|
|
|
 |
 |
|
|
| COMORBILIDAD EN ARTRITIS REUMATOIDE Infecciones Dr. Darío Ponce de León Pandolfi (*) De la misma manera como sucede con otras comorbilidades presentes en la artritis reumatoide (AR), al médico le puede resultar difícil distinguir los síntomas y signos inherentes a la misma enfermedad articular, de los provocados por las comorbilidades infecciosas. Incluso en la ausencia de terapia inmunosupresora, la AR presenta alteraciones en la inmunidad celular, incluyendo una disminución en el número y la función de las células T supresoras y natural killers (1-5). Un estudio comparado con controles sanos realizado recientemente en nuestra institución evidenció una deficiente respuesta al PPD en los pacientes con AR, incluso en aquellos con enfermedad inactiva y sin medicación inmunosupresora (6), hallazgo que demuestra una alteración de la respuesta inmune celular. Es probable que éste y otros cambios de la respuesta inmune podrían predisponer al desarrollo de algún tipo de infecciones. Son también factores predisponentes de las infecciones en pacientes con AR la disminución de la albúmina sérica secundaria a la cronicidad de la inflamación, inadecuada nutrición, el uso de medicamentos inmunosupresores, debilidad general y enfermedades comórbidas. Otro aspecto importante es que las manifestaciones de infección en los pacientes con AR pueden estar enmascaradas por la enfermedad en si o su tratamiento. En general, predominan algunas infecciones, como la artritis séptica, las infecciones dérmicas y las respiratorias (7-10). Varios estudios han evaluado la frecuencia de infecciones en estos pacientes. Hernández-Cruz y col. reportaron su casuística en la que evaluaron en un tiempo determinado la incidencia de todas las infecciones en 195 pacientes mexicanos con AR que se atendían en forma ambulatoria e identificó la presencia de 17 nuevas infecciones/100 pacientes-año de seguimiento (11). Ramey y col. hallaron que los cuadros infecciosos que necesitaban de hospitalización en 5569 pacientes fue 3.1/100 pacientes-año (12). Los tipos de infección observadas fueron similares a los de aquellos reportados en otros estudios y comprometían fundamentalmente el tracto urinario, el tracto respiratorio y la piel (13). Una pregunta, es si los pacientes con AR tienen mayor riesgo de infecciones que la población en general. La literatura contiene evidencia contradictoria, con algunas diferencias que reflejan las variaciones en el diseño del estudio y la cohorte de pacientes. Van Albada-Kuipers y col. no encontraron diferencias significativas en el riesgo de infección en 448 pacientes con AR comparado con 185 pacientes con OA (14). También, Vandenbroucke y col. evaluaron la frecuencia de infecciones en pacientes con AR antes y después del inicio de su enfermedad y no reportaron diferencias en comparación con OA o reumatismos de partes blandas (15). Sin embargo, en otros estudios, la tasa global de infecciones en AR fue 6 veces mayor comparado con controles sanos (16). El riesgo calculado de un paciente con AR para desarrollar una infección, objetivamente confirmada, fue de 1.70 (intervalo confianza 95% 1.42-2.03) mientras que el riesgo relativo de las infecciones que requirieron hospitalización fue de 1.59 (95% IC 1.28-1.97). Interesantemente, las infecciones asociadas con los riesgos relativos más altos fueron la artritis séptica, osteomielitis e infecciones dérmicas y de tejidos blandos.
