Vacuna combinadas. Nueva alternativa

De izq. a der.: Dra. Marcela Potin, Infectologa Pediatra de la Universidad de Chile; Dr. Ernesto Bancalari, Director Médico de GlaxoSmithKline, Dr. Jorge Tanaka, Infectologo Pediatra e Investigador de GlaxoSmithKline

La prevención de las enfermedades infecciosas siempre ha sido un anhelo de la Comunidad Médica. Desde la erradicación de la Viruela en el Mundo, pasando por el Polio en las Américas, no hay otra enfermedad que haya sido efectivamente controlada.

Consciente de esta realidad GlaxoSmithKline cuya misión es mejorar la calidad de vida y simplificar la terapia, ha desarrollado la primera vacuna combinada que cubre seis enfermedades, Difteria, Tétanos, Pertussis, Hepatitis B, Polio, H. Influenza tipo B. Para informar de esto a la comunidad médica se invitó en el mes de abril a un Simposio de Vacunas que fue presentado por la Dra. Marcela Potin, Infectóloga Pediatra de la Universidad Católica de Chile y el Dr. Jorge Tanaka, Infectólogo Pediatra e Investigador de GlaxoSmith Kline Biológicos, donde se discutieron temas relacionados a la prevención de enfermedades transmitibles a través de las vacunas.

Con la finalidad de satisfacer las inquietudes de los médicos asistentes estamos incluyendo las pre-guntas y repuestas que por falta de tiempo tanto la Dra. Marcela Potin como el Dr. Jorge Tanaka no pudieron absolver.

PREGUNTAS
Reunión Lima, Abril 2002

La Vacuna Infanrix HexaTM es una vacuna combi- nada que reúne las siguientes vacunas:

• DTP a (Vacuna contra Pertussis (acelular), Tétanos y Difteria)
• IPV (VACUNA Inactivada contra Polio)
• Hib (Vacuna contra H Influenza)
• Hepatitis B (Vacuna recombinante contra hepatitis B).

1. ¿. Cuál es la forma de aplicación y dosis de la vacuna Infanrix HexaTM ?
Se administra por vía intramuscular profunda en la cara anterolateral del muslo o en el deltoides.

Está indicada desde los 2 meses de edad y se han probado como igualmente efectivos y seguros los siguientes esquemas:
2, 4, 6 meses de edad / 2, 3, 4 meses de edad
3,4,5 meses de edad / 3, 5,11 meses de edad
6,10,14 semanas de edad (con o sin Hepatitis B al nacimiento)

2. Si el costo/beneficio es tan efectivo como parece, ¿Cuál es la opinión del Ministerio de Salud?
El costo de las vacunas acelulares aún es elevado para ser incluido en los programas de vacunación del MINSA. Las autoridades de este país deben priorizar frente a la escasez de recursos y por ejemplo proteger contra H influenza B (sólo se cubre al 40% de los niños en Perú) y completar la vacunación contra hepatitis B (sólo están cubiertas zonas endémicas). Estos dos antígenos están contenidos en otra vacuna de GSK llamada Pentavalente (DTPW-HB/Hib) que está en uso en la mayoría de los países de América Latina y en discusión para ser incorporadas al Programa Ampliado de Vacunación en Perú.

3. ¿Puede aplicarse Infanrix HexaTM en un niño que ya ha recibido la dosis de DTPa, polio y triple?
Si se puede administrar en el segundo año de vida, a los 18 meses. Sin embargo, en el caso mencionado habría que completar el esquema de vacunación para hepatitis B con otras dos dosis de vacuna monovalente un mes y 5 meses después de la vacunación con Infanrix HexaTM.

4. ¿Qué opina la FDA sobre esta vacuna Infanrix HexaTM?
Esta vacuna no ha sido sometida a registro por la FDA en EE.UU. En ese país existe controversia sobre la interferencia de DPTa con Hib. Esto se debe a medias geométricas más bajas al administrar la combinación mezclada en una sola inyección, sin embargo en términos prácticos esto no tiene impacto clínico demostrado. En Europa esta vacuna es usada hace ya algunos años.

