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| ARTRITIS REUMATOIDE (Tercera Parte) Terapia biológica en artritis reumatoide Dr. Eduardo Acevedo Vásquez (*) Introducción El tratamiento moderno de la artritis reumatoide (AR), es iniciado en 1900 con el uso de la aspirina, desde entonces, se han producido avances cíclicos en la investigación e introducción de nuevos medicamentos al arsenal terapéutico reumatológico. Es así que en 1925 se dispone de las sales de oro; los glucocorticoides aparecieron en 1950, metotrexate en 1975 y la terapia biológica a fines de la década de los 90. Con este curso, el paradigma en el desarrollo de estos medicamentos, ha variado de una primera fase empírica, con la aspirina, oro, glucorticoides, a una segunda, basada en evidencias con los antiinflamatorios no esteroides, metotrexate, citotóxicos y una tercera desarrollada al conocer los mecanismos de acción, con el uso de anticuerpos contra citocinas, como el Factor de Necrosis Tumoral (anti-FNT) (1,2) y la Interleucina 1 (anti-IL1) (3). Todos ellos aprobados para su uso en humanos y se les conoce con los nombres genéricos de etanercept, infliximab y adalimumab para los que tienen acción anti-FNT y anakinra para aquel con acción anti- IL1. La terapia basada sobre las formas de acción llega como consecuencia del descubrimiento mediante la investigación básica de los mecanismos inmunopatológicos que provocan la actividad de la enfermedad; esto ha originado el desarrollo de la terapia biológica, llamada así, por que es dirigida específicamente contra células y moléculas que participan en forma relevante en la patogénesis de la AR. En su introducción fue dirigida a tratar pacientes con formas de enfermedad avanzada, con progresión importante del daño y perennización del fenómeno autoinmune, encontrándose respuesta al tratamiento en muchos de ellos; pero ahora se teoriza que se pueden encontrar mejores resultados, si se actúa temprano en la enfermedad, cuando existe la "ventana de oportunidad" (4), momento en que se encuentran una muy importante y beneficiosa respuesta terapéutica, que se traduce en la disminución o desaparición de los signos y síntomas e inclusive una eventual curación. En el momento actual se vienen desarrollando estudios de estos medicamentos en pacientes con formas tempranas de la enfermedad (AR mayor de 3 meses y menor de un año de evolución) con resultados iniciales prometedores y cuyas conclusiones finales las conoceremos en los próximos meses. Para evaluar la respuesta terapéutica, el Colegio Americano de Reumatología ha establecido criterios que incluyen: 1. Recuento articular (dolor y tumefacción), 2. puntaje de discapacidad (HAQ), 3. actividad global de enfermedad (médico y paciente), 4. escala de dolor y 5. reactantes de fase aguda; considerándose ACR 20,50,70 cuando se reducen 20%,50%,70% respectivamente, de los ítems indicados anteriormente (5).
El FNT El papel que cumple el FNT en la patogénesis de la AR es múltiple, pudiendo resaltar aquella que estimula la acumulación de células T en los tejidos y la de los neutrófilos en el fluido sinovial, que facilita la activación de los linfocitos T y promueve la producción de otras citocinas proinflamatorias como la IL-1, que es importante en la diferenciación del osteoclasto, el que finalmente va a conducir a la aparición de erosiones articulares, sumándose a la capacidad del FNT de estimular a los fibroblastos y macrófagos para liberar enzimas destructivas (8). En 1985, el FNT fue clonado simultáneamente en varios laboratorios,
demostrando Beutler y Cerami que era semejante a la caquecina; ese mismo
año se confirmó su capacidad para estimular la producción
de colagenasa y prostaglandina PGE2, acción que indujo a pensar
que su inhibición podía tener potencial terapéutico
(9), desde entonces hasta la fecha se han desarrollado varios antagonistas
del FNT Etanercept La ingeniería genética ha permitido desarrollar una proteína
de fusión que contiene dos cadenas idénticas monoméricas
recombinantes humanas de la porción soluble del receptor p75 del
FNT unidas a dominios del fragmento Fc de la IgG humana, este compuesto
se denomina Etanercept, pudiendo cada molécula del mismo, unirse
a dos FNT, lo cual le confiere mayor afinidad. El etanercept se une al
FNT y lo vuelve biológicamente inactivo, actuando como transportador
