Evaluación de los polimorfismos ECA y angiotensinógeno como factores de riesgo genético de hipertensión primaria en dos poblaciones peruanas

Dr. Frank Lizaraso Soto(*)
Dr. Félix Medina(**)
Dr. Martín Salazar Cáceres (**)
Victoria Aras (***)
Fortunato Diestéfano (****)
Ana Huratdo (*****)
Ricardo Fujita (******)

Resumen

Se realizó un estudio para evaluar algunos factores de riesgo genético de una enfermedad multifactorial común, la hipertensión arterial primaria o esencial (HTA), teniendo como meta diseñar futuras estrategias de prevención y cura. Algunos trabajos asocian HTA al genotipo DD del polimorfismo I/D del gen Enzima Convertidora de Angiotensina (ECA) y al TT del polimorfismo M235T del gen Angiotensinógeno (AGT); pero esto necesita validarse en cada población. CorRELACIÓNamos la prevalencia de estos polimorfismos moleculares con niveles de ECA sérico e hipertensión con un estudio caso-control de Lima y Chincha con 133 hipertensos de 48 familias y 157 de sus parientes normotensos. Nuestros resultados demuestran herencia codominante en valores de ECA sérico según genotipo, pero sin sesgo significativo entre genotipos de pacientes y normotensos: DD 11% hipertensos (14/127) versus 11% normotensos (17/154); y de genotipo TT de 66% hipertensos (84/127) versus 54% normotensos (82/153). El porcentaje de DD es el más bajo registrado que tengamos noticia. Concluimos que ni el nivel de ECA sérico ni los genotipos DD de ECA y TT de AGT son factores de riesgo importantes de HTA en la población analizada, siendo necesario continuar la búsqueda de polimorfismos asociados en los pacientes peruanos.

Palabras clave: Hipertensión arterial, enzima convertidora de angiotensina, angiotensinógeno, genética, enfermedades multifactoriales, factor de riesgo.

Summary

We present a study for the characterization of genetic risk factors for essential hypertension, a common multifactorial disorder in order to design strategies for future disease prevention in our country. Primary hypertension has been associated to the genotype DD of the I/D polymorphism of the Angiotensin Converting Enzyme gene (ACE) and also to the genotype TT of the M235T polymorphism of the Angiotensinogen gene (AGT), however this fact needs to be corroborated in each population. We compare the prevalence of these molecular polymorphisms with serum ACE and hypertension in 133 patients of 48 families with their 157 normotensive relatives. The levels of serum ACE are distributed in a co-dominant fashion; however no significant prevalence differences of genotypes were found between hypertensive and normotensive individuals. Genotype DD was represented in 11% in patients versus 11% in normotensives (the lowest DD frequency ever reported); and genotype TT was present in 66% of patients versus 54% in their normal relatives. We conclude that ACE and AGT genotypes are not important risk factors in the population studied here, so we continue the quest of associated polymorphisms in hypertensive peruvian patients.

Key words: Hypertension, angiotensin converting enzyme, angiotensinogen, multifactorial diseases, genetics, risk factor.

Introducción

Un polimorfismo genético está definido como una variante (alelo) producida por una mutación ancestral que está en más del 1% de la población y que generalmente es neutral (no causa ventaja ni desventaja selectiva) (1). Eventualmente hay polimorfismos asociados a enferme- dades, sea porque la mutación distorsiona la estructura o expresión de una proteína predisponiendo a la enfermedad; o porque está físicamente cercana en el cromosoma a otra mutación predisponente aún desconocida (2,3). La hipertensión arterial primaria o esencial (HTA) es un desorden complejo y común, afectando a más del 15% de la población adulta y es factor de riesgo de enfermedades cardiovasculares, cerebrovasculares, vasculares periféricas, nefropatías, retinopatías y otros desórdenes sistémicos. En 30-40% de los casos se revela una herencia multifactorial poligénica con factores externos, fisiológicos y mutaciones en distintos genes (4-6). Esto se manifiesta en la mayor propensión a HTA en algunas familias y poblaciones; y en el hecho que varios genes tienen distinta preponderancia en diferentes poblaciones (1,3). Es por esto que los polimorfismos necesitan ser validados como factor de riesgo en cada población.

