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Tamoxifeno en 332 casos de cáncer de mama avanzado o recurrente
Dr.
José Luis Picoaga Chávez (*) Resumen Objetivos: Determinar tipo y duración de respuestas y efectos indeseables del Tamoxifeno (TMX) en el Cáncer de Mama avanzado recurrente. Estudio: Retrospectivo, longitudinal descriptivo. Lugar de Estudio: Hospitales de: Oncología de México, todos los de Arequipa y práctica privada, en donde el autor trabajó o trabaja. Características de los Pacientes: Mujeres con Cáncer de Mama con tumor medible, tratadas con TMX 20 mg diarios, seguidas por el autor hasta recaída o progresión, entre enero de 1982 y diciembre del 2001. Resultados: En 332 casos, 26.81% mostró respuesta completa, 28.61% respuesta parcial y 44.58"% falla, con duración respectiva promedio de 23.15 ± 10.72, 14.38 ± 8.04 y 0.80 ± 2.64 meses, (P=0.000001). Los efectos indeseables fueron: elevación de TGO 23.5% y TGP 9.6%, náuseas 3.0%, bochornos 1.2% , trombocitopenia 0.9%, leucopenia 0.6% y otros 5, menos frecuentes. Conclusiones: Se obtuvieron 3 tipos de respuesta con TMX en Cáncer de Mama Avanzado o Recurrente cuya duración depende del tipo de efecto. Los efectos indeseables fueron escasos, 9 clínicos y 5 de laboratorio. El TMX es droga con alto índice terapéutico en Cáncer de Mama Avanzado o Recurrente. Palabras Clave: Tamoxifeno, Oncoterapia, Cáncer de Mama, Toxicidad Farmacológica.
Summary Objectives: To determine the type and duration of responses and adverse effects of Tamoxifen (TMX) in advanced or recurrent breast cancer. Study: Retrospective, longitudinal, descriptive. Place of Study: Oncology Hospital from Mexico DF; and everyone's from Arequipa, and private practice, where the autor worked or works. Characteristics of Patients: Women with advanced or recurrent breast cancer with sizable tumor, treated with TMX, 20 mg each day, follow up by the autor to progression or recurrency between january 1982 to december 2001. Results: In 332 cases, 26.81% had complete response, 28.61% partial response and 44.58% failure; the duration was 23.15 + 10.72, 14.38 ± 8.04 and 0.80 ± 2.64 months, (P=0.000001). The adverse reactions were: elevation ASGO 23.5% and ASPT 9.6%, nausea 3.0%, flush 1.2%, thrombocytopenia 0.9%, leukopenia 0.6% and others five events, more rare. Conclusions: It was obtained 3 types of responses with TMX in advanced or recurrent breast cancer and its duration was inf1uenced by type of effect. Adverse events were scarce, nine clinicals and five laboratorial effects. TMX is drug with high therapeutic index, in advanced or recurrent breast cancer. Key Words : Tamoxifen, Oncotherapy, Breast cancer, Drug toxicity.
