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Registro
de 10 años de incidencia (1985-1994) de diabetes mellitus tipo
1 en población infantil. Dres.
Segundo Seclén Santisteban (**), Resumen La diabetes mellitus tipo 1 insulino dependiente (DM1) de origen autoinmune, es una de las enfermedades crónicas no transmisibles más prevalentes en la población infantil. Sin embargo, su incidencia es enormemente variable en el mundo, con altas cifras en Europa y América del Norte y bajas cifras en Asia y América Latina. La presente investigación reporta la incidencia de la DM1 en la población mestiza infantil de la provincia de Lima durante la década 1985 - 1994 a través de un estudio multicéntrico con el protocolo del proyecto DIAMOND - OMS. El registro de casos de DM1 tomó como base a la población menor de 15 años de la provincia de Lima, que para el año 1993 alcanzó 1'698,137. Fueron incluidos en el registro todos los niños que debutaron con diabetes mellitus insulino dependiente antes de los 15 años de edad, entre enero 1985 y diciembre 1994, siendo su registro retrospectivo y longitudinal a través de una ficha epidemiológica tomando como fuente primaria de datos a 15 hospitales de Lima y como fuente secundaria, el registro de asociaciones de diabéticos de Lima. El método de captura-recaptura fue utilizado para establecer el grado de eficiencia del estudio y estimar el número de casos incidentes de DM1 en la población. Durante el período de estudio se registraron 111 pacientes portadores de diabetes Tipo 1, siendo la incidencia media anual entre 1985-1994 de 0.4/100,000, encontrándose una relativa incidencia más alta en 1993 con 0.94/100,000 y una más baja en 1985 con 0.24/100,000. El mayor porcentaje de casos ocurrió en el grupo étareo de 10 a 14 años de edad y no hubo predominancia de género. El grado de eficiencia del estudio fue 85%. El registro de DM1 en la población mestiza infantil de Lima ha demostrado una de las incidencias más bajas del mundo. Se postula que factores étnicos que atenúan la expresión genética de la enfermedad en nuestra población, asociado a un rol no protagónico del factor ambiental, explicarían su muy baja incidencia. Palabra clave: Diabetes tipo 1, Proyecto DIAMOND, incidencia. Summary Type 1 diabetes mellitus is an autoinmune disease, prevalent in children population. However its incidence is variable with a high rate in Europe and North America and a low rate in Asia and Latin America. This research describes the incidence of DM1 in mestizo children of Lima from 1985 to 1994, according to a multicenter study with the DIAMOND project protocol. The DM1 records of Lima considered a base population of 1,698,137 children below the age of 15. During the period of study 111 patients were reported as DM1 carriers and the average annual incidence was 0.94/100,000. The highest rate was 0.94/100,000 reached in 1993 and the lowest one 0.24/100,000 in 1985. The largest percentage of cases were reported for the age group of 10-14, and no gender prevalence was noticed. The degree of efficiency of this study was 85% These results show that the mestizo children of Lima have one of the lowest incidences of DM1 in the world. Key words: Type 1 diabetes, incidence, DIAMOND project. Introducción La diabetes mellitus tipo 1 insulino-dependiente (DM1) es una de las enfermedades crónicas no transmisibles mas prevalentes en la población infantil (1). Aunque su tratamiento está estandarizado, la carga económica para el individuo que la sufre y para la sociedad es extremadamente alta. La DM1 progresa a secuelas devastadoras como la amputación, ceguera, nefropatía y enfermedad ateroesclerótica, que coloca a los pacientes en 8 a 10 veces más riesgo de fallecer prematuramente que la población no diabética y en algunas sociedades subdesarrolladas como Tanzania y Etiopía, alrededor del 40% de pacientes con DM1, fallecen dentro de los primeros 5 años de enfermedad (2). Actualmente está considerada como una enfermedad autoinmune tan igual como el lupus eritematoso sistémico (LES), artritis reumatoidea (AR) o