y antagonista; se une tanto al FNT El etanercept ha sido evaluado en pacientes con AR refractaria en numerosos ensayos clínicos aleatorizados y controlados con placebo. En un estudio de fase II (12) , multicéntrico realizado en 180 pacientes con AR refractaria, se evaluaron diferentes dosis de etanercept (0.25; 2 ó 16 mg por m2 de superficie corporal), la aplicación se realizó vía subcutánea, con una frecuencia de dos veces por semana obteniéndose la mejor respuesta con las dosis altas, encontrándose a un 75% de los pacientes con respuesta ACR (American College Rheumatology) 20 y al 57% con ACR 50, los eventos adversos fueron reacciones leves en el sitio de la inyección y síntomas del tracto respiratorio alto; dado estos resultados se eligieron para un segundo estudio de fase III (13) dosis fijas de 10 y de 25 mg, a los 6 meses de seguimiento el 45% de los pacientes tratados con 25 mg. consiguieron una mejoría ACR 20 frente al 23% del grupo placebo, 15% abandonaron el estudio por falta de eficacia. La dosis de 25 mg produjo una respuesta más rápida. Se ha evaluado la eficacia del etanercept en combinación con metotrexate en un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en pacientes con AR activa, en tratamiento con metotrexate, la combinación fue superior al metotrexate sólo después de 12 y 24 semanas con respuesta rapida(1). De este estudio, 79 pacientes pasaron a una fase abierta con seguimiento de hasta 18 meses, comprobando que se mantiene la eficacia en lo que respecta a la respuesta según criterios ACR 20 y ACR 50 habiendo sido posible reducir las dosis de esteroides y metotrexate. El ensayo ERA (Early Rheumatoid Arthritis) comparó la eficacia y seguridad del etanercept con el metotrexate, en pacientes con AR temprana, no usuarios de metotrexate, para lo cual aleatorizaron a recibir 10 ó 25 mg de etanercept o metotrexate hasta 20 mg/sem; el etanercept 25 mg demostró a los 12 meses respuesta ACR 20 de 75% vs 65% para metotrexate. etanercept y MTX fueron igualmente de efectivos en prevenir el daño articular, etanercept disminuyó significativamente la tasa de erosiones; en conclusión, el etanercept fue tan efectivo como metotrexate en la prevención del daño estructural global (pinzamiento articular + erosiones) pero superior en prevenir erosiones (14); en el seguimiento a 2 años (15) y 4 años la eficacia se mantenía con disminución sostenida en la tasa de progresión radiológica (16). La dosis de etanercept recomendada es de 25 mg dos veces por semana. Infliximab Infliximab es un anticuerpo monoclonal anti-FNT Diversos ensayos clínicos en AR con infliximab como moneterapia, inicialmente abiertos y posteriormente aleatorizados, han demostrado eficacia con mejoría rápida y sustancial de los síntomas y signos a los pocos días de su administración. En el primer ensayo fase II, aleatorizado, doble ciego, multidosis controlado con placebo, llevado a cabo en 101 pacientes con seguimiento de 26 semanas, los resultados demostraron que infliximab era eficaz a las dosis de 3 y de 10 mg/kg alcanzando un 60% de ellos respuesta ACR 20. Los datos demostraron que la generación de anticuerpos humanos antiquiméricos se redujo con la administración de metotrexate y con las dosis de 10 mg/kg de infliximab (17); la eficacia y la relación dosis-respuesta fueron definidos en el estudio de fase III denominado ATTRACT (18) en el que se evaluaron 428 pacientes, quienes estando en terapia con metotrexate se mantenían activos, se utilizaron cuatro regímenes de administración (infliximab en dosis de 3 o 10 mg/kg cada 4 ó 8 semanas combinados con metotrexate), a las 30 semanas la eficacia fue similar en todos los que recibieron infliximab y cada uno de ellos fueron significativamente más eficaces que los de metotrexate más placebo; en el grupo de 3 mg/kg el 50% alcanzó un ACR 20 y un 27% ACR 50. La extensión del estudio ATTRACT a 54 semanas demostró que entre el 42 y el 59 % de los pacientes alcanzaron una respuesta ACR 20 en los diversos regímenes de tratamiento con metotrexate más infliximab. Uno de los principales puntos finales del estudio fue la progresión radiológica, medida mediante el índice modificado de Sharp (que evalúa las erosiones y el estrechamiento del espacio articular en manos y pies), observándose una reducción marcada en el "score" en todos los grupos de tratamiento con infliximab (2) y en el seguimiento a 2 años se demostró mejoría clínica en la calidad de vida, acompañado por disminución del daño articular y mejoría sostenida en los signos y síntomas, la proporción de pacientes en que se logro ACR 20 fue de 40 a 48% para los grupos de infliximab más metotrexate siendo a la vez seguro y bien tolerado (19). En AR temprana (definida para este estudio, con una duración menor de 3 años) se demuestra que el infliximab combinado con metotrexate disminuyó la progresión del daño radiológico (disminución significativa en el "score" de erosiones y estrechamiento del espacio articular en las manos y pies) durante un periodo de tratamiento de 2 años (20). Un estudio controlado que incluyó 24 pacientes con AR temprana activa a pesar de tratamiento