Los genes que codifican las enzimas del sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA) son candidatos de primera línea en estudios poblacionales para buscar mutaciones asociadas con HTA (4-6). El precursor angiotensinógeno es cortado primero por la renina para ser angiotensina I (AI) y luego por la enzima convertidora de angiotensina (ECA), para convertirse en angiotensina II funcional (AII). Entre los genes más estudiados están los del angiotensinógeno (AGT) y el de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), que han sido asociados con HTA en algunas poblaciones. El gen AGT, localizado en la región cromosómica 1q42-q43, tiene el polimorfismo M235T, causado por la mutación de una citosina en vez de timina conllevando al cambio del aminoácido treonina (T) en vez de metionina (M) en el codón 235 (7). Los 2 diferentes alelos son denominados M ó T, así una persona puede tener genotipos homocigotos MM, TT ó heterocigoto MT. En varios estudios realizados en Francia, Estados Unidos y Japón se asoció el genotipo TT a HTA, siendo más común en afroamericanos y japoneses, poblaciones con mayor predisposición a la enfer-medad (4-8). Sin embargo estudios en otras poblaciones no corroboran esta asociación (9).

El gen ECA está en la región cromosómica 17q23 y tiene un polimorfismo que consiste en la presencia (I- inserción) o ausencia (D- deleción) de un fragmento de 289 pares de bases (pb) en el intrón 16. Los sujetos DD tienen niveles de ECA sérico más altos que los ID e II (10,11). El genotipo DD ha sido asociado a la predisposición a HTA en estudios realizados en afroamericanos, caucásicos y japoneses (11). De manera similar que en AGT, estudios en otras poblaciones no encuentran asociación entre HTA y los genotipos DD de ECA (12).

El presente trabajo tiene como objetivo general evaluar genes asociados como factores de riesgo a enfermedades cardiovasculares en poblaciones peruanas para futuras estrategias de prevención. Comenzamos evaluando la utilidad de los polimorfismos I/D de ECA y M235T de AGT como indicadores de riesgo de hipertensión en poblaciones de Lima metropolitana con alta represen- tación mestiza y de Chincha con alta representación de ancestro africano y mestizo. A nuestro entender es la primera vez que se realiza un estudio de este tipo en Perú, y no conocemos de estudios locales o extranjeros con una población tan diversa en cuanto a mixtura étnica.

Material y métodos

Diseño del estudio poblacional

Nuestro criterio de inclusión consideró personas hipertensas de familias con 3 ó más afectados y que hayan sido diagnosticado anteriormente con el desorden y así reducir las oportunidad de incluir normotensos que justo hagan hipertensión transitoria en el momento de nuestro examen. Es un estudio de tipo Caso-Control (observacional, transversal, comparativo, efecto-causa), con pacientes de 48 familias provenientes de los hospitales Cayetano Heredia, Arzobispo Loayza, EsSalud de Chincha y del consultorio médico de la Facultad de Medicina de la UPSMP ; a los que se les denominó casos. Se incluyeron a los familiares en primer grado de consanguinidad entre casos (N=133) y controles familiares sanos (N=157). Se excluyeron pacientes con HTA secundaria (o causa conocida), insuficiencias cardiaca o renal, infarto al miocardio, menores de 18 años o que no suscribieron consentimiento informado. El número mínimo de muestra calculado a estudiar se determinó en 92 casos y 92 controles, en base a la prevalencia del genotipo DD de acuerdo a reportes de la población general (12% en una muestra al azar de 100 personas del banco de ADN del IGBM-USMP). El estudio se realizó entre Marzo del 2000 y Diciembre del 2001.

