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| Uso de anti inflamatorios no esteroides,
glucocorticoides y Dr. J. Mariano Cucho Venegas (*) El objetivo del tratamiento en la artritis reumatoide (AR) es el control de la inflamación sistémica y el dolor mediante el uso de antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), glucocorticoides (GC), analgésicos y la prevención de progresión de la enfermedad con el uso de las drogas modificadoras de enfermedad; en el articulo vamos a tratar acerca de los primeros. Antiinflamatorios No Esteroides Debido a su efecto antiinflamatorio y analgésico los AINEs son la clase de medicamentos más comúnmente utilizados para tratar el dolor y la rigidez articular en pacientes con AR (1). Los AINEs pueden clasificarse usando diferentes criterios y cada clasificación tiene un valor conceptual, por ejemplo la clasificación de acuerdo a su vida media (larga o corta), grupos químicos, o a su perfil de inhibición de COX-2 (2) esta última clasificación es la que vamos a utilizar debido a las evidencias actuales que la relacionan con menor daño gastrointestinal manteniendo la eficacia de los denominados AINEs "tradicionales"o "no selectivos" Los AINEs no selectivos inhiben las isoenzimas de ciclooxigenasa (COX), COX-1, COX-2, ambas isoformas de COX convierten el ácido araquidonico a PGG2 y PGH2, la COX-1 es expresada constitutivamente en muchas células (plaquetas, células de la mucosa gastrointestinal, células endoteliales) y produce PGs necesarias para la homeostasis; la COX-2 es la isoenzima inducible cuya expresión esta estrechamente regulada en los sitios de inflamación e injuria tisular; la única excepción es la expresión constitutiva de COX-2 en el riñón y cerebro (3). La producción de prostaglandinas es importante en la patogénesis de la AR ya que la PGE2 puede ser detectada en el fluido sinovial a niveles significativamente mayores que en los pacientes con OA, de acuerdo a esto los pacientes con AR expresan mayores niveles de COX en tejido sinovial cuando se compara con sujetos sanos (4). Las evidencias sugieren que la inhibición de COX-2 es la primariamente responsable para muchos de los beneficios de los AINEs, mientras que la inhibición de COX-1 puede conducir a efectos tóxicos. Existen diversos factores que deben de considerarse al momento de elegir un AINE, relacionadas a la droga (eficacia, seguridad, dosificación, formulación, costo) y al paciente (edad, la enfermedad de fondo, uso de otras drogas, enfermedades concomitantes, patrón de síntomas (5). Eficacia La eficacia puede medirse usando diversas variables, tales como el número de articulaciones sensibles y/o tumefactas, la evaluación global de la enfermedad y la duración de la rigidez matutina. En AR los AINEs han demostrado eficacia en el manejo del dolor e inflamación pero ninguno de ellos ha mostrado tener clara ventaja en cuanto a eficacia en el tratamiento de esta enfermedad (6); entre los estudios mas recientes se encuentran aquellos que han evaluado la eficacia de meloxicam comparada con otros AINEs (naproxeno, piroxicam) sin existir diferencias significativas (7, 8). Respecto de los inhibidores selectivos de la COX-2, en estudios de fase III, el celecoxib 200 mg dos veces al día o 400 mg. dos veces al día es tan efectivo como naproxeno 500 mg. dos veces al día (9); en un segundo estudio a 24 semanas celecoxib 200 mg dos veces al día es tan efectivo como diclofenaco SR 75 mg. dos veces al día (10); con el rofecoxib dos estudios en fase III (11, 12) demuestran que 25 mg/d o 50 mg/d. es tan efectiva como naproxeno 500 mg. dos veces al día. Para el valdecoxib 10 mg una vez al día es tan efectiva como naproxeno 500 mg. dos veces al día (13). Etoricoxib esta en investigación para el tratamiento de AR, se ha demostrado en estudios a 12 semanas la eficacia de etoricoxib 90 mg/d fue comparativamente mejor que naproxeno (14,15). En resumen se debe considerar que los AINEs no son drogas modificadoras de enfermedad, y que casi todos los AINEs tienen similar eficacia en AR. Seguridad Gastrointestinal Aunque los AINEs son generalmente bien tolerados los eventos adversos gastrointestinales ocurren en un pequeño pero importante grupo de pacientes que resulta en morbilidad y mortalidad