Sin embargo la opinión de varios expertos de ese país como los Dres. Pichichero, Goldblatt, Ward etc., es hacia una clara recomendación de su uso. Se sugiere revisar artículo de Schmitt HJ et al. Ped Inf Dis J 2001;20:767- 74.

5. ¿Cuantos años de estudio de eficacia clínica tienen realizados con la vacuna Hexavalente?
Con la vacuna DTPa exclusiva hay varios estudios de eficacia. HJ Schmitt et al. JID 1996;174(suppl3): S287-90 -hj Schimitt et al. JAMA 1996;275:37-41, Gustafsson et al. NEJM 1996;334;349-55 D Greco et al. NEJM 1996;334;349-55 D Greco et al. NEJM 1996;333:341-48 previo al registro.
El gran estudio de eficacia post-registro está en curso en Alemania desde1998.

6. ¿En qué país han realizado los estudios de eficacia clínica? ¿Cuánto tiempo de seguimien to? ¿Con qué enfermos se han hecho estos estudios?
Suecia, Italia, Alemania. Hasta 6 años. Se ha estudiado niños sanos semanas de edad en adelante.

7. ¿En Latinoamérica debe indicarse dosis de refuerzo DTP, ¿Cuántas? ¿Cuál es el impacto de los refuerzos en el control de brotes de Coque- luche en lactantes pequeños?
Si debieran indicarse refuerzos cada 10 años al menos. La inmunidad para los antígenos de pertussis declina después de 8 años de administrada la última dosis.

Existe una vacuna registrada en Europa y en varios países de Latinoamérica (Boostrix)TM GSK BIOLOGICALS) que tiene un contenido de antígenos reducido para minimizar la reactogenicidad aumentada que se producirá en estos grupos etarios al recibir un refuerzo (sobre todo por el componente pertussis). Esta vacuna de antígeno reducido es bien tolerada e inmunogénica usada como refuerzo.

Esta vacuna está en uso en forma sistemática en Alemania, Francia y Canadá. Es esperable que la reducción en la circulación de B pertussis con coberturas altas y revacunación regular cada 10 años en niños mayores, adolescentes y adultos proteja al lactante pequeño. Sin embargo sólo el uso sistemático de estos refuerzos lo confirmará.

8. Vacuna Infanrix HexaTM, ¿que cobertura de pro- tección brinda para Hib y Hepatitis B?
Los niveles de sero protección alcanzados para Hib son de 96.4% (anti PRP 0.15 ug/ml) y para Hepatitis B de 98.5% (anti HBs de 10 mUI/ml).

9. ¿Existe compatibilidad entre Infanrix HexaTM con vacunas similares de otras casas comerciales?
No se recomienda intercambiar este tipo de vacuna combinadas por falta de estudios al respecto. Sin embargo si un niño ha recibido la vacuna HexavacTM (Aventis) podría continuar su esquema con Infanrix HexaTM pues la primera tiene sólo dos antígenos para pertussis e InfanrixTM tiene 3 antígenos. La situación inversa, no es recomendable, es decir vacunar con Infanrix HexaTM y continuar con HexavacTM, debido a que para pertussis estaría faltando un antígeno. En general, las recomendaciones de expertos para una vacuna de pertussis recomiendan que esta tenga al menos 3 antígenos.

10. ¿Porqué la Academia Americana de Pediatría en su esquema del presente año 2002 no recomien-da este tipo de vacunas?
No están registradas en ese país.

11. ¿Hay estudios de USA así como los presentados en Alemania para la inmunogenicidad?
No, aunque se esta realizando una evaluación de la administración de esta vacuna en forma simultánea con la vacuna antineumocócica de Wyeth (PrevnarTM ).

12. ¿La Academia Americana de Pediatría reco- mienda la inmunización primaria para H. Influenza B como vacuna monovalente, ¿Qué opinión le merece?
Creo que dado el avance en el desarrollo de vacunas combinadas debieran irse progresivamente incorporando. No hay justificación científica para no recomendarlas. La diferencia en las medias geométricas para Hib entre la vacuna hexavalente vs las monovalentes no es significativa desde el punto de vista inmunológico ni clínico.