Introducción Dos tipos de pacientes con Cáncer de Mama pueden ser candidatas a tratamientos sistémicos antineoplásicos: aquellas con enfermedad metastásica, es decir las que tienen tumor en el lugar primario y además en lugares distantes, como ganglios yuxtaregionales, huesos, hígado, pulmones y otros; y las que recurren de su neoplasia luego de haber recibido diversas terapias loco- regionales, como cirugía con o sin radioterapia y tratamientos sistémicos sean adyuvantes o curativos, como quimioterapia. En ambas situaciones, la condición es incurable en esencia y en consecuencia el tratamiento debe perseguir reducir el volumen tumoral o aún macroscopicamente eliminarlo, eventualmente para aumentar la cantidad de vida pero principalmente para mejorar la calidad de sobrevida lograda (1-3). Dos formas clásicas de terapia existen para tales casos: Quimioterapia citostática de combinación, es decir el empleo de fármacos que detienen la división celular y que inducen apoptosis, por la seria lesión causada en el DN A, que tiene un bajo índice terapéutico y un gran número de efectos adversos, potencialmente letales; y Hormonoterapia, por lo general aditiva, que consiste en administrar drogas de acción en los llamados receptores hormonales de la célula neoplásica cuando los tenga, y que determinan una citostasis a través de modulación del conjunto de oncogenes y genes supresores tumorales. Uno de los fármacos más utilizados, con más de 20 años en el armamentario oncológico, de repetida eficacia reportada, de bajo número de reacciones indeseables, relativamente barato, usado por vía oral y que se describe como agonista parcial y antagonista estrogénico, es el Tamoxifeno(2,4 -7). En los últimos 18 años de práctica profesional dirigida, principalmente, a la Oncología he tenido ocasión de atender a un importante número de pacientes con Cáncer de Mama, contados desde mi entrenamiento de segunda especialidad en el Hospital de Oncología del Centro Médico Nacional del Insti- tuto Mexicano del Seguro Social de México DF hasta el presente (8). La idea originalmente planteada en el año 1982, se desarrolló después para tratar Cáncer de Mama avanzado o re- currente y a lo largo de todos estos años he seguido un protocolo de trabajo, estricto, cuidadoso y perseverante. He podido reunir 332 pacientes, que hasta diciembre de 1996, fecha de ingreso de la última paciente, y diciembre del 2001, fecha de seguimiento final del estudio, me permiten sumar todos los esfuerzos realizados, evaluarlos y reportarlos en esta oportunidad. Cuando elaboramos el protocolo de esta intervención médica en la Historia Natural del Cáncer de Mama y al reunir información acumulada, nos preguntamos: ¿Tamoxifeno en nuestras pacientes puede alcanzar y aún mejorar las conocidas respuestas beneficiosas en el Cáncer de Mama Avanzado o recurrente? ¿Los tipos de respuestas logradas con Tamoxifeno en esta entidad oncológica son también completas, parciales, estatismo y fallas? ¿Será posible conocer si la duración alcanzada de las respuestas benéficas con Tamoxifeno en esta neoplasia está influenciada por el tipo de respuestas y por algún otro factor? ¿Los efectos indeseables por el Tamoxifeno son rea1mente leves o moderados, infrecuentes y rara vez motivo de suspensión de la droga en Cáncer de Mama sistémico? ¿Preserva el Tamoxifeno la calidad de vida en las pacientes afectadas de Malignidad Mamaria progresiva? Es ambicioso tratar de responder a estas preguntas y tal vez es más real y práctico, concretar el presente trabajo a un objetivo sencillo: Determinar la frecuencia global, el tipo y la duración de respuestas antineoplásicas y los efectos indeseables de Tamoxifeno en Cáncer de Mama Avanzado o Recurrente.