con metotrexate fueron aleatorizados a recibir infliximab o placebo por un año, se demostró disminución en el engrosamiento sinovial y la vascularidad en la evaluación ecográfica a las 18 semanas del estudio, con una menor progresión del daño radiológico (21). El Infliximab se administra vía endovenosa a dosis de 3 mg/kg con administración cada dos semanas el primer mes, la tercera dosis un mes después y las siguientes cada dos meses. Adalimumab El Adalimumab es un anticuerpo monoclonal anti-FNT de origen completamente humano, generado mediante técnicas de recombinación de ADN que imitan la selección inmune en humanos. El anticuerpo tiene una estructura indistinguible de una inmunoglobulina humana normal (IgG1). Su administración es por vía subcutánea a dosis de 40 mg cada 2 semanas asociado a metotrexate o como monoterapia, el medicamento tiene una vida media de 2 semanas. El adalimumab ha confirmado su beneficio en varios estudios, tanto abiertos como controlados. En un estudio a doble ciego controlado con placebo 619 pacientes con AR activa moderada o severa con respuesta inadecuada a una dosis estable de metotrexate, fueron randomizados en tres grupos, el primero recibió adalimumab via subcutánea a dosis de 20 mg. semanal, el segundo 40 mg cada dos semanas y el tercero placebo, todos ellos en combinación con metotrexate, 62% y 36% de los pacientes en 40 mg. cada dos semanas tuvieron respuesta ACR 20 y 50 respectivamente y la progresión del daño radiológico fue menor. En el subanálisis de este estudio se identificaron 74 pacientes que tenían AR temprana (definida como menor de 2 años), este grupo de pacientes alcanzó un ACR 20 y 50 de 70% y 59% respectivamente (22), estos datos apoyan el hallazgo de otros estudios que la intervención temprana en AR brinda la oportunidad de mejores resultados. El Adalimumab se administra 40 mg cada dos semanas por vía subcutánea.
Además de la importancia de los datos presentados respecto de
la eficacia de estos medicamentos, se ha prestado mucho interés
sobre el perfil de seguridad de estos agentes, desde que el FNT Infecciones Se han reportado varias infecciones relacionados al bloqueo FNT, tales como infecciones bacterianas, tuberculosis, infección micobacteriana atípica, aspergilosis, histoplasmosis, neumonía por P. carinii, cytomegalovirus, siendo al parecer tales infecciones más comunes entre los pacientes mayores de 65 años, pero debe de recordarse que el riesgo para desarrollar infecciones en los pacientes con AR es aproximadamente 2 veces mayor cuando se comparan con controles no AR (24) y particularmente cuando la enfermedad es severa y refractaria; a pesar de esto se ha reconocido que el riesgo de presentar tuberculosis está incrementado particularmente dentro de los primeros 2 a 6 meses de tratamiento con un patrón de presentación de TBC mayormente extrapulmonar lo que posiblemente sugiera reactivación de TBC latente (25). Por otro lado, nuestro grupo ha documentado algunos hechos importantes en la posible interacción entre la AR y tubeculosis, como es el hallazgo de la atenuación en la respuesta al test de la tuberculosis en los pacientes con AR (26); una semejante densidad de incidencia de enfermedad tuberculosa en pacientes con AR y controles (27), teniendo ambos un patrón de compromiso de predominio pulmonar, ha diferencia de lo que sucede en otras enfemedades autoinmunes quienes tienen una notoria mayor incidencia de tuberculosis respecto a la población en general, siendo extrapulmonar el mayor patrón de compromiso de la enfermedad tuberculosa. Neoplasias El linfoma ha sido asociado a los tres antagonistas del FNT, pero si esto representa una relación causal es tema de debate y la razón de esta incertidumbre es que los pacientes con AR tienen una incidencia mayor para desarrollar esta condición, además, que la tasa se puede incrementar con la severidad de la AR y el tratamiento inmunosupresor. La incidencia de otras neoplasias no pareciera estar incrementada. Respuesta autoinmune e inmune En pacientes con AR en terapia anti-FNT se ha documentado el desarrollo de anticuerpos contra etanercept, adalimumab y infliximab; en los dos últimos, la frecuencia disminuyó con la administración concomitante de metotrexate. Se han descrito la presencia de anticuerpos antinucleares y de anticuerpos anti DNA de doble cadena, aunque el lupus inducido por drogas es raro, sin embargo cuando llegó a desarrollarse, los signos y síntomas cesaron rápidamente con la interrupción del medicamento (28). Otros eventos Más raros aún se han descrito exacerbación y aparición de síndromes neurológicos desmielinizantes (esclerosis múltiple, neuritis óptica), así como empeoramiento de la insuficiencia cardiaca congestiva (11).
