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Fisiopatología de la migraña Dres.
Cesar Castañeda Diaz (*) La migraña es una enfermedad primaria del sistema nervioso central, puede ser considerada una respuesta peculiar a una variedad de estímulos, y determinada genéticamente, como ocurre con mayor evidencia en la migraña con aura. Estudios recientes puntualizan que la migraña podría ser una canalopatía, con cambios que ocurren en la corteza y el tronco cerebral (TC). El dolor de cabeza y los síntomas asociados actualmente están siendo explicados por la activación del sistema trigeminal-vascular (STV) (1). La introducción de los agentes antimigrañosos ha logrado importantes avances en el control farmacológico y la terapia preventiva ha aumentado significativamente, sin embargo, a pesar de décadas de progreso, la cefalea migrañosa continúa siendo prevalente, discapacitante, subdiagnosticada y subtratada. El mecanismo de producción y el desarrollo de la crisis de migraña son complejos. El reconocimiento de cambios vasomotores en su desarrollo fue ya remotamente intuido y posteriormente demostrado. Sin embargo, una teoría basada en una hipótesis patogénica de carácter puramente vascular nunca ha sido suficiente para explicar las secuencias que se producen durante el ataque de migraña. Por otro lado, una perspectiva que contemple la situación desde la óptica exclusiva de una fenomenología puramente celular neuronal, no resiste tampoco la evidencia de los cambios que se producen en el flujo sanguíneo local a nivel de la corteza cerebral. Se podría intentar explicar todo el proceso con un planteamiento del STV como pieza clave en la modulación del dolor de cabeza, en el que participan el mecanismo neuronal y vascular (2). Los mecanismos del dolor de cabeza en la migraña pueden ser comprendidos precisando en primer lugar el tipo de dolor que se produce. El dolor puede ser clasificado en 3 tipos: nociceptivo, neuropático e idiopático. El dolor nociceptivo es el más común y resulta de lesiones tisulares, como por ejemplo trauma, en estos casos la droga de elección son los opioides. El dolor neuropático resulta de patología del sistema nervioso central o periférico, como por ejemplo neuropatía o dolor talámico, en estos casos se usa anticonvulsivantes como carbamazepina o gabapentin. En contraste en la migraña el dolor es idiopático, sin lesión tisular ni patología detectable, los mecanismos obviamente son diferentes y la respuesta terapéutica es diferente, en la que se usa derivados ergotamínicos o triptanes. En la migraña los primeros niveles de estimulación de dolor ocurren en el nervio trigémino y luego en los nervios cervicales C2 y C3, que son responsables del dolor de cabeza, cara y parte superior del cuello. En algunos pacientes se produce dolor cervical asociado, donde el espasmo muscular es el responsable. Sin embargo, la activación del STV es el mecanismo primario del dolor en la migraña donde la serotonina cumple un rol preponderante Los vasos sanguíneos piales y durales, los grandes vasos del cerebro, senos venosos y la duramadre son suplidos abundantemente por ramas simpáticas y parasimpáticas trigeminales, los mismos que poseen receptores presinápticos 5-HT 1D, y postsinápticos 5-HT 1B. Activación y sensibilización del sistema trigeminal vascular La activación y sensibilización del sistema trigeminal vascular constituyen el mecanismo básico del dolor en la migraña. En la unión neurovascular se producen dos cambios: vasodilatación de los vasos durales y reacción inflamatoria neurógena. Los vasos dilatados estimulan las terminales nerviosas, las que liberan neuropéptidos como sustancia P y neurokinina A. Estos polipéptidos vasoactivos dilatan luego los vasos y originan una reacción inflamatoria de inicio rápido consistente en extravasación de plasma y cambios en células cebadas en el área perivascular. La inflamación neurógena resultante sensibiliza las terminaciones nerviosas que transmiten dolor vía nervio trigémino. La señal alcanza el tronco cerebral, haciendo sinapsis en el núcleo del trigémino, en las neuronas de segundo orden, de donde parten fibras hacia el tálamo y de ahí al cortex cerebral donde se registra el estímulo nociceptivo, a menudo en 30 minutos, resultando en dolor de cabeza pulsátil que es agravado por los estímulos no nociceptivos, como las pulsaciones arteriales, y actividades que incrementan la presión intracraneal, incluyendo el ejercicio, la tos, estornudo, acostarse. La sensibilización de neuronas de primer orden explica porqué el dolor de la migraña es agravado por la actividad física y porqué los pacientes prefieren estar quietos y no moverse durante la cefalea. Las neuronas de primer orden activadas transmiten dolor a las neuronas de segundo orden en el núcleo trigeminal que tienen conexiones funcionales con otros centros importantes del TC, particularmente de la náusea y el vómito. Los agentes antimigrañosos específicos han mostrado que se unen al núcleo caudal trigeminal tanto como a sus conexiones