sustancial; en general 10 a 20 % de pacientes tienen dispepsia mientras toman AINEs y 13 de 1000 pacientes con AR que toman AINEs por un año experimentan complicaciones GI serias y la mortalidad relacionada a AINES entre los pacientes con AR o Osteoartrosis en los EE. UU (16,500 muertes en un año) es similar a las muertes por VIH (16). El uso de AINEs muchas veces se acompaña de injuria a la mucosa GI, produciendo síntomas como reflujo, dolor abdominal (17) pérdida sanguínea, ulceración y más seriamente hemorragia y perforación (18). Debido a que los manifestaciones dispépticas no son signos de alarma confiables, es importante identificar factores que incrementan el riesgo de complicaciones GI serias. Los factores de riesgo para el desarrollo de úlcera gastroduodenal asociado a AINES incluyen edad avanzada (> 60 años) historia de úlcera, uso concomitante de corticosteroides, uso de dosis altas de AINEs, incluyendo el uso de más de un AINE, administración concomitante de anticoagulantes (19). En el caso de la seguridad GI de los Coxibs, el estudio VIGOR (20) evaluó 8076 pacientes, promedio de seguimiento de 9 meses compara en forma aleatoria y a doble ciego rofecoxib (50 mg/d) con naproxeno (1 gr/d) demostrando una reducción significativa en la tasa de úlcera péptica y sus complicaciones del orden de 50-60%, el estudio CLASS (21) que incluyó 8059 pacientes 20% de los cuales tuvieron AR, se compara celecoxib 400 mg dos veces al día con diclofenaco 150 mg, ibuprofeno 2400 mg; este estudio demostró una reducción no significativa en la incidencia de complicaciones de la úlcera gastrointestinal; como dato adicional en osteoartrosis, rofecoxib 12.5 mg/d muestra en el corto plazo (6 sem) significativamente menos eventos adversos GI comparado con arthrotec (diclofenaco 50 mg + misoprostol 200 mcg/d) con igual eficacia ( 22 ). Cardiovascular trombótico De interés, es la controversia respecto de la seguridad cardiovascular de los Inhibidores selectivos de COX-2; se ha reconocido que la homeostasis cardiovascular depende del equilibrio en la producción de prostaciclina (PGI2) por el endotelio (la PGI2 inhibe la agregación plaquetaria y promueve vasodilatación arterial) y del tromboxano A2 un potente vasoconstrictor y estimulante de la agregación plaquetaria; se ha descrito que la síntesis endotelial de la PGI2 es mayormente dependiente de COX-2; la síntesis de PG I2 es crítica en pacientes con ateroesclerosis y situaciones de activación plaquetaria (23). En el estudio VIGOR la tasa de eventos cardiovasculares confirmados fueron para rofecoxib 1.8 por 100 pacientes años de exposición y naproxeno 0.6. La mayoría de éstos casos fueron particularmente Infarto de miocardio. Las posibles explicaciones a estos hallazgos son: a) pacientes que recibieron rofecoxib tuvieron mayor riesgo cardiovascular, debido a que 4% del total de ellos reunieron criterios para el uso de aspirina como prevención secundaria y que el 38% de este grupo presentaron los eventos cardiovasculares, b) riesgo mas bajo con naproxeno (posible efecto antiagregante); la comparación con el estudio CLASS respecto de la seguridad cardiovascular es difícil, por el tipo de AINE comparador utilizado, porque se permitió el uso de aspirina y además, porque sólo aproximadamente 20% de los pacientes tuvieron AR, que se conoce tienen un riesgo cardiovascular incrementado relacionado al efecto de la inflamación crónica (24), a la fecha, no conocemos de estudios prospectivos diseñados para evaluar los eventos cardiovasculares como puntos finales. Efectos cardiorenales de los AINEs GLUCOCORTICOIDES Hace más de 50 años Hench describió el efecto de los GC con mejoría dramática en AR establecida, este periodo de entusiasmo en los 50s fue seguido por un periodo en el cual los GC fueron usados con cautela debido a los efectos colaterales inaceptables del tratamiento a dosis altas y por periodos prolongados (25), resultando en el uso de dosis bajas que actualente permanece controversial. Los GC actúan inhibiendo la cascada celular de la respuesta inflamatoria e inmune en virtualmente todos los niveles e interfiriendo la red de citocinas, enzimas inflamatorias y moléculas de adhesión (26); se reconoce que los GC ejercen sus efectos farmacológicos vía varios