Material y métodos La población de pacientes estuvo constituida por mujeres con diagnóstico comprobado de Cáncer de Mama recurrente o avanzado, persona1mente atendidas por el autor tanto para la evaluación inicial del caso así como para la res- puesta y efectos indeseables del Tamoxifeno y seguidas hasta la recaída de la enfermedad o progresión, en el periodo compren- dido entre enero del año 1982 y diciembre del año 2001. Los criterios de inclusión fueron: Mujeres sin límite de edad ni raza con diagnóstico comprobado y con estudios que precisaran los lugares medibles de la actividad tumoral; con tiempo mínimo de ingestión de Tamoxifeno de 12 semanas y ocasionalmente menos si se presentaba progresión; con se- guimiento que concluyera cuando se presentaba recaída o falla; con terapia con Tamoxifeno excluyente, a menos que al emplear Radioterapia, esta no fuera a la única lesión medible. Los criterios de no-inclusión o exclusión fueron: Si el cumplimiento de la terapia fue irregular, con más de 6 abandonos en 12 meses o un tiempo total de no ingestión de 2 meses en 1 año; si el Tamoxifeno se combinaba con otra terapia hormonal, citostática o modificadora de la respuesta biológica; si la paciente se perdía antes de conocer el termino de la respuesta o la presentación de falla. El ámbito del estudio estuvo en 2 ciudades: México DF y Arequipa - Perú; en la primera ciudad se tomaron los casos correspondientes al Hospital de Oncología del Instituto Mexi- cano del Seguro Social; y en la segunda las pacientes de los Hospitales Nacional del Sur de EsSalud, Regional Honorio Delgado Espinoza, General Goyeneche, Cívico Policial y Pedro P. Díaz todos en los cuales el autor trabajó o trabaja; y de la práctica privada. El primer caso ingresó el lunes 2 de enero de 1982 y el último se admitió el lunes 30 de diciembre de 1996. El seguimiento se dio por concluido para los últimos casos en diciembre del año 2001. No hubo selección de pacientes pues todos los casos consecutivos, que reunieran los criterios de inclusión fueron considerados para el estudio. La recolección de los datos se hizo mediante una Ficha Especial que permitió conocer toda la historia natural previa del Cáncer de Mama de la paciente. Las consultas se efectuaban cada 15 a 30 días para establecer la regularidad del tratamiento, la tolerancia, los efectos indeseables, la respuesta clínica y la progresión o recaída de la enfermedad luego de haber observa-do respuesta clínica. Este seguimiento se efectúo cada 15 ó 30 días mediante anamnesis y examen físico; cada 2 a 4 semanas, por lo menos, se efectuaban exámenes de laboratorio, entre ellos, hemogra- ma, hemoglobina, hematocrito, velocidad de sedimentación, plaquetas, glucosa, creatinina, calcio, fósforo, transaminasas, fosfatasa alcalina y deshidrogenasa láctica; cada 4 semanas o más se realizaba radiografía de tórax y ecografía abdominal; gamagrafías óseas se practicaban cada 6 meses o más. Se revisaron las historias clínicas en la ciudad de Arequipa y México, en forma retrospectiva varios meses o años después de concluida la terapia con Tamoxifeno. Por diversas razones, relacionadas con los criterios de inclusión o exclusión, no se consideraron 63 casos, quedando un número final de casos de 332, que corresponden al Hospital de Oncología 195 casos, Hospital Nacional del Sur:65, Regional Honorio Delgado:25, Goyeneche:10, Cívico Poli-cial:5, Pedro P. Díaz:5 y práctica privada:27. El dosaje cuantitativo de receptores estrogénicos en la pieza tumoral, expresado en fentomolas de receptor/mg de proteína tumoral, se realizaron en una minoría de pacientes del Hospital de Oncología de México D.F.; ningún caso de Arequipa tuvo esta medición. Los criterios de decisión para usar Tamoxifeno en estos pacientes fueron sólo clínicos, por tanto. Los datos correspondientes a las variables dependientes o independientes serán presentados en tablas de frecuencias simples y gráficos de correlación estadística. Se aplicarán medidas de tendencia central así como de dispersión y prueba de Kruskall Wallis para comparación de tipo con duración de las respuestas.
Resultados
Como se puede observar, en 332 pacientes se obtuvo un elevado porcentaje de respuestas, sean estas completas o parciales, las que sumadas son el 55.42%. Fue definida Respuesta Completa aquella en la cual desaparecía toda evidencia clínica, laboratorial e imagenológica de actividad tumoral, que tuviera una duración de 6 meses por lo menos. Respuesta Parcial aquella en la cual la reducción de la actividad tumoral era de 50% o más, según criterios clínicos, laborato- riales o imagenológicos, que tuviera una duración de 6 meses o más. Falla era una reducción menor del 50% de la Actividad Tumoral o toda respuesta superior pero que tuviera una duración menor de 6 meses, o franca progresión tumoral antes de 6 meses.