funcionales, tales como al núcleo del fascículo solitario, luego, estos agentes reducen la náusea y el vómito en adición a reducir el dolor (3). En el sistema trigeminal ocurre activación y sensibilización adicional en relación a las neuronas de tercer orden, del tálamo hacia la corteza cerebral, que resultan en otros síntomas de la migraña, que incluyen fotofobia, fonofobia y osmofobia, tanto como alodinea. Alodinea ocurre durante la crisis de migraña y a menudo compromete el cuero cabelludo, la cara, y a veces las extremidades. Las estructuras involucradas en el STV en las crisis de migraña pueden generar un estado de sensibilización del sistema nervioso central al dolor y producirse estados crónicos de cefalea diaria y/o migraña transformada. La activación del STV se puede producir por mensajes procedentes de áreas corticales, como la órbitofrontal y la del lóbulo límbico o bien hipotalámicas, que generan una respuesta de estructuras del TC con activación noradrenérgica, a través del locus coeruleus y también serotoninérgica, a través del núcleo dorsal del rafe y del núcleo del trigémino. El locus coeruleus dispone de conexión con estructuras corticales relacionadas con la atención y vigilancia y con mecanismos de control del dolor. Su estimulación, provoca además, una respuesta vasomotora con dilatación arterial e incremento del flujo sanguíneo en el territorio de la carótida externa, y de constricción con disminución del flujo en el territorio de la carótida interna. El núcleo dorsal del rafe posee vías de conexión con áreas corticales relacionadas con el ciclo sueño-vigilia y con el hipotálamo que participa en la regulación neuroendocrina. Su estimulación, provoca también una respuesta vasomotora de vasodilatación en todo el árbol arterial carotídeo. La
activación de estas estructuras del tronco cerebral genera la respuesta,
que a través del nervio trigémino, alcanza los vasos durales
y desencadena la inflamación neurógena. Existe, sin embargo,
un circuito paralelo para la activación del STV, corresponde a
las situaciones en que la incidencia inicial del estímulo desencadenante
actúa sobre el vaso, siendo a partir de ahí, desde donde
se desarrolla todo el proceso. Esto ocurre en las crisis de migraña
provocadas por agentes vasodilatadores, sean fármacos o elementos
dietéticos, como los nitritos o el glutamato y también por
agentes físicos, como el calor.
La migraña como una canalopatía Los resultados de varios estudios recientes genéticos y neurofisiológicos están llevando a considerar a la migraña como una canalopatía (4). Las características comunes con las canalopatías se refieren al hecho de que son manifestaciones que se dan en forma episódica, con frecuencia y duración variable de ataques, remisión espontánea, comienzo en las primeras décadas de la vida, disminución en las últimas décadas de la vida (par-ticularmente después de los 50 años), y que están relacionados con agentes desencadenantes identificables como el ejercicio, hormonas, estrés y ciertos alimentos. Se ha postulado un defecto del canal del calcio como anormalidad básica en la migraña, que puede resultar en un trastorno de liberación de neurotransmisores y en una hiperexcitabilidad neuronal central. El aura en la migraña Las técnicas modernas de imágenes, incluyendo resonancia magnética funcional, no demuestran que la isquemia es la causa del aura, por el contrario, el aumento de intensidad en la imagen en T2 está a favor de un aumento en la oxigenación de la sustancia gris cortical visual y no en una disminución. La hipoperfusión cerebral es seguido por hiperemia en muchos casos y se explica por posible liberación de péptido generador de calcitonina que es un potente vasodilatador, durante la fase de aura. Las observaciones clínicas, los estudios de neuroimágenes y las mediciones del flujo sanguíneo indican claramente que el aura de la migraña se origina en la corteza cerebral. El aura visual, que es la forma más común, se produce en un campo visual, seguido de escotoma, lo que indica que se trata de un disturbio irritativo seguido de una depresión de la función neuronal. El aura sensorial también se desarrolla en forma lenta. Cuando hay más de un aura se suceden en forma secuencial. A este fenómeno de extensión lenta continua de estimulación seguido de depresión neuronal se le ha denominado "Fenómeno de extensión de depresión cortical de Leao" (5). Parece que el aura y la cefalea de la migraña se basan en dos mecanismos diferentes. La interrelación entre el aura y la ocurrencia del dolor no ha sido aclarada todavía. Es posible que la depresión en la función neuronal cortical induce cambios en las terminales nerviosas cortical perivascular y los sistemas nociceptivos del TC y, secundariamente, activa el STV, lo que podría ser respon-sable del dolor de la migraña (6). Cambios en el tronco cerebral en la crisis de migraña Mediante los estudios de tomografía por emisión de positrones se ha registrado cambios en el flujo sanguíneo cerebral regional durante el ataque de