20mg de cortisol, sigue un ritmo circadiano gobernado por pulsos irregulares de la hormona adrenocorticotropa (ACTH) cuyo pico ocurre temprano en la mañana y después de las comidas, y es influenciado por la luz. La liberación incrementada de cortisol resulta de estimular el eje HPA por estresores como el frío, ejercicio, infección y cirugía. El eje HPA es sensible a un feedback negativo, incrementando la liberación de cortisol, inhibiendo la síntesis y liberación de hormona liberadora de cortisol (CRH) y (ACTH) y luego disminuyendo la producción de cortisol. Un feedback negativo prolongado, como ocurre con la terapia glucocorticoide prolongada, resulta en atrofia de las adrenales y estancamiento del eje HPA con una consecuente capacidad reducida de producción endógena de GS en respuesta a ACTH o estrés. El estrés inflamatorio está asociado con producción de citoquinas como factor de necrosis tumoral alfa (TNFa) e interleucinas IL1 y IL6. Estas citoquinas normalmente estimulan el eje HPA y la producción de GS, resultando en supresión del feedback de producción de citoquinas y de la respuesta inflamatoria (2). En el plasma, el cortisol está unido a proteínas. La proteína ligadora de corticosteroides (CBG) una (2-globulina es sintetizada en el hígado y liga el 75% de la hormona circulante bajo circunstancias normales. El 20% restante esta libre o pobremente unido a la albúmina (5%) y está disponible a ejercer su efecto sobre las células blanco. Cuando los niveles plasmáticos de cortisol exceden 20-30µg/dl, CBG se satura y la concentración de cortisol libre incrementa rápidamente (3). La CBG se encuentra incrementada durante la gestación y con la administración de estrógenos, el cual incrementa su síntesis por el hígado y en hipertiroidismo. Está disminuido en hipotiroidismo, defectos genéticos y en estados de deficiencia de proteinas. La albúmina tiene una gran capacidad pero poca afinidad al cortisol. Los corticoides sintéticos como la Dexametasona están unidas en gran parte a la albúmina. El tiempo de vida media del cortisol en la circulación es de 60-90 minutos, así mismo se encuentra incrementado en estrés, hipotiroidismo o enfermedad hepática (3). Farmacología La corteza suprarrenal sintetiza dos clases de esteroides: los corticosteroides (glucocorticoides y mineralocorticoides) y los andrógenos. En el humano el cortisol (hidrocortisona) es el mayor glucocorticoide endógeno biológicamente activo, tiene 21 carbonos con un grupo 17-hydroxy. Se han producido numerosos derivados sintéticos glucocorticoides como la prednisona, prednisolona y metilprednisolona. La dexametasona es el GS sintético más potente pero su uso es limitado por su tiempo de vida media prolongado y fuerte efecto glucocorticoide (4).
Mecanismo de acción El glucocorticoide (GS) en la sangre se encuentra unido a una proteína transportadora, la globulina ligadora de glucocorticoide (CBG), ingresa a la célula como molécula libre. El receptor intracelular citoplasmático de GS es complejo, consta de dos moléculas de proteinas "heat shock" 90 (Hsp90) y varias otras, denominadas como "X" en el esquema. El complejo receptor es incapaz de transcripción activa. Cuando el complejo se une a la molécula de cortisol, se crea un complejo inestable y la Hsp90 y moléculas asociadas se liberan. El complejo receptor-esteroide ingresa al núcleo uniéndose al elemento de respuesta al glucocorticoide (GRE) y regula la transcripción por la ARN polimerasa II y factores de transcripción asociados. Una variedad de factores reguladores (no se muestran) participan facilitando (o inhibiendo) la respuesta esteroide. El ARNm resultante es editado y exportado al citoplasma para la producción de la proteína que brinde la respuesta hormonal final (5). Efectos fisiológicos Los GS tienen amplios efectos por influir en la función de la mayoría de células del cuerpo. Algunos efectos importantes de los GS son mediados por la alteración de los niveles de insulina y glucagon. Muchos de los efectos son dosis-relacionados y se magnifican cuando se administran dosis suprafisiológicas, como generalmente sucede durante su uso terapéutico; existen efectos no relacionados a dosis, ellos se conocen como efectos "permisivos", muchas reacciones normales tienen lugar con un nivel sérico de GS y no se logra una mayor reacción incrementando los niveles. Por ejemplo, la respuesta del músculo liso vascular y bronquial a las catecolaminas es disminuida en la ausencia de cortisol y es reestablecida por cantidades fisiológicas de este corticoide; la respuesta lipolítica de las células grasas a las catecolaminas, ACTH, y la hormona de crecimiento son también atenuadas en la ausencia del GS. Los mecanismos de estos efectos no han sido determinados (6). Otros efectos Los GS tienen importantes efectos dosis-relacionados en los carbohidratos, proteínas y metabolismo graso, efectos que son responsables de algunos de las serias reacciones adversos asociadas a su uso en dosis terapéuticas, especialmente durante su uso crónico. Aunque los GS estimulan la síntesis de las proteínas y RNA en el hígado, ellos tienen efectos catabólicos en el tejido conectivo, muscular, graso y piel. Cantidades suprafisiológicas de GS conllevan a un masa muscular disminuida y debilidad. Los efectos catabólicos en el hueso son causa de osteoporosis y constituyen una de las mayores limitaciones en la terapéutica a largo plazo. En los niños, estos efectos reducen el crecimiento, efecto que no es prevenido por la administración de hormona del crecimiento (7). Los GS tienen capacidad de reducir espectacular-mente la inflamación y sus manifestaciones, efecto que se logra por reducción de la concentración, distribución y función de los leucocitos periféricos, y de la síntesis de prostaglandinas y leucotrienos (que resultan de la activación de fosfolipasa A2). Los GS causan vasoconstricción cuando son aplicados directamente a los vasos, disminuyen la permeabilidad capilar inhibiendo la actividad de kininas y endotoxinas bacterianas y reducen la cantidad de histamina liberada por los basofilos. Los GS tienen efectos importantes en el Sistema Nervioso Central. La insuficiencia adrenal causa marcada disminución del ritmo alfa en el Electroencefalograma. En el caso del edema cerebral se logra una reducción de la presión intracraneana con grandes dosis de GS y resulta entonces interesante mencionar que existen ocasiones en que ellos incrementan la presión intracraneana denominándose a este síndrome pseudotumor cerebri. Los GS estimulan una producción excesiva de ácidos y pepsina en el estómago y facilitan el desarrollo de úlcera péptica. Promueven la absorción grasa y parecen antagonizar los efectos de la vitamina D y la absorción de Calcio (8).