la enfermedad de Graves (EG), por lo que su patogenia está en íntima relación con los genes del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC), ubicados en el brazo corto del cromosoma 6 (3). En los últimos 10 años, al impulso de protocolos epidemiológicos internacionales como los del Grupo DERI (Diabetes Epidemiology Research International) y el EURODIAB de la Comunidad Económica Europea, se ha subrayado la importancia del factor ambiental en su etiología, al haberse constatado la enorme variabilidad geográfica de la DM1 en el mundo. Así por ej. en Finlandia donde la incidencia es de 35, 3/100000 (4), un niño tendría 60 veces más riego de adquirir ésta enfermedad que otro niño viviendo en Corea con 0, 6/100000 (5); lo mismo sucede entre Canadá con una incidencia de 25/100000 y México con 0,58/100000 (6,7). Esta variabilidad parece ser mayor que la de cualquier otra enfermedad crónica no transmisible, si tomamos en cuenta que la enfermedad coronaria tiene una gradiente internacional de 5 a 10 veces de diferencia entre un país y otro (8) y la de todos los tipos de cáncer de 2 a 3 veces (9). Estas marcadas diferencias en la incidencia de DM1 entre países, ha servido para plantear la teoría epidemiológica del gradiente norte-sur, con la que se pretende asociar su mayor incidencia con la lejanía de la línea ecuatorial, como sucede con países del norte de Europa o de América, sin embargo no existe unanimidad al respecto (10,11). En la actualidad parece ser, que el factor geográfico tendría más importancia como factor de riesgo de enfermedad que los marcadores genéticos serológicos Ag HLA DR3 y/o DR4, ya que por ejemplo desde el punto de vista genético, el hermano de un diabético tipo 1 tiene un riesgo 10 veces mayor de adquirir la enfermedad que un individuo normal y sólo aumenta su riesgo 5 a 8 veces más si comparte los mismos haplotipos (12,13). Por otro lado, éstos mismos registros epidemiológicos muestran que la DM1 afecta principalmente a la raza caucásica o a poblaciones con una sustancial base genética caucásica como algunos negros americanos (14). Es rara en japoneses, chinos, filipinos, indios asiáticos, indios americanos, negros africanos, polinesios, esquimales, micronesianos y melanesianos (15); en niños israelitas, la prevalencia de DM1 es 3 veces más frecuente en parentela caucásica que en parentela asiática o africana (16). Para dilucidar si éstas marcadas diferencias de incidencia de DM1 encontradas en los registros, obedecen más a un factor genético-racial o a un factor ambiental geográfico, se han iniciado estudios epidemiológicos internacionales destinados a confirmar ésta variabilidad geográfica, a través de registros prospectivos de incidencia de DM1 estandarizados y a investigar la inmunogenética comparativa entre poblaciones de diferentes étnias. Dentro de ellos destaca el Proyecto DIAMOND (DIAbetes MONDiale), the WHO Multinational Project for Childhood Diabetes de la Organización Mundial de la Salud (2), iniciado en enero de 1990, cuyo objetivo primordial es la prevención de la DM1 y de sus severas complicaciones, y para lo cual cuenta con la colaboración de más de 100 centros de referencia en los 5 continentes. Nuestro registro de DM1, iniciado en la Clínica de Diabetes del Servicio de Endocrinología del Hospital Nacional Cayetano Heredia desde 1988 y considerado como centro participante del Grupo DERI (Diabetes Epidemiology Research International Group) (17) y del Proyecto DIAMOND (2), ha reportado estudios preliminares retrospectivos que muestran una incidencia anual muy baja de 0,7/100000 para Lima (18) y 0,6/100000 como promedio para 3 ciudades de la Costa, Sierra y Selva del Perú (19). El presente trabajo de investigación reporta la incidencia de la DM1 en la población mestiza infantil del registro de Lima, durante la década 1985-1994, tiempo durante la cual se pesquisó sistemáticamente ésta enfermedad en la provincia de Lima, a través de un estudio multicéntrico con el protocolo del Proyecto DIAMOND. Material y métodos 1. Población base: El registro de casos