13. ¿Qué es inmunidad de memoria?
La Memoria inmunológIca es la capacidad de responder frente a un antígeno conocido con anticuerpos específicos de manera rápida e intensa. Que se produzca esta memoria, depende de que en el procesamiento inicial de un antígeno, ya sea por exposición natural o por la vacunación, se haya activado el Linfocito T o de memoria. En el menor de dos años, debido a la poca madurez del sistema inmunitario, los antígenos de tipo polisacáridos no activan el Linfocito T o de memoria, por tanto las vacunas requieren combinar estos antígenos con una proteína presentadora o carrier para poder producir la respuesta de memoria inmunitaria.

14. ¿El adulto por qué no se vacuna en Perú?
Porque no existe suficiente difusión de la importancia de prevenir infecciones como gripe, neumonía y otras a través de la vacunación en los médicos del adulto. Estos consideran en general a las vacunas como un tema pediátrico.

15. ¿Cuáles son las reacciones de la vacuna Infanrix HexaTM ?
Hay una significativa reducción (aprox. 50%) en la frecuencia de dolor, enrojecimiento (zona de vacunación) y fiebre, comparada a la vacuna de células enteras (DTPw). (Ver gráfico).

16. ¿Cuál se considera el esquema ideal para esta vacuna hexavalente y cuáles son los períodos de protección para cada una de las patologías?
Hay varios esquemas que son igualmente inmunogénicos. El uso de vacuna monovalente de hepatitis B adicional en el recién nacido, se recomienda en hijos de madres portadoras del virus de hepatitis B y probablemente en zonas donde la prevalencia de la enfermedad es alta.

La protección es equivalente a la de los productos administrados en forma separada.

DTPa     8 - 10 años
HB               15 años
Hib                5 años
IPV               10 años

17. ¿Con las vacunas múltiples, es mayor la res- puesta humoral o celular?
Sí, cada antígeno debe ser procesado en forma especial.

18. ¿En niños con neutropenia congenita/ Enfermedad de Kostman, es posible aplicar la vacuna Infanrix HexaTM ?
Sí pero se debe considerar que puede haber una respuesta disminuida a algunos de los antígenos.

19. ¿Si un niño no recibió todas sus vacunas clásicas, podría administrarse a Infanrix Hexa y en cuántas dosis?
Para el primer mes de vida esto habría que considerar el número mínimo de antígenos según la edad:
Hib en los primeros 6 meses de vida se requieren 3 dosis de Hib
HB en los primeros 6 meses de vida se requieren 3 dosis de Hib
IPV podría ser suficiente 2 dosis en el primer año y un booster siempre en el 2 año DTPa se requieren 3 dosis en el primer año de vida.

Este número de antígeno debe ser administrado en forma combinada o monovalente.
Es importante un registro acucioso de estos esquemas para evitar vacunaciones insuficientes.

El análisis de otras situaciones de niños mayores, no puede hacerse de manera teórica. Cada caso debe analizarse incluyendo la historia de vacunación, para poder decidir que vacunas combinadas o monovalentes son necesarias para el caso específico.

20. ¿A qué edad se recomiendan los refuerzos con la vacuna InfanrixTM?
Entre los 15 y 20 meses y luego entre los 4 y 6 años de edad.

21. ¿Con esta vacuna es o no posible prevenir la Hepatitis B, en hijos recién nacidos de madres portadoras de ésta?
Es posible pero se requiere utilizar una dosis de vacuna anti hepatitis B monovalente al nacimiento y luego continuar con 3 dosis desde los 2 meses de edad con Infanrix Hexavalente.