Indicaciones de los glucocorticoides Desde su introducción en la clínica, el uso de GS ha estado caracterizado por constantes y considerables controversias. Después del entusiasmo inicial, en los cincuenta se realizaron estudios controlados que sugerían sólo efectos clínicos marginales y especialmente el uso de GS de acción prolongada se relacionó a toxicidades sustanciales. En los ochenta y noventa se dieron nuevos alcances sobre el uso de altas y bajas dosis de GS y se normó mejor su aplicación en AR, siendo el resultado final el tratamiento efectivo de muchos pacientes (9). Su uso está indicado en: -Insuficiencia suprarrenal
aguda, crónica. Efectos adversos
de Frecuentemente se presentan efectos adversos durante el uso de los GS, algunos se pueden prevenir como la osteoporosis y otros no como la necrosis aséptica. Para evitar la aparición de estas reacciones no deseables, lo importante es utilizar los GS sólo cuando se encuentran estrictamente indicados y a las dosis más bajas posibles durante el menor tiempo posible, y para evitar mayores complicaciones en los pacientes es preciso tener presentes los diversos efectos adversos a fin de diagnosticarlos precozmente. Se adjunta una lista de las reacciones adversas más frecuentes (10,11). COMUNES - Hipertensión NO COMUNES -Alcalosis metabólica RAROS -Muerte súbita
por administración rápida de pulsos.
Lineamientos de uso de glucocorticoides (9) Se presentan algunas medidas que permiten su uso con la mayor seguridad posible. Las dosis planteadas se refieren a prednisona (12). 1. Se deben prescribir
los GS sólo si son imprescindibles. Protocolo previo a administrar glucocorticoides: Es un plan de trabajo mínimo que ayuda a evitar los efectos adversos de los GS, esta conducta proactiva incrementa la seguridad del paciente. 1. Anamnesis: antecedente
de enfermedad úlcero-péptica y evaluación basal de
personalidad Formas de administración La indicación de GS en diferentes enfermedades ha permitido buscar su mejor forma de administración y contar en el mercado con diferentes formas de presentación, las que en forma práctica se podrían dividir en GS de acción sistémica y local (13): 1. Sistémica: 2. Tópica o
Local: Terapia vía oral, la administración de GS de acción intermedia en altas dosis (1-2 mg/kg/día) ha permitido controlar diversas enfermedades en las que se requiere de un potente efecto antiinflamatorio e inmunosupresor inmediato, a dosis bajas no mayores de 10 mg/día es útil para el control de los síntomas de la artritis reumatoide mientras se alcanza el efecto de los agentes de segunda línea: "terapia puente", dosificaciones intermedias se utilizan en un sinnúmero de enfermedades para controlar manifestaciones inflamatorias o autoinmunes (2). Terapia Pulso con Metilprednisolona. La MP es la droga que con mayor frecuencia se utiliza en forma de pulsos endovenosos, teniendo en cuenta su potencia y tiempo de vida media. El esquema habitual es aplicar 30mg/kg con un máximo de 1 gr. por tres días continuos, pero ya se han planteado variaciones como pulsos de 500 mg. o minipulsos de 100 mg (2).
De la experiencia acumulada desde la introducción de los GS para uso clínico, pueden extraerse por lo menos seis conclusiones que guían su uso: 1. Para cualquier enfermedad y cualquier paciente, la dosis apropiada para lograr un efecto terapéutico determinado debe fijarse empíricamente y reevaluarse constantemente especialmente al cambiar la etapa y la actividad de la enfermedad. 2. Una dosis aislada de GS, incluso elevada, no tiene prácticamente efectos nocivos. 3. Pocos días de tratamiento con GS, en ausencia de contraindicaciones específicas, no producen generalmente resultados desfavorables excepto en las dosis más extremas. 4. Cuando el tratamiento con GS se prolonga durante semanas o meses, y en la medida en que la dosis exceda el equivalente al tratamiento de sustitución, aumenta la frecuencia de efectos invalidantes y potencialmente letales. 5. Excepto en la insuficiencia suprarrenal, la administración de GS no constituye un tratamiento etiológico ni curativo, sino simplemente un paliativo en virtud de sus efectos antiinflamatorios. 6. La suspensión abrupta del tratamiento prolongado con altas dosis de GS entraña un riesgo significativo de insuficiencia adrenal, de tal severidad que puede poner en peligro la vida (1).
Bibliografía 1. Haynes, R; Murad,
F. Adrenocorticotrophic hormone, arenocortical steroids and its sintetic
analogs. In Goodman A, Goodman, L, Theodore W, Murad F. Las Bases Farmacológicas
de Terapéutica. Panamerican medical editorial. Buenos Aires. 1998.
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