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COMORBILIDAD EN ARTRITIS REUMATOIDE Enfermedad cardiovascular Dr. Alfredo Anibal Sánchez Torres (*) La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad inflamatoria sistémica que produce morbilidad y discapacidad funcional significativa, así mismo conlleva a una mortalidad incrementada (1). Se describe una disminución de la esperanza de vida de 3 a 18 años debido al curso de la propia enfermedad, las complicaciones que ella presenta o a los tratamientos empleados (2). Esta disminución del índice de supervicencia en pacientes con AR es comparable al observado en pacientes con enfermedad coronaria isquémica de tres vasos y al de los pacientes con Enfermedad de Hodgkin, estadío 4 (3). Aunque hay otras posibles formas de expresar la disminución de la esperanza de vida, la medida más usada para cuantificar el impacto de la mortalidad en los pacientes con AR es la Tasa de Mortalidad Estandarizada (TME), que es la relación entre la mortalidad observada y la mortalidad esperada. (3). Considerando el conjunto de estudios descritos, los pacientes con AR presentan una tasa de mortalidad superior, entre 1.3 a 3,9 veces, a la de la población general.: Wolfe et al. (4): TME: 2.26; Symmons et al. (5): TME 2.7 (95% IC 2.4-3.1); Chehata et al. (6) TME: 1.65 (95% IC 1.34- 1.98), Risse T et al. (7) TME 2.0 (95% CI 1.6-2.5), Del Rincón et al. (8) TME: 3.96 (95% CI 1.86-8.43). Las diferencias en cuanto al incremento de la tasa de mortalidad en los pacientes con AR respecto a la población general podrían atribuirse a los procedimientos y al tipo de pacientes seleccionados en los distintos estudios (3,9). La enfermedad cardiovascular es la principal causante del incremento de la mortalidad en AR, produce aproximadamente entre un tercio y la mitad de todas las muertes relacionadas a AR (1,3). La muerte por causas cardiovasculares predomina en la mayoría de los estudios de mortalidad por AR. En una cohorte de 448 pacientes con AR seguidos por un tiempo de 22 años, la enfermedad cardiovascular fue responsable del 34% de las muertes observadas (5). En el estudio de Wolfe et al. (4) de las 898 muertes en los pacientes con AR 40% fueron atribuibles a enfermedad cardiovascular. La enfermedad cerebrovascular fue la segunda causa más importante del incremento de la mortalidad. La mayoría de los casos de enfermedad cardio vascular observada en AR pueden resultar de ateroesclerosis prematura (9). El aumento de la prevalencia de ateroesclerosis en AR puede ser explicada por 3 razones: efectos colaterales de algunos medicamentos antirreumáticos, el efecto de la inflamación sistémica (10,11) ó a la similitud de los mecanismos fisiopatológicos observados entre AR y ateroesclerosis (10). El incremento del riesgo de mortalidad (60%) y el de eventos tromboembólicos (30 a 50%) en los pacientes con AR, no sólo se encuentra cuando se compara con sujetos sanos apareados por edad y sexo, sino también cuando se comparan con pacientes artrósicos (70% de muerte y 30 a 40% de eventos trombóticos) (12). El incremento de mortalidad ocurre tanto en hombres como en mujeres con AR y no parece declinar en el tiempo, a diferencia de la progresiva mejora en la supervivencia de la población general (9). La AR ha sido asociada con un 60% de incremento significativo en el riesgo para desarrollar Insuficiencia Cardiaca Congestiva (ICC) (12) y aproximadamente un 40% de incremento del riesgo para Infarto de Miocardio (IMA) (13). Banks et al. (2001) encontraron una mayor prevalencia de enfermedad cardiaca isquémica en pacientes con AR que con Osteoartritis (49% vs 27%, p=0,03) (14), además la mitad de los pacientes con AR con enfermedad cardiaca isquémica tienen enfermedad silente, lo cual ha sido determinado usando monitoreo Holter de 24 horas (15,16). La inflamación en la pared de los vasos sanguíneos juega un papel esencial no solamente en la iniciación y progresión de la ateroesclerosis, sinó también en la erosión o fisura de la placa y eventualmente en la ruptura de ésta (17). Las similaridades entre los mecanismos inflamatorios e inmunológicos que toman parte en la aterogénesis y la AR fueron resaltadas por Pasceri et al. (10). Las enzimas comprometidas en la degradación del colágeno, las cuales son liberadas por las células inflamatorias activadas (macrófagos y mastocitos) en la placa ateroesclerótica, son importantes en la desestabilización de la placa. La degradación del colágeno también es importante en la patogénesis de la AR. Asimismo, recientes estudios han mostrado que la neoangiogénesis, un importante factor en la patogénesis de la AR, puede también contribuir a la formación de la placa ateroesclerótica. Otros componentes del sistema inmune considerados integrantes de la sinovitis reumatoide