Recolección de muestras y datos

Se usaron cuestionarios estructurados, con con- sentimientos informados aprobados por el Comité de Ética de cada institución y se analizó la historia clínica. Se determinaron datos de filiación, antecedentes contributorios, examen físico y la determinación de un electrocardiograma en la mayoría de pacientes. Se extrajeron dos muestras sanguíneas (con y sin anticoagulante) por persona y en ayunas. A los pacientes con prescripción de inhibidores de ECA, se les suspendió esta medicación 15 días antes.

Determinación del ECA sérico

Para el ECA sérico se utilizó el ACE Reagent kit (Sigma Diagnostics™) que incluye sustrato y calibrador, se adquirieron controles de niveles altos y bajos (Sigma Diagnostics™), y las pruebas se hicieron siguiendo las instrucciones del proveedor. La prueba consiste en leer con el espectrofotómetro a 340 nm de absorbancia a 30°C, en un lapso de 5 min, el decremento del sustrato furilacri- loylfenilalanilgliglicina (FAPGG) hidrolizado a furilacri- loylfenilalanina (FAP) + glicina.

Determinación genética de los polimorfismos ECA y AGT

La muestra de sangre con anticoagulante (EDTA) fue utilizada para extraer ADN con un método simplificado (2). Los polimorfismos se detectaron por el método de la amplificación en cadena de la polimerasa (PCR) en un termociclador Amplitron II (Thermolyne™) usando 100-200 ng de ADN en un volumen final de 25ul con el kit Amplitaq II (Perkin Elmer™) con sus respectivos primers (segmentos sintéticos de ADN específicos flanqueando la región genómica a estudiar, mandadas a confeccionar a Quiagen Operon Technologies Inc, California). Los productos de PCR fueron separados por tamaño con electroforesis en geles de agarosa al 1.5%, teñidos con bromuro de etidio, visualizados y fotodocumentados en sistema digital Bio Doc-It Systems (UVP™).

El polimorfismo de angiotensinógeno M235T se caracteriza con primers diseñados específicamente para detectar la mutación en combinación con una enzima de restricción (método RFLP-restriction fragment length polymorphism). Los primers son: forward 5'-CCG TTT GTG CAG GGC CTG GCT CTC T-3' y reverse 5'CAG GGT GCT GTC CAC ACT GGA CTC CC-3' (14). Las condiciones de amplificación PCR son descritas por Russ y col.(13). Luego el producto de 165 pb fue incubado con la enzima de restricción Tth111I (Promega) a 65ºC por toda la noche.

El polimorfismo I/D del gen ECA fue caracterizado con primers flanqueando la región presente/ausente polimórfica de 289 pb: forward 5'-CTG GAG ACC ACT CCC ATC CTT TCT-3' y reverse 5'-GAT GTG GCC ATC ACA TTC GTC AGA T-3' y con las condiciones descritas por Rigat y col. (10).

Análisis estadístico

Se realizaron comparaciones entre la población hipertensa y la contraparte normotensa con respecto a los niveles de ECA sérico y a la frecuencia de alelos de los polimorfismos I/D de ECA y M235T de AGT. Se hizo igualmente comparaciones entre la distribución de alelos de acuerdo al sexo y de acuerdo a la edad del paciente hipertenso. Los datos fueron procesados en el paquete estadístico Epiinfo 6.0, conteniendo entre otros: frecuencias, porcentajes, medias y desviaciones estándares en datos cuantitativos (Programa de acceso público http://www.cdc.gov/epiinfo/). Igualmente con el análisis de diferencia de porcentajes con la prueba de Chi cuadrado de comparación de proporciones. Los cálculos estadísticos se realizaron con un nivel de confianza del 95% y potencia del 80%.

