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Biodisponibilidad y Bioequivalencia:
Dr. José R. Juárez Eyzaguirre (*) Una de las definiciones más aceptadas, señala que Biodisponibilidad es la medida de la cantidad y velocidad con que una droga, terapéuticamente activa, llega a la circulación sistémica. En cambio, con respecto a Bioequivalencia, se indica que un producto genérico es bioequivalente con relación a un producto de referencia, si los valores y extensión de la absorción sistémica, es decir su biodisponibilidad, no muestran diferencias estadísticamente significativas, a igual dosis del ingrediente activo, con igual estructura química, igual forma de dosaje e igual vía de administración, frente a iguales condiciones experimentales (1). Estos conceptos, características o parámetros aplicados a los medicamentos, cada vez más han sido tratados con mayor detenimiento, tanto por los fabricantes como por los prescriptores y dispensadores, frente a respuestas inadecuadas. Tradicionalmente, se ha conocido y manejado una serie de términos y conceptos asociados para tratar de justificar la posibilidad de intercambio de medicamentos, tales términos y conceptos son: equivalentes químicos, equivalentes farmacéuticos, equivalentes farmacológicos, equivalentes clínicos o biológicos, sustitutos, similares, alternativos, etc. Estas circunstancias obligan a hacer mención particular a dos de estos términos:
La determinación de la biodisponibilidad para productos genéricos, siempre ha requerido - y consideramos que debe seguirlo siendo - de estudios in vivo, es decir de la determinación de concentraciones plasmáticas del fármaco y/o su metabolito en función del tiempo entre dos productos, uno de referencia y otro denominado problema. De estos ensayos se han establecido dos criterios de biodisponibilidad:
El Documento Guía de la Administración de Medicamentos y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) para estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia para productos farmacéuticos orales (3), también hace mención a productos que no van a ser administrados por esta vía, como es el caso de los sistemas transdérmicos, y a ciertos productos de administración rectal y nasal; consideración que nos da una idea de que el problema de biodisponibilidad ya no es solamente motivo de preocupación para formas de administración oral. Estos estudios se enfocan en determinar el proceso mediante el cual se libera el fármaco de la formulación farmacéutica oral y se traslada al sitio de acción, cuyos datos nos proveen un cálculo de la fracción de fármaco absorbida, así como su posterior distribución y eliminación. Asímismo, la FDA ha establecido diferentes métodos para medir biodisponibilidad, tanto in vivo como son los estudios farmacocinéticos, farmacodinámicos y clínicos, cuanto para los estudios in vitro, sobre los cuales, como se ha indicado antes, tenemos un concepto muy personal. En los estudios farmacocinéticos, referidos a la velocidad y
cantidad del fármaco activo absorbido, se hace énfasis
en la utilización de un fluido biológico como la sangre,
el plasma y/o el suero, a fin de relacionarlo con la concentración
que se alcanzaría en el lugar de acción, entendiéndose
que no es posible hacer esta medición en dicho lugar. La metodología
promueve la posibilidad de un estudio preliminar en sujetos (doce en
promedio) que permitiría validar la técnica analítica,
evaluar la variabilidad interindividual, optimizar los intervalos de
tiempo de recojo de muestras y obtener información adicional.
Para el diseño del ensayo se debe disponer de individuos de 18 ó más
años de edad, representativos de la población en general
(edad, género, raza), lo cual significa que, de acuerdo a estas
características en algún ensayo deberán incluirse
también mujeres y sujetos de 60 ó más años
de edad. En algunas situaciones, es probable que deba incluirse pacientes
para quienes está destinado el uso del fármaco. En lo que se refiere a los estudios farmacodinámicos, estos no son recomendables para productos farmacéuticos de administración oral en los que se pueda utilizar un enfoque farmacocinético, caso contrario se empleará metodología farmacodinámica perfectamente validada. De otro lado, los estudios clínicos comparativos, sólo se recomiendan cuando no es posible la medición analítica del fármaco o sus metabolitos en un fluido biológico de fácil acceso. Si bien la FDA acepta que la biodisponibilidad y la bioequivalencia se pueden documentar utilizando enfoques in vitro, estos sólo se pueden aplicar cuando nos encontramos con fármacos que corresponden a la clase 1 del Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (Amidon y col. 1995)(5-7). Clase 1: Alta solubilidad,
Alta permeabilidad. La bioequivalencia, si así se le puede llamar para esta clase de fármacos, se sustenta en estudios in vitro como son los estudios de disolución, los cuales permiten establecer una correlación in vitro-in vivo, en cuyo caso la Guía de la FDA establece que se debe tomar la prueba in vitro tanto como una especificación del control de calidad, pero también como un indicador del desempeño del producto in vivo. Un comentario adicional y muy personal, está referido a que no se debería llamar a este tipo de requerimientos como "Estudios de biodisponibilidad/bioequivalencia in vitro", puesto que no hay de por medio un sistema biológico que obligue a aceptar esta denominación, debiendo sólo referirse a ensayos de carácter físico químico. En el caso de soluciones orales, la demostración de biodisponibilidad/bioequivalencia, puede hacerse recurriendo a estudios no clínicos y en el caso de suspensiones, estas se consideran como formulaciones orales sólidas de liberación inmediata. En cuanto a la exención de los estudios de bioequivalencia in vivo (bioexención), se deben aplicar para aquellos fármacos contenidos en la misma formulación farmacéutica, por ejemplo cápsulas o comprimidos a concentraciones más bajas, siendo proporcionalmente similar en ingredientes activos como inactivos. En ese sentido, las concentraciones más bajas se pueden sustentar en los perfiles de disolución, mientras que las concentraciones más altas deben serlo mediante estudios in vivo, a dosis única y en ayunas. Es importante recordar que la biodisponibilidad, como parámetro farmacocinético, es susceptible de experimentar variaciones, en las cuales se involucran cualquiera de los siguientes factores: - Los dependientes del principio activo o fármaco: solubilidad,
tamaño de partícula, forma racémica, estado cristalino
o amorfo, pKa, etc. Por lo tanto, la utilización de fármacos incorporados en formas de dosaje, debe prever muchas de estas condiciones para lograr los objetivos terapéuticos, evitando los fracasos o resultados poco favorables. Estos factores pueden orientar inadecuadamente a calificar de ineficaz a un producto farmacéutico o a no ser considerado como un sustituto o alternativo, limitando sus posibilidades de ínter cambiabilidad. Sin embargo, también es importante que el sistema regulatorio de medicamentos en el Perú, sea un tanto más exigente con aquellos productos procedentes de fabricantes de los cuales no se tiene la suficiente información sobre su aplicación de normas de Buenas Prácticas de Manufactura (BPM) y de controles de calidad. Otro punto a tomar en cuenta, es aquel en que la FDA hace mención a una lista de fármacos de rango terapéutico estrecho y aquellos sujetos a monitorización, en los cuales se debe considerar la adición de pruebas y/o controles que aseguren la calidad de los productos farmacéuticos que los contienen, pero que permitirán proveer mayor confianza de intercambiabilidad entre este tipo de productos.
(*) Profesor Principal de la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la Universidad Nacional Mayor de San Marcos (UNMSM). |
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