migraña, en diferentes regiones de la corteza cerebral y el tronco. Se observa activación de varios núcleos del TC, como el locus coeruleus y la sustancia gris periacueductal (SGP), por lo que se sugiere que debe estar ocurriendo disfunción localizada en los sectores comprometidos en antinocicepción. Se piensa que la crisis de migraña es el resultado de una disfunción del TC o de los núcleos diencefálicos que intervienen en la función sensitiva, particularmente nociceptiva, y la modulación de aferentes cráneovasculares (7). El núcleo dorsal del rafe en la SGP contiene alrededor del 65% de la serotonina (5-HT) cerebral, en tanto el locus coeruleus contiene alrededor del 96% de la norepinefrina cerebral. Es también interesante que la migraña se asocia con algunas perturbaciones psíquicas, que incluyen estados de ansiedad y depresión, que pueden estar asociados con cambios en estos neurotransmisores. Recientemente se ha medido la homeostasis del hierro en la SGP de pacientes con crisis de migraña y cefalea crónica diaria y se ha encontrado alteraciones especulándose que es resultado de ataques repetidos de migraña, lo que ha hecho reafirmar que la parte superior del TC es un segmento muy importante en los disturbios de la migraña, indicando además daño por radicales libres en estas áreas en la cefalea crónica diaria. Además, principios generales de dolor sugieren que la SGP reduce el ingreso de nocicepción, el que puede no estar funcionando adecuadamente en pacientes migrañosos. La activación subsecuente del locus coeruleus parece estar comprometida con la regulación relacionada con el sonido en la atención selectiva, que corresponde a la experiencia clínica de pacientes migrañosos que refieren dificultades en la concentración y confusión durante los ataques. Desde una perspectiva farmacológica, los componentes antimigrañosos de la crisis, se unen en la SGP y alrededor del núcleo dorsal del rafe, provocando vasoconstricción por ser agonistas de receptores 5-HT 1B/1D, además reducen la inflamación neurógena alrededor de los vasos, y la transmisión del dolor desde fuera al interior del cerebro, desactivan a las neuronas de segundo y tercer orden, previniendo la progresión de la cascada de eventos que ocurren durante una crisis de migraña. Agentes profilácticos han probado ser efectivos en la migraña, los que actúan sobre los receptores GABA en el núcleo dorsal del rafe y disminuye la activación de estas neuronas serotoninérgicas. La investigación de la neurofisiología de estos núcleos anatómicos puede comenzar a explicar porqué los agentes que controlan la crisis aguda de migraña son excelentes para pacientes que experimentan pocos ataques, pero son menos efectivos para los que tienen gran frecuencia de ataques. Debido a que estas áreas son disfuncionales probablemente se pierde su función antinociceptiva natural, resultando en un aumento de la frecuencia del dolor y pérdida de respuesta a la medicación de la crisis. El sobreuso de agentes antimigrañosos también puede interferir con estos mecanismos del TC e inducir rebote. Papel de las hormonas femeninas Estrógenos y progesterona tienen efectos potentes en neuronas centrales serotoninérgicas y opioides, modulando la actividad neuronal y la densidad de receptores. El punto de partida de la migraña menstrual parece ser la liberación de estrógenos antes que el mantenimiento de niveles altos o bajos de estrógenos. Sin embargo los niveles elevados (gestación) o bajos (menopausia) tienen efecto sobre la cefalea. La cefalea de la etapa premenstrual parece ser generada por el nivel central que incluye probablemente sistemas serotoninérgicos de modulación del dolor. Los mecanismos básicos por los que las fluctuaciones de los niveles hormonales en la mujer intervienen en el inicio de la migraña no están esclarecidos a nivel molecular, el punto de partida puede tener que ver con el sistema del óxido nítrico (ON) (8). Finalmente, se ha acumulado abundante evidencia de que la liberación de ON es un importante mecanismo de desencadenamiento en cefalea primaria. La mayor evidencia se ha observado que al administrar glyceryl trinitrato, que produce ON, induce migraña en migrañosos, crisis de cefalea en racimos en pacientes portadores de este tipo de cefalea durante los períodos de cefalea, y cefalea tensional en pacientes que sufren cefalea tensional crónica. Los mecanismos del ON pueden estar relacionados con el fenómeno de depresión central, y parece ser el denominador común de la cefalea inducida por glyceryl trinitrato, histamina, reserpina, fenfluramina, metachlorophenylpipe-razina, prostaciclina e hipoxia. La hipoxia que es el desencadenante de la cefalea de altura, aumenta la vida media del ON.
Bibliografía 1.
Ninan, T; Mathew, MD; Pathophysiology, Epidemiology, and Impact
of Migraine Excerpta Medica Inc Clin Comerstone 2001:4(3).
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Médico Neurólogo del Hospital Guillermo Almenara - EsSalud.
Profesor Asociado de Neurología en la Universidad Nacional |