Resultados

Optimización para la caracterización de los polimorfismos ECA y AGT

Nuestros resultados en diferentes personas fueron comparados con los patrones de tamaño esperado según la literatura. Para el gen ECA dependiendo de la ausencia o presencia de un segmento de 289 pares de bases (pb), se esperan 2 alelos: uno de 190 pb (D) y el otro de 479 (I) (Figura 1a). Un ejemplo del análisis comparativo de 19 individuos entre homocigotos DD, II y heterocigotos ID por separación electroforética es mostrado en la figura 1b. En el caso del polimorfismo M235T del gen angiotensinógeno, los alelos dependen de la presencia de una mutación ACG en vez de ATG en el codón 235, que pone una treonina (T) en vez de metionina (M), esquematizado en figura 2a. La enzima de restricción Tth111I corta un segmento amplificado por PCR de 165 pb en 141 pb + 24 pb de ADN si el codón 235 es ACG y mientras que lo deja intacto en 165 si es ATG (Figura 2b). Un análisis típico es mostrado en la figura 2c con 19 individuos homocigotos MM, TT o heterocigotos MT.

Figura 1a

Esquema de polimorfismo I/D en un segmento del gen ECA (exón 16). Los primeros utilizados amplifican el alelo D con 190 pares (pb), mientras que con el alelo I amplifican un segmento de 479 pb; debido a la inserción de un segmento de 289 pb (familia Alu, problabemente de origen transposónico ancestral).

Figura 1b

Separación electroforética del producto de PCR del polimorfismo I/D de ECA en 19 individuos. Las muestras fueron cargadas en el origen y separadas con carga eléctrica por tamaño. Se muestra la posición de las bandas correspondientes a los alelos de 479 (I) y de 90 (D). Individuos I y 9 son homocigotos DD, 2, 3, 5, 11, 12, 13 y 19 homocigotos II; 4, 6, 7, 8, 10, 14, 15, 16 y 18 son heterocigotos ID; M es patrón (marcador) de peso molecular de 100 pb.

Figura 2a

Esquema de alelos del polimorfismo M235T del gen del angiotensinógeno. El alelo M tiene en el codón 235 ATG que corresponde a metionina, mientras que el alelo T tiene una mutación puntual de T=>C que convirtiendo el codón 235 a treonina.

Figura 2b

Esquema del reconocimiento del polimorfismo RFLP (restriction fragment length polymorpism) M235T con la enzima de restricción exonucleasa Tth I I I I. Los primer usados amplifican un segmento del gen AGT de 165 bp. El sitio de reconocimiento Tth I I I I incluye la secuencia AC presente en el codón ACG (tre) y ausente en el codón ATG (met). Esta exonucleasa sólo cortará al segmento si tiene el codón de treonina, dando 2 segmentos 141 + 24 pb, mientras queda intacto (165 pb) si tiene el codón metionina.

Figura 2c

Análisis de Polimorfismo M235T del gen del Angiotensinógeno (AGT). Alelo M (metionina) con segmento de 165 pb intacto, alelo T (treonina) con segmento cortado de 141 + 24 (el fragmento de 24 pb ha salido del gel). Individuos 1, 7, 13 y 16 homocigotos MM; 4,5,6,10,12,15,17 y 18 homocigotos TT y 2,3,8,9,11 y 19 heterocigotos MT. M es patrón de peso molecular de 25 pb.

Asociación codominante de polimorfismos ECA y niveles de ECA sérico

Los valores medidos de ECA sérico han sido comparados entre personas de diferentes genotipos y vemos correlación entre los tres diferentes grupos de genotipos DD, ID e II (Tabla 1). Colectivamente encontramos correlación entre la presencia del alelo D y mayor actividad de ECA sérico de manera codominante. Así el genotipo DD tiene una media de 44 U/l, el ID con media de 33 U/l, mientras que el genotipo II tiene media de 17 U/l.