de DM1, tomó como base a la población menor de 15 años
de la Provincia de Lima, cuyos datos correspondientes al último
censo de 1993, de acuerdo al INEI (20), fueron (tabla 1):
Población <
15 años: 1' 698,137 La gran mayoría de nuestra población es de raza mestiza, mezcla de la nativa peruana (origen asiático) con la caucásica española y también una importante mezcla con negros africanos, japoneses y chinos. 2. Criterios de selección: Fueron incluidos en el registro todos los niños mestizos que debutaron con diabetes mellitus tipo 1 antes de los 15 años de edad y que fueron diagnósticados entre enero 1985 y diciembre 1994. Los criterios de selección
fueron: 3. Criterios de exclusión: Fueron excluidos del registro todos aquellos sujetos que hicieron debut de diabetes teniendo 15 ó más años de edad así como los portadores de diabetes mellitus tipo MODY (21). También fueron excluidos los sujetos que no eran residentes de Lima. 4. Diseño del registro: El registro de casos de DM1 1985-1994 fue retrospectivo y longitudinal, y tomó como centro de acopio de datos el Registro de DM1 en Lima, que desde 1988 está funcionando en la Clínica de Diabetes del Hospital Nacional Cayetano Heredia. La colección de casos y la toma de datos individuales, fue realizada por médicos investigadores de 15 hospitales y de las Asociaciones de Pacientes Diabéticos de Lima (Asociación de Diabéticos Juveniles y Asociación Peruana de Diabetes). Para ello se utilizó una ficha epidemiológica en concordancia con la ficha de incidencia de DM1 del Proyecto DIAMOND (2) y se entrenó a los médicos investigadores para su llenado. La ficha epidemiológica incluyó los siguientes items:
Todas las fichas se recolectaron en la Clínica de Diabetes y entre 1991-1994, se realizó una reunión anual regular entre los miembros del grupo investigador, en la que se certificó los criterios de inclusión de los casos recolectados, la validez de la información y los análisis estadísticos de los datos, para finalmente obtener las cifras anuales de incidencia de la DM1 entre 1985 y 1994. 5. Fuente de datos: Por la experiencia de estudios piloto de incidencia de DM1 entre 1980 - 84, asumimos que la mayoría de los pacientes afectados son atendidos en los centros hospitalarios para su diagnóstico e inicio de insulinoterapia. Por ello seleccionamos como FUENTE PRIMARIA de datos, a 15 hospitales de Lima que tienen Servicio de Pediatría, Endocrinología Pediátrica, Diabetes y/o Unidades de Emergencia para niños: 1. Instituto Nacional
de Salud del Niño (Ex Hospital del Niño). Como FUENTE SECUNDARIA de datos, escogimos el registro de asociados de la Asociación Peruana de Diabetes (APDI) y de la Asociación de Diabéticos Juveniles del Perú (ADJ) con sede en Lima, organismos, ambos de libre asociación. La eficiencia esperada de la fuente primaria fue del 70% y de la secundaria del 40% del total de casos estimados. Los casos que ocurrieron en las Clínicas Privadas así como en los consultorios de médicos particulares, fueron incluidos en ésta Fuente Secundaria, pero no fue posible establecer el porcentaje de población infantil que falleció antes de ser diagnosticada como portadora de diabetes mellitus durante el estudio. 6. Método epidemiológico y análisis estadísticos: El método de captura-recaptura (22) fue utilizado para establecer el grado de eficiencia del estudio y estimar el verdadero número de casos incidentes de DM1 en la población. Dicho método que ha sido utilizado por numerosos autores en otras disciplinas, calcula una población determinada de tamaño desconocido (en éste caso el número de personas con DM1 en la población de Lima), a partir de 2 fuentes independientes de datos (Centros hospitalarios y Asociaciones de Diabéticos), que por si solas subrepresentan el número total de casos. El método de captura-recaptura asume que las 2 fuentes de casos son independientes y que cada caso tiene igual posibilidad de ser incluido en la "recaptura", haya o no sido incluido en la original "captura" por cualquiera de las 2 fuentes. El número total estimado de casos incidentes por año de DM1 (N), durante 1985-1994, fue calculado por la siguiente fórmula estadística del método empleado: (M+1)