22. ¿Existe alguna contraindicación y/o reacciones adversas para la vacuna Infanrix HexaTM?
Las contra indicaciones absolutas son:
1) Reacción anafiláctica con una dosis previa.
2)Antecedente de Encefalopatía de causa no preci-sada posterior a una dosis previa y ocurrida en los 7 días posteriores a la dosis de vacuna.
Las precauciones para vacunación subsecuente son:
1) Fiebre? 105ºF (? 40.5ºC) que no se pueda atribuir a otra cosa y que ocurre dentro de las 48 horas de la vacunación.
2) Colapso o estado similar al shock (episodio de hiporesponsividad hipotónica) dentro de las 48 horas de la vacunación.
3) Llanto persistente e incontrolable que dura más de 3 horas y que ocurre dentro de las 48 de la vacunación.
4) Convulsiones con o sin fiebre que ocurren dentro de los 3 días después de la vacunación.

23. ¿Si se ha empezado un esquema de vacunación a un niño con una pentavalente, se puede continuar con una hexavalente?
(Nota: La vacuna Pentavalente es DTPa-IPV-Hib y la Hexavalente es DTPa-IPV-Hib+HB, la diferencia es la presencia o ausencia de Vacuna de Hepatitis B).

Si se puede siempre que se trate del mismo fabricante. Sólo hay que asegurarse que el número total de dosis de vacuna de hepatitis B sea de 3 en el primer año de vida, es decir se la dosis de Hep B incluida en la Hexavalente sólo es la primera deben agregarse 2 dosis más de la monovalente (hepatitis B- Engerix BTM) 2 y 4 meses después.

24. ¿Es necesario realizar estudios de investigación en nuestro medio antes de aplicación?
Si hay evidencia científica suficiente no parece necesario ensayar las nuevas vacunas en todos los países en los cuales se pretenda utilizar pues puede incluso ser antiético probar vacunas cuya eficacia está demostrada en otros países. Sin embargo es sabido que para algunas vacunas hay diferencias raciales o étnicas en términos de la respuesta inmunológica. Aunque el impacto clínico de estas en general no es significativo.

25. ¿Cuántas vacunas como máximo se pueden aplicar en un solo día?
No hay un limite teórico. En EE.UU. a niños sanos se les administran hasta 5 inyecciones sin riesgo.
En términos de antígenos hasta ahora esta es la vacuna con más antígenos combinados.
Claramente la aceptabilidad de los padres y la toleran- cia de los niños es mejor mientras menos inyecciones se administren en una visita.

26. ¿Cuál es la edad sugerida para la administracion de vacunas de Hepatitis A y B combinada?
Se puede administrar desde los 12 meses en adelante. El esquema es de 0,1 y 6 meses.

27. ¿Cuál es el mecanismo por el cual las vacunas van termoestables?
La termoestabilidad es dependiente de varios factores y varía de vacuna en vacuna y de fabricante a fabricante. Los fabricantes agregan preservantes y estabilizantes adecuados para mejorar la termoes- tabilidad. Si bien es cierto, el fabricante recomienda ran- gos de temperatura óptimos para una vacuna, existen tablas que indican si la vacuna es o no utilizable, dependiendo del rango de temperatura a que ha sido expuesta y el período de tiempo en que lo ha sido. En caso de duda o ruptura de la cadena de frío, puede consultarse al fabricante si la vacuna puede ser utilizada o no.

28. ¿Cuál es la edad límite o hasta que edad se puede aplicar la vacuna Triple Viral (MMR)?
No hay límite de edad pero es muy probable que no se justifique su uso en mayores de 40 años, pues la mayoría ha hecho la infección natural en la infancia (antes de disponer de vacunas).

29. ¿Qué estrategia deben utilizar en América Latina para mejorar e implementar la prevención de enfermedades y el costo/beneficio que enfrenta el Estado con la Sociedad?
Las vacunas incorporadas en el PAI deben constituir un compromiso de estado, donde independiente de situaciones políticas o contingencias el presupuesto para estas se preserve.

30. ¿Cómo inmunizar contra los otros tipos de Hepatitis?
Para la hepatitis A se dispone de una vacuna inactivada. HavrixTM de GSK tiene una eficacia de 94% y debe administrarse después de los 12 meses, en un esquema de dos dosis separadas por 6 meses.
Para hepatitis E existe una vacuna de GSK en desarrollo.
Para hepatitis C no hay vacuna disponible por el momento.