Falta de asociación entre genotipo del gen AGT y fenotipo hipertenso

Los diferentes genotipos de AGT tienen frecuencias similares entre el grupo de hipertensos y de normotensos. La prevalencia de los diferentes genotipos del polimorfismo M235T gen del angiotensinógeno no muestra diferencia significativa entre los pacientes hipertensos y sus familiares normotensos (X2 = 4,76 y p = 0,09) (Tabla 2). La separación entre limeños y chinchanos tampoco muestra diferencia entre hipertensos y normotensos (datos no mostrados). Estos resultados nos indican que el polimorfismo M235T del gen del angiotensinógeno no es factor de riesgo genético importante para hipertensión en esta población.

Falta de asociación entre genotipo del gen ECA y fenotipo hipertenso

Al igual que en AGT, los resultados nos indican que la prevalencia de los diferentes genotipos del gen ECA (DD, ID e II) son similares entre los pacientes y sus parientes de primer grado normotensos (X2 = 0.09 y p = 0.95). Es decir no existe diferencia estadística significativa entre hipertensos y normotensos (Tabla 3). Análisis separados de los pobladores limeños y chinchanos no cambia la relación hipertensos-normotensos (no mostrado). Todo esto indica que el genotipo del polimorfismo I/D del gen ECA no es factor de riesgo genético importante de hipertensión en las poblaciones estudiadas.

El sexo y la edad no influencian la asociación del genotipo I/D ECA ni M235T AGT con hipertensión

Debido a los antecedentes reportados del sesgo con respecto al sexo y a la edad, analizamos los resultados con los pacientes separados en estas categorías. Las comparaciones de frecuencias de los genotipos I/D ECA y de M235T AGT de pacientes varones y mujeres no mostraron diferencia significativa (ECA: X2 = 1,02 y p = 0,60; AGT: X2 = 0,55 y p = 0,76). Tabla 4 y tabla 6 respectivamente. Un análisis etario de pacientes en franjas de 10 años entre 30 a 80 años tampoco mostró asociación significativa entre los pacientes hipertensos y sus genotipos (ECA: X2 = 5,99 y p = 0,65; AGT: X2 = 13,04 y p = 0,11). Tabla 5 y Tabla 7 respectivamente.

Discusión

La hipertensión arterial primaria o esencial es una enfermedad multifactorial y alrededor de un tercio de los casos tienen un claro componente hereditario, mayoritariamente de herencia poligénica (4-6). Los genes candidatos para hipertensión esencial más estudiados son los de las proteínas del SRAA. Hasta muy recientemente variantes de los genes de la renina y la aldosterona sintetasa no han sido asociados a HTA. Por otro lado los polimorfismos I/D de ECA y M235T de AGT han sido estudiados extensivamente con resultados de asociación HTA a veces positivos, o a veces negativos según la población estudiada (7-14). Igualmente se ha asociado estos polimorfismos a enfermedades cardiacas, nefropatía diabética, incluso con performance deportiva y longevidad (15-17).

No se conoce exactamente el rol de la variación I/D, ya que la mutación no afecta la región codante del gen ECA; pero pueden afectar su expresión y nuestros datos corroboran la observación que los niveles séricos dependen del genotipo. El genotipo DD incrementa los niveles tisulares del ECA y se especula que produciría desórdenes cardio-vasculares incluyendo HTA(4,5). Es importante remarcar que se ha validado esta distribución diferencial genotípica también en ECA tisular permitiendo utilizar el ECA sérico como indicador del nivel de ECA tisular (18).

En el presente trabajo hemos querido determinar si hay asociación de los polimorfismos I/D de ECA y M235T de AGT en una población de hipertensos de Lima y Chincha. En nuestro estudio hemos constatado la diferencia en los niveles de ECA sérico según el genotipo I/D: DD con altos niveles, ID con niveles intermedios e II con los valores más bajos de ECA sérico respectivamente (Tabla 1), fenómeno que también ha sido reportado en otras poblaciones (10,11). Ello refleja un modelo codominante con un genotipo heterocigoto (ID) de expresión intermedia, que contradice un modelo reciente de herencia dominante, sin diferencias entre el homocigoto DD y el heterocigoto ID (19). Estas diferencias sugieren que algunas respuestas fisiológicas deben depender del background étnico-genético. Sin embargo, no encontramos diferencias estadísticamente significativas entre hipertensión y los niveles de ECA sérico, siendo las frecuencias similares en individuos con los mismos genotipos indistintamente de su status sano o hipertenso. Entonces queda claro que ni los genotipos ECA, ni los niveles de ECA sérico son importantes para hiperten-sión en la población estudiada aquí.