(n+1) La Varianza de N, fue estimada así: (M+1)
(n+1) (M-m) (n-m) El 95 % de intervalo de confianza para el número total estimado de casos por año fue calculado: 95% IC = ± 1.96 Var (N) Las fuentes de datos fueron sometidas a control de eficiencia respecto al número de casos diagnosticados en cada una de ellas, para lo cual se calculó el porcentaje de eficiencia de cada una de las fuentes y del total de ambas, a partir de las siguientes fórmulas: % Eficiencia de la
Fuente Primaria = M/N x 100 El número estimado de casos fue utilizado para el cálculo de la incidencia total y la incidencia de acuerdo al sexo y año de diagnóstico. La incidencia total, fue estandarizada por el método directo de acuerdo a la edad de distribución de la población mundial (23), para compararla con datos de otro países. Los intervalos de confianza para las tasas de incidencia fueron calculados utilizando la aproximación de Poisson. Resultados Entre enero de 1985 y diciembre de 1994 fueron estimados como portadores de DM1, 111 pacientes menores de 15 años pertenecientes al Registro de la Provincia de Lima (tabla 2). Dos casos fueron diagnosticados durante el período neonatal y persistieron con las características de la enfermedad durante el tiempo del estudio. La edad promedio de inicio de la enfermedad, en la población estudiada, fue de 9, 2 años y la mayoría de casos ocurrieron en el grupo etáreo que comprendió entre los 10 y 14 años de edad. La incidencia media anual de DM1 entre los años 1985-1994, fue de 0,4/100,000 (CI 95%: 0,32-0,49), encontrándose la incidencia más alta en 1993 (0,94/100,000) y la más baja en 1985 (0,24/100,000) (tabla 3) (figura 1).
La eficiencia de las fuentes de datos en relación al número de casos estimados, fue de 75% para la Fuente Primaria y de 39% para la Fuente secundaria. La eficiencia total del estudio de incidencia, llegó a un promedio de 85 % durante el tiempo del registro (tabla 3). La incidencia media anual de DM1, estandarizada con la población mundial fue de 0,24/100,000 y no se encontró diferencia significativa en la incidencia de DM1 en relación al género (0,37/100,00 en varones vs. 0,43/100,00 en mujeres); aunque fueron diagnosticados más mujeres que varones, se guardó la relación 1/1,2 de la población general (tabla 4). Variaciones significativas en la incidencia de DM1, fueron encontradas con la edad, observándose que el grupo más joven que comprendía entre los 0 y 4 años de edad, exhibía la tasa anual de incidencia mas baja con 0,15/100,00 y el grupo adolescente entre los 10 y 14 años de edad, la tasa anual de incidencia más alta con 0,65/100,000 (tabla 4). La edad de inicio de la DM1 fue similar en varones y mujeres, aunque un pico de inicio temprano a la edad de 8 años, se produce en las mujeres y un pico de inicio tardío, se produce en los varones a los 14 años (figura 2).
Tomando en cuenta los periodos estacionales, no se encontró variación en la incidencia de DM1 en el Registro de Lima, durante el tiempo del estudio.
El estudio de incidencia de DM1 realizado en la provincia de Lima, dentro del protocolo internacional comparativo del Proyecto DIAMOND (2), ha mostrado una incidencia anual media entre 1985-1994, del orden de 0.4/100,000 en niños menores de 15 años y una incidencia estandarizada de 0.24/100,000. La cada vez mejor eficiencia que se encontró durante el estudio, sobre todo a partir del año 1988, refleja durante los 10 años de registro, una real tendencia de nuestra población estudiada, a tener muy bajas tasas de incidencia de DM1, encontrándose una relativa incidencia más alta en 1993 con 0,94/100,000 (eficiencia 94%) y una relativa incidencia más baja en 1985 con 0.24/100,000 (eficiencia 88%) (figura 1). Sin embargo, aún dentro de la baja incidencia, existe una tendencia a un aumento de la incidencia de 0.2 en 1985 a 0.9 en 1993, que probablemente está en directa relación con una mejor eficiencia del método de captura-recaptura, utilizado en esta investigación.