El uso de medicación inmunosupresora es un factor de riesgo dominante para infección en pacientes con AR. Algunas DARMES, como el metotrexate, ciclofosfamida, azatioprina, leflunomide y ciclosporina, han sido particularmente asociadas a riesgo de infecciones, mientras que otras, como la sulfazalazina, oro e hidroxicloroquina parecen no incrementar la vulnerabilidad de los pacientes a la sepsis (10). El metotrexate es una de las medicinas más populares y efectivas en la AR. Como es conocido, su uso a dosis altas en algunos tipos de neoplasias además de ser citotóxica es claramente inmunosupresora, sin embargo a dosis bajas, el efecto de ella en la función inmune es menos conocido. A bajas dosis se describe estar asociada con niveles disminuidos de: inmunoglobulinas, secreción de citokinas, inmunidad celular y función de los neutrófilos (17-18). En la revisión de la literatura se reportan tasas de infección entre 0-20% en pacientes con AR que reciben metotrexate, hallándose tanto infecciones comunes como oportunistas (11,13,19,20). Las infecciones oportunistas observadas en pacientes tomando bajas dosis de metrotexate (7.5-25mg/sem) incluyen neumonía por Pneumocystiis carinii, neumonía por citomegalovirus, criptococosis, herpes zoster, nocardiosis, histoplasmosis, aspergilosis, hepatitis por herpes simplex, tuberculosis y meningitis por Listeria monocytogenes. La leucopenia no es un hallazgo asociado, y el tiempo de infección varia desde un mes hasta varios años luego de iniciar el tratamiento (20). Varios trabajos retro y prospectivos han evaluado la tasa de infección en pacientes con AR tratados con metotrexate y han emergido algunos resultados contradictorios. En un estudio se comparó a 77 pacientes con AR tomando metotrexate con 151 pacientes tratados con otras DARMES (21). Existió una frecuencia incrementada en la incidencia de infecciones en la cohorte de metotrexate, pero los resultados no fueron estadísticamente significativos cuando se tuvo en cuenta la severidad de la enfermedad. Otro estudio halló que la tasa de infecciones autoreportada en pacientes con AR fue mayor en aquellos que recibían metotrexate o ciclofosfamida comparado con otras DARMES (azatioprina, oro, penicilamina, hidroxicloroquina) (22), mientras que en otro estudio, el desarrollo de infección estuvo asociado con la duración de la enfermedad y la dosis acumulativa promedio (11). Mas recientemente, el riesgo de infección fue evaluado en una cohorte de AR con un seguimiento de 7729 pacientes-año. El riesgo calculado de infecciones confirmadas objetivamente y las infecciones que requirieron hospitalización en pacientes tomando metotrexate fue 0.96 (IC 0.64-1.45) y 0.091 (IC 0.57-1.45) respectivamente (23). Tomando en conjunto estos estudios sugieren que el riesgo de infecciones en pacientes con AR utilizando metotrexate parece pequeño. Sin embargo, puede estar exacerbado por el uso concomitante de corticoides, enfermedades comórbidas y severidad de la enfermedad. La ciclofosfamida es un potente agente inmunosupresor con un pronunciado efecto en la función linfocitica. Está usualmente reservado para AR severa que no responde a otras DARMES o para el tratamiento de vasculitis y/o compromiso de órganos internos. Las complicaciones infecciosas están relacionadas sobretodo al grado de supresión de la médula ósea inducida por esta droga, el uso asociado de corticoides y la severidad de la enfermedad subyacente. La azatioprina también altera la función linfocítica y puede inducir supresión de la médula osea. Infecciones comunes y oportunistas han sido asociadas con ésta medicación, pero típicamente ocurren cuando la azatioprina es usada con otras drogas inmuno-supresoras, particularmente esteroides (20). La ciclosporina A interfiere con la activación de las células T y pone al paciente en un riesgo incrementado de infección al producir una alteración en la inmunidad celular (24). Sin embargo, ésta es frecuentemente combinada con otras drogas, por lo que la incidencia real y los tipos de infección asociadas con esta droga no han sido cuantificadas (20).