La prevalencia del genotipo DD es de 19% para hindúes, 29% para afro-americanos y 25-23% para caucásicos (4,20). En nuestra población, conformada mayoritariamente de individuos de origen mestizo, incluyendo personas con acervo genético africano, la prevalencia del genotipo DD es menor, alrededor de 11%; a la fecha el porcentaje más bajo reportado en el mundo. Resultados preliminares en 148 individuos nativos nos indican que el genotipo DD tiene una representación mucho más baja, entre 1-2 % (Hurtado, Sandoval y Fujita, en preparación). Creemos que la prevalencia de DD en otras poblaciones nativas debe ser igualmente menor y por eso el relativamente bajo 11% de las poblaciones estudiadas, se debe en parte al importante acervo amerindio en nuestras poblaciones mestizas.

Con respecto al gen del angiotensinógeno (AGT), las prevalencias del homocigote TT en nuestra muestra de hipertensos (66%) y normales (56%) son algo diferentes; pero sin llegar a ser estadísticamente significativa. Esto demuestra que AGT no sería el gen más importante y se necesitaría incrementar demasiado el número muestral para comprobar o descartar su utilidad como factor de riesgo. En caucásicos la frecuencia del genotipo TT en normotensos es de 0.35-0.50, mientras en japoneses es de 0.63 a 0.79 (4,8). La prevalencia local de TT en alrededor de 60% y podría deberse al comprobado origen común entre poblaciones asiáticas y las amerindias. Si bien el alelo TT es frecuente en poblaciones asiáticas, la asociación a HTA difiere en las distintas poblaciones; así por ejemplo se reporta asociación en un estudio realizado en Japón, mientras que no existe asociación en poblaciones chinas (8,10).

Hay trabajos que indican un sesgo con respecto al sexo y edad de los pacientes caucásicos con respecto a sus genotipos ECA y AGT (21-24). A pesar que no diseñamos nuestro trabajo para este análisis, pudimos corroborar que no hay diferencia significativa entre sexos. Una inspección de grupos etáreos tampoco revela diferencias, aunque nuestras muestras no son suficientes para una afirmación concluyente. Cabe anotar que un estudio en hipertensos adolescentes argentinos, se reporta asociación al genotipo TT, sugiriendo que este polimorfismo de AGT podría ser más importante en hipertensión juvenil (25). Con respecto a la farmacogenética, se reporta asociación de los polimorfismos ECA y AGT con la respuesta a fármacos. En normotensos la duración y magnitud en los niveles de enaprilato y etinilestradiol estaban en mayor concentración y tiempo en circulación en homocigotos II de ECA y homocigotos TT de AGT respectivamente (26-28). Por otro lado, hipertensos con genotipo ECA II tendrían mejor respuesta antihipertensiva que ID y DD a los Inhibidores de ECA (28,29). Análogamente hipertensos con genotipo MT y TT mostraron una mejor respuesta a la terapia con inhibidores de ECA, que los MM (28,30). Sin embargo, estudios en otras poblaciones no corroboran tales observaciones (10,28). Sería importante dilucidar esto para la terapia futura en los pacientes peruanos ya que la mayor parte de medicamentos son importados de países donde las etiologías de las enfermedades multifac- toriales pueden ser distintas a las nuestras.