La IL-1, es producida por macrófagos, monocitos, y algunas células especializadas de la sinovia (29), tiene efectos antiinflamatorios que incluyen la inducción de IL-6 y ciclooxigenasa-2, además de inducir la proliferación y síntesis de las metaloproteinasas por los sinoviocitos; la IL-1 tiene un antagonista natural (IL-ra) que se encarga de regular sus acciones reduciendo su acción, compitiendo por su unión a los receptores de IL-1. En modelos animales se ha demostrado que la deficiencia de IL-ra produce artritis con características similares a la AR y en pacientes con AR se han encontrado niveles más bajos que los requeridos para inhibir la cantidad de IL-1 presente en la sinovia. Anakinra es la forma recombinante del antagonista del receptor de IL-1 humano, que actúa compitiendo con la IL-1 por la unión a su receptor (30). Respecto de su farmacología clínica, anakinra es idéntica a la forma no glicosilada de la proteína endógena excepto por la adición de una metionina en la porción N terminal, por lo que su vida media es corta (6 horas), su administración es subcutánea a dosis de 100 mg/d. Los primeros estudios en fase II para valorar su eficacia en AR demostraron que la administración subcutánea de este antagonista era bien tolerada y producía como efecto secundario más frecuente reacciones cutáneas en los sitios de inyección, las cuales eran en general, leves, transitorias y bien toleradas, un estudio multicéntrico, controlado, doble ciego realizado en Europa, publicado en 1998, que evaluó a 472 pacientes durante 24 semanas, demuestra que un 43% de los pacientes tratados con 150 mg/d como monoterapia tuvieron esta respuesta ACR 20, la tolerancia fue buena detectándose reacciones cutáneas en el sitio de la inyección, la evaluación radiológica (score de Larsen) también demostró una menor progresión comparada con placebo(3), combinado con metotrexate se usó a dosis de 1 y 2 mg/kg en un total de 419 pacientes se alcanzó un ACR 20 en 46 y 38% de los pacientes respectivamente (31); en la extensión a largo plazo se documenta a 48 semanas que 18% de los pacientes tratados, de un total de 218, alcanzaron un ACR 50; el evento adverso más común dependiente de la dosis es la irritación cutánea en el sitio de la inyección, la mayoría leves. Además, parece que el riego de infecciones bacterianas estaría incrementado (32).
La contribución precisa de las células B en la inmunopatogenesis de la AR no esta bien caracterizada, aunque los investigadores han sugerido varios mecanismos a través del cual la célula B está implicada en parte del proceso de la enfermedad (33, 34), por ejemplo, a) las células B pueden funcionar como células presentadoras de antígeno y dar importantes señales coestimuladoras requeridas para la expansión clonal y las funciones efectoras de las células T; b) Las células B en la membrana sinovial reumatoide puede secretar citocinas tal como el FNT; c) la membrana sinovial reumatoide contiene abundantes células B que producen factor reumatoide y d) la activación de la célula T es dependiente de la célula B; así pues las células B son blanco (que expresa el marcador CD 20) apropiado para intervención terapéutica. El rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico anti-CD 20, que es el primer anticuerpo monoclonal aprobado y en venta para el tratamiento del linfoma no-Hodgkin, los reportes de casos iniciales describieron remisión de la AR coexistente en estos pacientes, luego del tratamiento con rituximab para el linfoma (35), lo cual llevó al desarrollo de los estudios clínicos que inicialmente fueron abiertos y posteriormente aleatorizados. En el primer estudio abierto (36), en el que se evaluaron 5 pacientes con enfermedad refractaria, se encontró que la combinación rituximab, prednisolona y ciclofosfamida (derivado del esquema R-CHOP para linfoma) conducía a todos los pacientes a una mejoría sustancial, evaluado con el ACR 50 y 70 a los 6 meses, los resultados de este estudio no permitían concluir respecto del papel de rituximab en AR. En un reciente estudio, aleatorizado, controlado, doble ciego en 161 pacientes activos y refractarios a pesar del tratamiento con metotrexate, demostró que la combinación de rituximab/ciclofosfamida o rituximab/metotrexate dieron los niveles de respuesta más elevados a las 24 semanas de evaluación, con buena tolerancia, los principales efectos reportados fueron fiebre, escalofríos, rash, hipotensión y cuatro infecciones serias principalmente de la va aérea (37); con este estudio se demuestra que un régimen de inducción corto con rituximab, solo o en combinación ofreció beneficio clínico sustancial en pacientes refractarios, sin embargo están pendientes interrogantes relacionadas a la dosis que se debería de utilizar, la seguridad a largo plazo y los resultados de esta intervención en la progresión del daño radiológico.