Estudios anteriores realizados en la ciudad de Lima, en función de los egresos hospitalarios (24, 25), ya mostraban la baja tendencia de éste tipo de diabetes en la población infantil. Las posibilidades de un subregistro de casos, en lo referente a mortalidad infantil por diabetes no diagnosticada, tiene poca repercusión en la baja incidencia encontrada, ya que con el método epidemiológico de captura-recaptura empleado y utilizando 2 fuentes con alta eficiencia de captación de casos, hemos logrado una eficiencia estimada total del 85%. Por tanto, el actual mestizo peruano con una base genética racial asiática y con diferentes grados de mezcla racial principalmente caucásica, compartiría las bajas incidencias de DM1 que se han encontrado en poblaciones de Asia Oriental como Japón (1.7/100,000) (26), China (0,7/100,000) (27) y Corea (0.6/100,000) (5), así como las encontradas en aquellas poblaciones mestizas con mezcla racial asiática y caucásica española, como México (0.6/100,00)(7) y Chile (2.5/100,000)(28) y cuyas incidencias de DM en general, son mas bajas que las encontradas en poblaciones del Norte de Europa y de Norte América, con una base genética racial caucásica (figura 3). En comparación con la incidencia de DM1 de la población española de Madrid (11.3/100,000) (29), que conserva la base genética de la población que migró hacia América, existe una diferencia de hasta 30 veces respecto a la incidencia de DM1 en Lima y es probable que las diferentes incidencias de DM1 encontradas entre las poblaciones mestizas con herencia hispánica, reflejen los diferentes grados de mezcla racial entre poblaciones nativas y caucásicas españolas. El comportamiento epidemiológico de nuestros niños diabéticos es semejante al de Madrid en los que no hubo predominancia del género masculino, y en simil con otras poblaciones (30,31) las mujeres presentaron la enfermedad en edades más tempranas que los hombres (figura 2). Respecto a la incidencia de la diabetes tipo 1 y los grupos étareos afectados, la incidencia del grupo de 0-4 años fue la más baja, similar a los hallazgos en otras poblaciones (32,33). La mayor incidencia y el mayor porcentaje de casos ocurrió entre los 10 a 14 años de edad, coincidiendo con la pubertad, similar a lo descrito en estudios europeos y sudamericanos (34,35). Los datos de incidencia encontrados en nuestra población, apoyarían la teoría de la variabilidad geográfica en lo que se refiere a compartir, junto con otros países una zona en torno a la línea ecuatorial, de bajo riesgo ambiental para factores desencadenantes que activan el proceso de autoinmunidad que caracterizan a esta enfermedad (36). Así lo sugiere uno de los primeros estudios realizado en 1988 por nuestro grupo, destinado a evaluar este factor ambiental, en el que se investigó la incidencia de DM1 en tres provincias representativas de las regiones naturales de nuestro país, no encontrándose ninguna diferencia significativa (19). En apoyo a la influencia del factor genético racial, los estudios realizados como parte del Proyecto Multinacional de Diabetes Infantil de la Organización Mundial de la Salud en 11 ciudades de Latinoamérica (Proyecto DIAMOND) parecen demostrar una asociación positiva entre la incidencia de DM1 con el porcentaje de etnicidad caucásica de cada población. Argentina con un 95%, Brasil 75%, Cuba 37%, Chile 25% y Perú 15% de etnicidad caucásica, guardan al parecer, una directa relación con las cifras de incidencia de DM1 encontradas en dichas poblaciones: 8,0/100000; 7,6/100,000; 4,2/100000, 2,5/100000 y 0,7/100000 respectivamente (37). Junto a ello si tomamos en consideración la teoría de que la introducción temprana de lactoglobulinas en el niño, a través de la leche de vaca, sería un factor desencadenante de la autoinmunidad de la DM1, nuestra población estaría relativamente protegida ya que los períodos de lactancia materna tienden a ser prolongados y por tanto la introducción de la leche de vaca se realiza generalmente después de los seis a doce meses de recién nacido (38, 39). Nuestras cifras de incidencia, que ubican a la mestiza peruana en la ciudad de Lima como una de las poblaciones con las más bajas tasas de incidencia de DM1 del mundo, sugieren, en función de la etiopatogenia de la enfermedad, que la combinación del factor genético racial del poblador mestizo peruano en la ciudad de Lima con el ambiental geográfico en el que vive nuestra población, no constituyen factores predisponentes por si solos, ni sinérgicos en la ocurrencia de ésta enfermedad (40).
1. Palmer, JP;
Lenmark, A. Diabetes Mellitus 4a. Edición. Editores: H. Rifkin,
D. Porte, Elesevier Amsterdan 1990:25(4):414-35.
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