pueden también ser importantes en el desarrollo de ateroesclerosis. Específicamente las células T CD4+ y citocinas proinflamatorias como el FNTalfa, IL1 e IL6 que promueven la lesión ateroesclerótica también son considerados factores claves en la promoción de la enfermedad articular. El FNTalfa, Il1, IL6 sobreregulan las moléculas de adhesión, importantes en la migración de células inflamatorias hacia la sinovia reumatoide. ICAM-1 y E-selectina son expresadas sobre el endotelio sinovial en AR y median la migración de células T en la sinovia inflamada, un paso esencial en el desarrollo del pannus reumatoide. Como se ha descrito anteriormente, estas moléculas de adhesión tienen un rol en el reclutamiento de células T y monocitos/macrófagos en el sitio de la injuria vascular, un paso clave en la formación de la placa ateroesclerótica (11). Adicionalmente a su rol en la regulación de la respuesta inmune, las citocinas median numerosos efectos metabólicos, los cuales incluyen alteraciones transitorias en los niveles de lípidos y resistencia periférica a la insulina. La elevación crónica de los niveles de citocinas, es dañina y promueve una acelerada aterogénesis vía agravación de varios factores de riesgo, incluyendo el metabolismo de lipoproteínas y resistencia a la insulina. En AR, el sitio primario de inflamación es el tejido sinovial, desde donde las citocinas pueden ser liberadas en la circulación sistémica. Estas citocinas circulantes están en condiciones de alterar la función de tejidos distantes; incluyendo el adiposo, el musculoesquelético, hígado y endotelio vascular, para generar un espectro de cambios proaterogénicos que incluyen la resistencia a la insulina, una dislipidemia característica, efectos protrombóticos, estrés prooxidativo y disfunción endotelial. La magnitud de la respuesta inflamatoria sistémica en AR correlaciona con el grado de alteración en todos los factores de riesgo, mas aún la mortalidad prematura en AR, principalmente debida a enfermedad cardiovascular, está relacionada al número de articulaciones inflamadas. Recientes estudios (18) han mostrado que existen varios marcadores de inflamación como la Proteína C Reactiva (PCR), el fibrinógeno y el amiloide A sérico, que pueden predecir eventos cardiovasculares futuros incluyendo infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y la progresión de enfermedad oclusiva arterial periférica tanto en hombres como en mujeres. Está en evaluación si la PCR juega un rol patogénico en la aterogénesis o mas bien representa un marcador para otros mediadores aterogénicos (1). Aún durante las fases quiescentes de la enfermedad, los niveles sistémicos de citocinas o sus componentes regulatorios permanecen alterados, comparados con sujetos sin AR, lo cual continuaría promoviendo una enfermedad vascular (2). En un seguimiento de 8 años de duración de 236 pacientes con AR se encontró 3.96 (95% CI 1.86 A 8.43) veces más incidencia de eventos cardiovasculares. Este rango de riesgo fue mínimamente atenuado a 3.7 (95% CI 1.33 A 6.36) al ajustarse las tasas para factores de riesgo cardiovasculares convencionales. Esto sugiere que existen otros mecanismos diferentes a los factores de riesgos clásicos que promueben una acelerada aterogénesis en AR (2). La ateroesclerosis subclínica, determinada por el espesor de la íntima media carotidea estimada por ultrasonografía, ha sido documentada en AR y ésta correlaciona con la severidad de la enfermedad (actividad de la enfermedad acumulada sobre el tiempo desde el inicio de la enfermedad y marcadores de inflamación sistémica), más que con los factores de riesgo tradicionales (19-23). Sin embargo, con un modelo de regresión logística, la severidad de la enfermedad explicó solamente 21 a 42 % de la variación en el espesor de la íntima media carotídea, indicando, otra vez, la presencia de otros factores de riesgo en AR (19). Paolisso et al. (1991) encontraron hiperinsulinemia basal y resistencia a la insulina en pacientes con AR. Ambas anormalidades correlacionaban con el grado de inflamación. Se ha descrito una paradójica y rápida mejora en la sensibilidad a la insulina en pacientes en tratamiento con esteroides o sulfasalazina. Ya que los esteroides empeoran la sensibilidad a la insulina y promueven intolerancia a la glucosa en sujetos sanos, la mejora inducida por los esteroides en la sensibilidad a la insulina en pacientes con AR implica que la respuesta inflamatoria es una vía causal predominante (2,16). Los estudios demuestran que el patrón de lípidos en AR es altamente consistente con el patrón de alteración de lípidos observado en otras enfermedades inflamatorias (colesterol total y HDL bajos y triglicéridos elevados). El patrón dislipidémico observado es altamente aterogénico, el bajo nivel