La sinovial reumatoide contiene células T activadas, lo cual apoya la teoría que las células T tienen un importante papel en AR. La célula T requiere al menos 2 señales para llegar a estar completamente activada, la primera se produce a través de la interacción entre el receptor de la célula T y el péptido antigénico expresado en el complejo de histocompatibilidad de las células presentadoras de antígeno (CPA) y la segunda señal involucra a el CD28 expresado en la célula T con el CD80/CD86 de la CPA, todo lo cual conduce a la liberación de citocinas que pueden activar otras células inflamatorias (38, 39). El antígeno 4 asociado al linfocito T citotóxico (CTLA4), es expresado en la superficie de las células T, horas o días después que llegan a ser activadas, CTLA4 es un receptor con gran avidez por CD80/CD86 (500 a 2500 veces más que el ligando CD28), con estas evidencias la ingeniería genética ha desarrollado la CTLA4Ig que actúa bloqueando la coestimulación por competencia. En el estudio piloto doble ciego, controlado con placebo, de tres meses de duración, que tenía como finalidad evaluar la tolerabilidad y la eficacia preliminar del bloqueo de la coestimulación como monoterapia en pacientes con AR, se utilizaron dosis de 0.5, 2, ó 10 mg/kg de peso, encontraron que el ACR 20 se produjo en 53% de los pacientes que recibieron 10 mg, siendo seguro y bien tolerado (40), y recientemente el estudio doble ciego, controlado con placebo en pacientes que no respondían a metotrexate aplicado los días 1, 15, 30 y posteriormente mensualmente a las dosis de 2 ó 10 mg/kg, por 6 meses, ha demostrado en el grupo combinado respuestas ACR 20 de 42 y 60 % respectivamente, el ACR 50 se alcanzó en el 23 y 37% de los pacientes (41). Los eventos adversos más frecuentes fueron cefalea e infección del tracto respiratorio alto; no se reportaron infecciones oportunistas. Si bien es cierto que el bloqueo de la coestimulación se convierte en terapia promisoria, se esperan a futuro los resultados del seguimiento a largo plazo y el impacto que tenga en prevenir la progresión radiológica. Varios reumatólogos peruanos, entre los que se encuentran los autores del presente artículo, se hallan en el grupo de investigadores que están llevando a cabo la fase III de investigación del Abatacept.
Aunque los tratamientos que incluyen el bloqueo de IL-1 y FNT
(*) Académico Asociado, Academia
Nacional de Medicina; Profesor Principal, Facultad de Medicina, Universidad
Nacional
Mayor
de San Marcos, Jefe del Departamento Médico Quirúrgico
Especializado III del Hospital Nacional Guillermo Almenara Irigoyen -
EsSalud, Reumatólogo de la Clínica San Felipe. |
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es una citocina proinflamatoria liberada por monocitos,
macrófagos y linfocitos T que se hallan activados, promueven respuesta
inflamatoria y tienen una importante acción en la patogénesis
de la AR. Es sintetizado inicialmente como un trímero que se ancla
a la superficie de la membrana celular de las células productoras
de FNT, este trímero de superficie sufre ruptura enzimática
especifica para producir una forma soluble que pueden actuar local o
sistémicamente. Existen dos receptores distintos para FNT, con
pesos moleculares de 55kD (p55) y de 75kD (p75), cada uno con acción
independiente, expresados en diversas células con receptores que
tienen tres porciones: extracelular, transmembrana y citoplasmática,
dispuestos de tal manera que están unidos a una compleja red de
señales de transducción que puede conducir a una expresión
genética alterada o ocasionalmente a apoptosis de estas células
(6). La porción soluble, extracelular de los receptores del FNT,
se libera habitualmente desde las células y actúa como
antagonista funcional del FNT (7).
ó Linfotoxina
(LT) es aproximadamente 30% homóloga en sus aminoácidos
al FNT