Los corticoides como parte del tratamiento de la AR conlleva a acciones antiinflamatorias e inmunosupresoras. La evidencia disponible sugiere que esta medicina aumenta el riesgo de infección, particularmente a dosis altas. Sin embargo se desconoce si existe una dosis segura debajo de la cual el paciente no tiene un riesgo incrementado de adquirir infecciones. Los corticoides tienen efectos importantes en la distribución y función de los leucocitos circulantes. Inhiben la migración de neutrófilos a los sitios de inflamación y reducen su adherencia al endotelio vascular. El tratamiento con corticoides también interfiere con la actividad antimicrobiana de los monocitos, dificulta la activación leucocitaria, la estimulación de citokinas y la producción de inmunoglobulinas (9,20). Varios estudios han examinado la incidencia de complicaciones infecciosas asociadas con el uso de corticoides. En un meta análisis de 71 estudios controlados en los que los pacientes fueron randomizados por tratamientos, el riesgo relativo de infección en pacientes tratados con corticoides fue de 1.6 (IC 1.3-1.9, p<0.001). Sin embargo el riesgo de infección fue menor si los pacientes recibieron <10mg/día o si la dosis acumulada fue < 700mg (25). Otro estudio demostró que la duración en el uso de corticoides sí estuvo asociada tanto con la severidad de la infección como con el riesgo de infección recurrente (riesgo relativo 2.2, 95% IC 1.1-1.46 y 4.3, 95% IC 1.6-11.1, respectivamente) (11). Saag y col. reportaron que en la AR las infecciones severas ocurren más frecuentemente en pacientes que recibían corticoides comparado con aquellos que no lo hacían, teniendo un riesgo relativo de desarrollar una primera infección de 8.0 (95% IC 1.0-64.0) (26). En otro estudio, los corticoides fueron un predictor significativo de riesgo de infección con un riesgo relativo de 1.56 (95% IC 1.22-2.01) para infecciones confirmadas objetivamente y de 1.90 (95% IC 1.47-2.47) para infecciones que requirieron hospitalización (23). Por lo tanto, los corticoides están asociados con un incremento en el riesgo de infección. Su uso debe estar cuidadosamente elegido para las necesidades de los pacientes y la cantidad de medicina a recibir debe ser la mínima necesaria para controlar la enfermedad. Las dosis deben ser disminuidas tan pronto sea posible. Además, debe de considerarse los regímenes de días alternos para tratar de reducir las complicaciones infecciosas con el uso de corticoides (20).
La artritis reumatoide es una enfermedad con daño inflamatorio crónico e hiperproducción de Factor de Necrosis Tumoral (FNT-a), IL-1 y otras citokinas (4). El FNT-a es una citokina proinflamatoria que actúa sobre la reparación tisular y protege contra infecciones mediadas por células T. La nueva generación de agentes terapéuticos para la AR, llamados agentes biológicos, como infliximab, etarnecept y adalimumab que actúan bloqueando al FNT-a y anakinra que lo hace sobre la IL-1, han mostrado ser efectivos en el tratamiento de pacientes con AR (10,27,28). Las consecuencias de la supresión del FNT-a parece favorecer el desarrollo o la reactivación de algunas infecciones, siendo la tuberculosis la más notoria (29-31). En EE.UU., la incidencia de tuberculosis en pacientes con artritis reumatoide es de 6,2/100.000, pero llega a 24,4/100.000 cuando se administra medicamentos anti-FNT-a (32) por tanto, es indispensable realizar las pruebas y exámenes necesarios para diagnosticar una tuberculosis latente antes de iniciar el tratamiento con medicamentos anti-FNT-a pues la quimioprofilaxis podría evitar la reactivación de la enfermedad tuberculosa. En particular, es obligatorio realizar una radiografía de tórax y una prueba cutánea de tuberculina, aunque se debe tener en cuenta que el PPD no es un test adecuado para identificar infección tuberculosa latente debido al compromiso en la inmunidad celular en los pacientes con AR. En resumen, las complicaciones infecciosas imponen un impacto negativo
sobre la supervivencia global de los pacientes con AR. Probablemente
el proceso mórbido subyacente, junto con los efectos de los potentes
agentes inmunosupresores contribuyen a incrementar el riesgo. Es esencial
que los pacientes y los médicos estén bien informados acerca
de los signos y síntomas de la infección y que se mejoren
los esfuerzos de supervisión rutinaria al objeto de identificar
las complicaciones infecciosas tempranamente durante su curso natural.
Dado el incremento especifico de infecciones pulmonares, dejar de fumar
es esencial. Los pacientes con AR, deberían ser animados a recibir
vacunaciones rutinarias contra patógenos pulmonares habituales
(gripe y neumonía neumocócica). Bibliografía
(*) Médico Asistente del Servicio de Medicina 3 del Hospital Nacional “Guillermo Almenara Irigoyen” (HNGAI) - EsSalud. |
 |