31. ¿Existe una base legal en el ámbito de la OMS-OPS y/o en su país (Chile) con relación a la vacunación?
Las vacunas incorporadas en el PAI en Chile constituyen un compromiso de estado y son por ley un patrimonio nacional, por lo que independiente de situaciones políticas o contingencias, el presupuesto para estas se preserva y el Programa se cumple.

La OMS-OPS sólo puede hacer recomendaciones, y si bien estas recomendaciones no tienen fuerza legal, la mayor parte de las autoridades de salud las toman como base para el diseño e implementación de políticas de salud.

32. Con la vacuna Hepatitis B con el esquema 0 - 1 - 6, ¿Cuánto tiempo se puede esperar para aplicar la segunda y tercera dosis?
El ideal es respetar el esquema, pero si este es interrumpido debe continuarse con las dosis faltantes según el esquema inicial. Ej. si la segunda dosis no se administró y han transcurrido 3 ó 4 meses debe administrarse la segunda dosis lo antes posible y el refuerzo debe administrarse 5 meses después.

33. ¿Qué examen específico puede cuantificar un buen resultado inmunológico de las vacunas de la Hepatitis B?
Medición cuantitativa de anticuerpos anti antígeno de superficie (anti HB Ags). En general este examen no está disponible en los laboratorios comerciales.
Sobre 10 mUl/ml es el nivel de corte para considerar a una persona protegida.

34. ¿Es recomendable o no vacunar a un paciente con antecedentes de Hepatitis B?
Si existe confirmación de laboratorio (anticore HB positivo) no tiene sentido vacunar pues es una vacuna preventiva. Si se vacuna en forma inadvertida a un portador del virus en todo caso no se ha demostrado que aumenten las reacciones adversas a la vacuna.

35. ¿Un niño con desnutrición requiere un calenda- rio de vacunación diferente?
No se dispone de información al respecto. En caso de desnutrición leve a moderada es poco probable que haya una reducción de la inmunogenicidad.

36. Sabemos que la poliomielitis está erradicada de las Américas.
En países como el nuestro la OMS recomienda seguir vacunando con Polio oral, por razones de costos y de capacidad disminuida de satisfacción de la demanda por las casas productoras, ¿Cuál es su opinión?
Las razones son fundamentalmente de costos y de las ventajas del efecto rebaño (vacunación inadvertida a través de la excreción del virus vacuna por la heces).

37. ¿La poliomielitis paralítica secundaria a OPV reportada en USA y en Centroamérica: ¿En que tipo de población infantil ha ocurrido, en la población con coberturas altas o con coberturas bajas?
No depende de las coberturas sino de condiciones especiales del huésped (inmunocomprometidos inadvertidos) y de si ha recibido o no dosis previas (riesgo aumentado con la primera dosis aún en niños sanos).

38. ¿Cuál es su opinión sobre vacunación de polio oral al recién nacido?
Creo que no se justifica en las condiciones actuales de erradicación de la polio de las Américas.

39. ¿La vacuna antivaricela requiere revacunación?
Los seguimientos más extensos provienen de Japón y han demostrado protección hasta por 20 años en presencia de virus salvaje circulante. La experiencia de vacunación masiva en EE.UU. sin duda aportará más información. En la medida en que se reduzca la circulación del virus es posible que se requieran refuerzos, pero en las condiciones en que se vacuna en nuestros países a sólo un pequeño porcentaje de la población, continuarán existiendo exposiciones al virus salvaje y por el momento no serán necesarios los refuerzos.

40. ¿Cuál es el esquema de vacunación antiva-ricela?
VarilrixTM puede ser administrada en una sola dosis desde los 12 meses los 12 por vía subcutánea. Puede administrarse en forma simultanea con la tresvírica, pero en sitios diferentes. Sino se administran el mismo día deben separarse las dos vacunas por un lapso de un mes para evitar interferencias.
Desde los 13 años requieren dos dosis separadas por 4 - 8 semanas.

Dra. Marcela Potin
Infectóloga Pediatra
Univ. Católica de Chile