Es fácilmente apreciable que las respuestas, en su duración, son influenciadas por la magnitud de la reducción de la Actividad Tumoral. En el caso de las Fallas se señala un muy bajo tiempo que no es de respuesta sino de aquellos casos en los que luego de obtener una RC o una RP, ésta no alcanzaba 6 meses y por tanto debería ser considerada como Falla.
En el gráfico es clara la relación que existe entre el tipo de respuestas y la duración de las mismas. Aquí la RC se ha numerado como 1, la RP como 2, se ha considerado un Estatismo como 3 y Falla como 4. También se puede deducir que la contribución del Estatismo a la duración de la respuesta es mínima, muy inferior a 6 meses, lo cual ratifica nuestra decisión de no considerarla como un tipo particular de respuesta a la hormonoterapia.
Podemos distinguir los 9 efectos clínicos y los 5 laboratoriales que tuvimos ocasión de controlar en estas pacientes. Valórese también que algunos efectos tuvieron un largo período de latencia que inclusive alcanzó las 40 semanas para desarrollarse.
Discusión La presente es una experiencia médica fecunda porque un mismo profesional médico con un protocolo único, elige pacientes con el diagnóstico de Cáncer de Mama para trata- miento hormonal con Tamoxifeno. A pesar de ir atendiendo pacientes de diversos hospitales, las ideas de protocolo se continuaron aplicando con la misma intención y dedicación. De esa experiencia continuada y paciente se pudo reunir un número notable de casos, que fueron 332. Un punto previo que necesita ser mencionado es la forma de elegir la terapia con Tamoxifeno. Habitualmente cuando tenemos un Cáncer de Mama metastásico, recurrente o avanzado, las oportunidades de curación son mínimas y toda intervención apunta a lograr la prolongación de la sobrevida, la reducción o desaparición temporal de la actividad tumoral, o la paliación de los síntomas más importantes. Pero una serie de consideraciones clínicas entran en juego para decidir si la mejor terapia es la citostática u hormonal; algo que ayuda es la determinación laboratorial de los llamados receptores estrogénicos y progesterónicos en la célula tumoral, pues su positividad nos estará hablando de dependencia o sensibilidad al manejo hormonal, inclusive con una relación Nivel del receptor -Magnitud de respuesta. Nosotros no contamos con esa facilidad, a pesar de que en diversas partes del mundo se realiza hace más de 20 años. Por eso, la fundamentación clínica de la decisión terapéutica es muy importante en esta serie (2,6,9,10). El resultado más destacado de este estudio es el porcentaje de respuestas objetivas que hemos llamado respuestas completas y parciales, que juntas son el 55.42% , una de las cifras más altas de la literatura (1-4,7,11-15). Un concepto que debe ser aclarado es la definición, para nosotros, de Respuesta Completa y Parcial, que como dicen todos (5,6,12-14), es la desaparición del total de la evidencia de enfermedad o una reducción de1 50% o más de la actividad tumoral medible, respectivamente, pero con una duración en ambos casos de 6 meses o más. y la diferencia está aquí justamente: la mayoría de autores la consignan en 2 ó 3 meses. Se planteó mayor tiempo de observación porque varios de los lugares de actividad tumoral, como la de tejidos blandos (presente en nuestra serie en e1 60% de los casos) evolucionan lentamente y por tanto es necesario un mayor seguimiento. Es decir se trata de una definición más rigurosa de la respuesta clínica a Tamoxifeno en Cáncer de Mama avanzado o recurrente y otro criterio de rigurosidad fue el no considerar el Estatismo o Estabilización de la enfermedad; como una forma de respuesta favorable y más bien fue incluida en las Fallas; estas fueron apenas 15 ó e1 4.51 % de los 332 casos. La magnitud de las respuestas objetivas observadas se puede asumir que es consecuencia de una cuidadosa y acertada selección de pacientes