mecanismos entre los que se consideran: 1. genómicos clásicos, que son mediados por receptores citosólicos que alteran la expresión de genes específicos, su efecto aparece luego de 30 min. a varias horas, 2. mecanismos no genómicos específicos que son mediados por receptores selectivos de membrana y que ocurren en unos pocos minutos y los, 3. mecanismos no genómicos inespecíficos que ocurren en segundos pero a dosis altas de GCs (pulsos de metilprednisolona) y que resulta de la interacción directa con membranas biológicas (27); además se ha documentado que existe una insuficiencia del eje hipotalamo-hipofiso-suprarenal con lo que los niveles de cortisol encontrados en pacientes con AR, son insuficientes para controlar el proceso inflamatorio persistente (28). El Colegio Americano de Reumatologia (ACR en sus siglas en inglés) ha actualizado en el 2002 las guías para el manejo de la AR (29) en que se establece que las dosis bajas de prednisona (< 10 mg/día) son altamente efectivas para la mejoría de síntomas en AR activa, con mejoría del estado funcional. Recientemente en una reunión de consenso auspiciado por EULAR (Liga Europea de Lucha contra la AR) respecto de la nomenclatura en el tratamiento con GC (30) se define a las dosis bajas a <7.5 mg/día de prednisona basados en la evidencia de que en muchos estudios clínicos el promedio de la dosis es 7 mg/d y además que esta dosis ocupa menos del 50% de los receptores, consecuentemente se esperaría encontrar menos efectos adversos. Para evaluar la eficacia de los GC nos vamos a remitir a sus efectos en los signos clínicos de inflamación y su recientemente descrito efecto modificador de enfermedad, con respecto al primero la evidencia de revisiones sistemáticas (31), estudios controlados del uso de GC a dosis moderadas por cortos periodos (3 semanas) (32) o el uso de GC a dosis bajas (prednisona 10 mg/d) como monoterapia de pacientes no tratados con AR temprana (33) han demostrado rápida respuesta clínica, mejoría clinicamente más importante particularmente en los primeros 6 meses de tratamiento, y con menor uso de otras terapias como AINEs, infiltraciones de GCs o terapia física. Existen evidencias que los GC retardan la progresión radiológica, Kirwan, (34) reporta que 7.5 mg de prednisolona utilizado por 2 años reduce sustancialmente la tasa de progresión; en el estudio COBRA (35) y en el seguimiento extendido que han sido publicados recientemente (36) en el cual se utiliza prednisolona 60 mg/d (disminuido a 7.5 mg/d en el lapso de 7 semanas) en combinación con metotrexate, sulfasalazina vs sulfasalazina sola, las diferencias en la progresión del daño fueron evidentes hasta un año después que se suspendieran los GC, y en el seguimiento a 4.5 años, la tasa anual de progresión permaneció significativamente más baja en la combinación, y la evidencia reciente (33) que el uso de GCs a dosis bajas (10 mg/d) inhibe sustancialmente la progresión del daño en el seguimiento a 24 meses, en pacientes con AR temprana sin terapia previa, el Score de Sharp modificado (que incluye disminución del espacio articular y erosiones) fue 16+/- 23 y 29 +/- 26 (p = 0.007) en el grupo de prednisona y placebo respectivamente. En conclusión los GC son efectivos en reducir los síntomas y signos de inflamación, además que permiten el menor uso de AINEs y las infiltraciones intraarticulares, especialmente en los 6 primeros meses de tratamiento; los GC pueden reducir la progresión del daño articular inclusive se mantiene este efecto luego de suspendido el tratamiento. El uso de GC en pulsos en AR siguió a los reportes anecdóticos de su beneficio, extrapolado del uso en pacientes con trasplante renal y Lupus; estudios controlados pequeños fueron realizados en los 80s los cuales sugerían efectos beneficiosos que duraban 6 a 12 semanas con relativamente pocos efectos colaterales (26); en nuestro Servicio utilizamos metilprednisolona (GC de duración de acción intermedia: t ½ 12 a 36 h) 100-125 mg/d (37) por 3 d. consecutivos cuando tenemos reactivación de la enfermedad o cuando se desea una respuesta inicial rápida antiinflamatoria en pacientes activos que inician terapia de segunda línea. El uso de inyecciones intraarticulares y periarticulares de GC (acetonida de