de colesterol HDL es un fuerte predictor de eventos cardiovasculares (2). El patrón de lípidos en AR es claramente pro-oxidativo, este patrón combinado con la evidencia que las citocinas pueden promover directamente la modificacion oxidativa de LDL, sugiere la posibilidad de la existencia de altos niveles de lípidos oxidados en AR. La actividad oxidativa global esta aumentada en AR, en correlación con reactantes de fase aguda positivos como la ceruloplasmina (2). Varios estudios han demostrado una correlación inversa entre marcadores inflamatorios como PCR y Velocidad de Sedimentacion Globular (VSG) y colesterol HDL o su principal proteína, la apolipoproteína A (24, 25). La reducción en VSG después de 14 días de tratamiento con un agente antiinflamatorio ha sido correlacionado con elevaciones en los niveles de colesterol total y HDL (24). El perfil adverso de lípidos mejora evidentemente seguido de un efectivo tratamiento de la AR y esta mejora puede reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular (26). La disfunción endotelial es un paso temprano crítico en el proceso de aterogénesis. La medida de la función endotelial ha mostrado su utilidad en predecir eventos de enfermedad coronaria (2). La activación endotelial sistémica en AR, se ha determinado mediante datos indirectos, como por ejemplo las concentraciones circulantes de varias moléculas de adhesión, tales como molécula de adhesión intracelular (ICAM), y E-selectina, asi como concentraciones del factor von Willebrand y antígeno activador de plasminogeno tisular. Recientes estudios usando medidas “directas” de la función vascular, tales como el análisis de la onda del pulso (27) y la vasodilatación mediada por flujo (28), confirman una significativa disfunción endotelial en pacientes con AR, los cuales correlacionan con los marcadores de inflamación sistémica. Gamero et al. han reportado un incremento de la prevalencia de hipertensión en pacientes con AR; comparados con controles pareados por edad y sexo. Del Rincón et al. (8) notaron niveles de presión sistólica más alta en pacientes con AR que en controles. No ha sido evaluada si la elevación de la presion arterial y la actividad inflamatoria estan ligadas en la AR (2). Otro potencial factor de riesgo relacionado a la enfermedad o al tratamiento en AR es el aumento de la homocisteína sérica, el cual tiene un efecto dañino directo o indirecto sobre el endotelio (29,30). Estudios de investigación han mostrado que niveles elevados de homocisteína se han asociado a un aumento de riesgo de enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular y enfermedad vascular carotídea. El tratamiento con metotrexate aumenta los niveles de homocisteína en pacientes con AR a través de su efecto antifolato. Sin embargo en pacientes con AR con o sin metotrexate han sido reportados niveles elevados de homocisteína. La suplementación de folatos, que rutinariamente es usada para aminorar la toxicidad asociada a metotrexate, disminuye los niveles de homocisteína sérica y podría proveer protección cardiovascular (29,31,32,33). Por la información antes vertida se podría predecir que la supresión absoluta y a largo plazo de la actividad inflamatoria en AR debería disminuir el riesgo de enfermedad coronaria por la mejora de los factores de riesgo. Choi et al. (34) en un seguimiento de 18 años de una gran cohorte de pacientes con AR reportaron que el tratamiento con metotrexate reduce la mortalidad global en 60% (95% CI 20% a 80%) principalmente por reducción de la mortalidad por enfermedad coronaria en 70% (95% CI 30% a 80%). Otros autores han demostrado que el uso de una droga antireumática modificadora de la enfermedad, reduce el riesgo de mortalidad en AR. Estos hallazgos sugieren un rol dominante de la inflamación sistémica en el incremento de enfermedades coronarias en tales pacientes (2). Es importante determinar si las terapias establecidas para la reducción del riesgo de enfermedad coronaria, tales como las estatinas o los inhibidores de al enzima convertidora de Angiotensina ofrecen similar o mayor protección para pacientes con AR. Las propiedades antiinflamatorias de las estatinas pueden ofrecer una particular ventaja en pacientes con AR, así mismo se ha encontrado efecto modificador de la enfermedad de las estatinas en un modelo animal de AR (35,36). Los médicos quienes brindemos cuidados a pacientes con AR debemos tener presente el incremento de riesgo que tienen de padecer eventos cardiovasculares y el consiguiente incremento de la mortalidad e implementar medidas diagnósticas y terapéuticas apropiadas. Bibliografía
(*) Médico Reumatólogo. Servicio de Reumatología del Hospital Nacional “Guillermo Almenara Irigoyen” (HNGAI) - EsSalud. |
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