para este tipo de terapia. Precisamente se seleccionó pacientes que por ciertas características clínicas, se correspondían con un elevado nivel de receptores estrogénicos y progesterónicos en la célula tumoral (2,3,5-7,11-13). Si ese es el caso, si existe una relación de equivalencia entre unos y otros, nos basta conocer un lado de la ecuación, el clínico, para que estemos habitual y seguramente atinados en la elección. Este es motivo de otro trabajo al respecto. La duración de la respuesta objetiva al Tamoxifeno es considerablemente superior a lo que se reporta la literatura, que por lo general oscila entre 8 y 14 meses. En esencia la principal razón que explica este alentador resultado es el tipo y magnitud de la respuesta. Mientras más respuestas completas (100% de desaparición de la evidencia de enfermedad tumoral), mayor será la duración de esa respuesta; significativamente mayor todavía si los criterios para definir una Respuesta Completa o Parcial son estrictos, como ya vimos; por eso nos explicamos, también, que las Fallas tengan una duración de menos de 1 mes. En buena cuenta, tener una Respuesta Objetiva significa reducir el volumen tumoral demostrable en por lo menos 1 logaritmo o más y la repoblación tumoral tomará un tiempo que está en relación directa a la magnitud de esa reducción; por tanto, a mayor respuesta objetiva, mayor duración de ella (1-3,6,7,11,12). Por eso entonces, seleccionar adecuadamente los pacientes para una terapia hormonal, como Tamoxifeno en Cáncer de Mama avanzado o recurrente, puede estar significando que, por un lado, obtendremos más Respuestas Completas o Parciales en lugar de Fallas y que esas remisiones puedan tener una larga duración, mejor si son Completas que Parciales. Cuando observamos los efectos indeseables a este medicamento encontramos que son escasos, pero no debemos olvidar que las pacientes sólo reportan los de intensidad moderada o severa y no los leves, lo que automáticamente disminuye el registro total de efectos; pero si la paciente no los reporta o no les da importancia, en el trabajo clínico diario no debe constituirse en un elemento perturbador. Por eso se explica que sean proporcionalmente más bajos que lo que cita la literatura. El tipo de efectos no difiere y es prácticamente el mismo; ningún particular o sui generis efecto fue reportado. El efecto cuya frecuencia fue varias veces más alta que la literatura, que la señala en 4 a 7%, fue la hipertransaminasemia, que en nuestra serie fue 23.49%. Una posible razón es que en las pacientes existiera una inusual presencia de enfermedades hepáticas sub-clínicas que con la administración de Tamoxifeno expresen el pobre manejo de las enzimas en referencia; es el caso de la hepatitis crónica, de metástasis hepáticas microscópicas, de otros hepatotóxicos simultáneos, etc. En varias pacientes pudimos comprobar algunas de estas causas. Otra posible explicación puede ser una particular idiosincrasia de esta población, esencialmente no sajona, para que Tamoxifeno eleve TGO y/o TGP. Lo que hemos aprendido de esta observación es que el cuadro remitía en 2 a 4 semanas, en forma espontánea y por eso asumimos que es dependiente de la droga directamente (2,3,5-7,12,15,17). El Tamoxifeno es entonces una alternativa muy valiosa en el Cáncer de Mama avanzado o recurrente, de hecho probablemente superior a la Quimioterapia por su elevado índice terapéutico y porque definitivamente preserva la calidad de vida y prolonga la cantidad de la misma, si la respuesta al fármaco es completa. Es condición necesaria para lograrlo seleccionar adecuadamente a las pacientes.
Bibliografía 1. Langmuir, VK; Poulter, CA; Qazi,
R. et al. Breast Cancer, in Rubin P(ed): Clinical Oncology. A multi-
disciplinary approach for physicians and students. Philadelphia. W.B.
Saunders Company. 7th. Edition, 1993;187-216.
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