Si bien no encontramos asociación de los genes ECA ni AGT a hipertensión con los polimorfismos estudiados en el presente trabajo esto no descarta asociación, ya que la mutación predisponente en poblaciones peruanas podría estar asociada a otros polimorfismos. Recientemente se han descrito otras variantes polimórficas del gen ECA que estarían asociadas a hipertensión en poblaciones que no mostraron previa asociación al polimorfismo I/D (31,32). No conocemos nuevas variaciones asociadas en la zona codante de AGT; pero varios trabajos sugieren que otro polimorfismo en su secuencia promotora (reguladora), es más importante para la respuesta a los antihipertensores (28). Nuevos trabajos con el gen de la renina, revelan variantes asociadas a HTA en pacientes caucásicos y saudíes e igualmente chilenos (33,34). Evidentemente los nuevos marcadores polimórficos de renina, AGT y ECA, mantienen viva la "Hipótesis de Influencia Genética del SRAA" sobre hipertensión y ellos serán candidatos de primera línea a probar en nuevos estudios poblacionales. Además experimentos de animales transgénicos e inactivación de genes (Knock Out) con los genes ECA y AGT corroboran la importancia de estos genes para mantener la presión arterial y también para el desarrollo del aparato urogenital (35,36). La explosión de información genómica también trae nuevos genes (y loci) candidatos para hipertensión, actualmente en alrededor de 150 e incluyen no sólo genes del SRAA sino también de otros sistemas RELACIÓNados con la fisiología, anatomía y regulación de la presión. La variedad de proteínas comprende entre otras: enzimas, proteínas estructurales, bombas de membrana, receptores, moduladores, etc. (4,5,28). Concientes que en el Perú logísticamente no podemos probar cada uno de ellos, debemos apostar por genes candidatos que muestren sesgo en las poblaciones de pacientes hipertensos, tal como escogimos inicialmente I/D de ECA y M235T de AGT. Aunque la asociación a HTA con los polimorfismos ID de ECA y M235T de AGT no dio resultados positivos con la muestra de Lima y Chincha, todavía puede ser útil para estudiar poblaciones en otras regiones del Perú. Otros genes candidatos para buscar asociación con HTA son los de la sintetasa del óxido nítrico endotelial, aldosterona, a-adducina y receptor tipo 1 de angiotensina II (4-6). Por otro estudios de ligación genética con marcadores polimórficos en familias y poblaciones revelan que hay genes asociados a HTA esperando ser identificados en las regiones cromosómicas 17q (diferente a ECA), 12p13, 4p16.3, 3q21-q25 (4-6). Quizás en un futuro próximo polimorfismos de algunos de estos genes revele ser un buen marcador de riesgo de hipertensión en la población peruana. Conocer que una persona tiene una mutación predisponente facilita formas de prevención modificando los factores que si podemos controlar: los del medio externo como dietas, ejercicios, etc. Si nos proyectamos al futuro, la prevención con factores de riesgo genético identificados será mucho más útil, impactante y económico que la terapia génica, especialmente en países pobres como el nuestro.

Agradecimientos

Queremos reconocer el apoyo de: Dr. Carlos Alvara- do y Sr. Ivan Miró Quesada por la determinación de ECA sérico, Dra. Angélica Velando por la evaluación clínica, la enfermera Sra. Lilian Justiniano por la toma de muestras, Srta. Laura Acevedo y Sr. Paul Cárdenas por el análisis molecular, Dra. María Isabel Quiroga de Michelena por sus consejos y a los Ings. Jorge Medina y Wilfredo Mormontoy por el análisis estadístico.

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(*) Cardiólogo, Instituto de Génetica y Biología Molecular, Facultad de Medicina, Universodad de San Martín de Porres (IGBM-FMH-USMP)
(**) Cardiólog, Servicio de Cardiología, Hospital NAcional Cayetano Heredia.
(***) Cardiólogo, Servicio de Cardiología, Hospital Arzopisbo Loayza.
(****) Cardiólogo, Servicio de Cardiología, Hospital EsSalud Chincha.
(*****) Biología IGBM-FMH-USMP.
(******) Biólogo Genetista Molecular, IGBM-FMH-USMP. e-mail: rfujita@amauta.rcp.net.pe