triamcinolona, hexacetonida de triamcinolona, 6 metilprednisolona acetato, etc) es seguro y efectivo; aquel paciente que tiene reactivación de su enfermedad con pocas articulaciones puede ser tratado exitosamente con este tipo de intervención (29, 38). La supresión del eje ocurre y se incrementa con el número de articulaciones inyectadas, y en un pequeño número de pacientes puede ocurrir una reactivación, aunque se ha argumentado que un periodo de reposo en cama de 48 h. después de la infiltración de articulaciones que soportan peso, podría disminuir los efectos colaterales. Un estudio controlado sugirió que el reposo no asegura la ausencia de efectos colaterales y no hay estudios concluyentes que respondan esta interrogante; la infección puede ocasionalmente ocurrir pero es excepcional cuando se toman en consideración todas las medidas de asepsia (38). Los beneficios de las dosis bajas de GC siempre debe ser ponderado contra sus efectos adversos pero la calidad de la evidencia respecto de la toxicidad de los GC es escasa, ya que se conoce poco acerca de la incidencia, prevalencia, y la relación de estos efectos con los diferentes esquemas terapeúticos. Los estudios observacionales han identificado a la fractura ósea y la toxicidad ocular como las más prevalentes (39), la preocupación de los pacientes es más sobre los efectos catabólicos en la piel como la facies cushingoide, adelgazamiento de la piel, equimosis que se presentan con el uso de prednisona > 5 mg por un año o más. Los efectos adversos del uso de GC a dosis bajas y a largo plazo incluyen osteoporosis (pérdida primordial de hueso trabecular), hipertensión, ganancia de peso, retención de fluídos, hiperglicemia, catarata, fragilidad cutánea así como el potencial para desarrollar ateroesclerosis prematura (40). Respecto de la osteoporosis, debe de hacerse notar que la AR está asociada con un riesgo incrementado de osteoporosis independientemente de la terapia con GC, en pacientes que toman dosis tan bajas como 5 mg/d o menos, por lo que debería de realizarse evaluación densitométrica a intervalos regulares (41), recibir 1500 mg de calcio elemental (incluyendo dieta y suplementos) y 400-800 UI de vitamina D, la TRH para mujeres postmenopáusicas sin contraindicación de su uso, los bisfosfonatos deben también ser considerados. Las complicaciones gastrointestinales (úlcera péptica o sangrado) pueden incrementarse cuando los GC se utilizan combinados con AINEs. La catarata subcapsular posterior es más típicamente asociada a los GC, y se puede desarrollar luego de dos años de uso ó 5 mg/d de prednisona. Las complicaciones infecciosas del tracto respiratorio, intestinal o urinario no estuvieron incrementados comparados con placebo con el uso de 10 mg/d de prednisona por 2 años (33). Finalmente " un poco de GC semejante a una copa de vino, puede beneficiar a muchas personas, mientras que dosis altas de GC al igual que una botella de vino, es peligroso para todos" (42) Analgésicos Los analgésicos
no opioides constituyen un grupo heterogéneo
de compuestos que difieren en su estructura química pero que comparten
acciones farmacológicas y terapeúticas, ellos incluyen
al acetaminofen, tramadol, antidepresivos, relajantes musculares. Respecto
del acetaminofen, como se conoce posee débil actividad antiinflamatoria
y no tiene prácticamente efecto antiplaquetario, es un analgésico
efectivo que puede ser considerado como tratamiento coadyuvante a las
dosis de 500 a 1000 mg cada 4 a 6 horas, pero la dosis total no debe
de exceder los 4 gr.; a las dosis recomendadas es bien tolerada y los
efectos colaterales son leves. En general el acetaminofen estaría
indicado para el dolor leve (43). El tramadol es un analgésico
de acción central con propiedades débilmente opioides disponible
en en nuestro país para el manejo del dolor moderado, es usualmente
administrado a dosis de 50 a 100 mg c/4 a 6 h. puede ser utilizado como
droga alternativa en pacientes que fallan en responder a AINEs o son
intolerantes a ellos, tramadol puede ser efectivo cuando es utilizado
en conjunto con AINEs (44). Bibliografía
(*) Médico Asistente del Servicio de Reumatología del Hospital Nacional “Guillermo Almenara Irigoyen” - EsSalud |
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