|
|
|
 |
 |
|
|
VIH/SIDA (Primera Parte) Resumen La infección primaria por el VIH se refiere a dos entidades, la infección aguda por VIH que ocurre en individuos antes del desarrollo de la respuesta de anticuerpos, y la infección temprana por VIH en la que los individuos ya seroconvirtieron, pero todavía están en una fase muy temprana de la infección. El entendimiento de la patogénesis de la infección aguda y temprana del VIH podría identificar nuevas estrategias que alterarían la tasa de progresión de la enfermedad y reducirían la transmisión secundaria. El presente artículo resume el conocimiento actual sobre la epidemiología, la patogénesis, el diagnóstico, las manifestaciones clínicas y el tratamiento de la infección primaria. Así mismo, se describen las actuales investigaciones sobre el efecto de intervenciones biomédicas en la historia natural de la infección por VIH, como sin la terapia supresiva del virus Herpes Simple tipo 2, la profilaxis pre-exposición al VIH y las vacunas contra el VIH. Finalmente analizamos la utilidad del diagnóstico temprano de la infección por VIH como herramienta de monitoreo de la epidemia a traves de la vigilancia centinela de tercera generación. Summary HIV primary infection definition involves two different stages: acute HIV infection, wich occurs in infected subjects before the development of antibody response; and early HIV infection, in which infected subjects have already seroconverted. The understanding of the pathogenesis of the acute and early HIV infection stages would serve to identify new strategies that may be used to alter the disease progression rate and decrease secondary transmission. The article summarizes the current knowledge about the epidemiology, pathogenesis, diagnosis, clinical picture and treatment of the primary HIV infection. Also, current medical interventions targeted to alter the natural history of HIV infection, like the therapeutic suppresion of Herpes Simplex Virus 2 infection, pre-exposure prophylaxis and HIV vaccines are described. Finally, this article provides the potential utility of the early diagnosis of HIV infection through the third generation HIV centinel surveillance. Epidemiología Epidemiólogos y modeladores matemáticos han propuesto que la infección aguda podría facilitar la diseminación de la epidemia del VIH, basados en razones biológicas y de comportamiento (1,3). A pesar de los esfuerzos generalizados de educación y prevención, la tasa de infección nueva del VIH no ha cambiado sustancialmente (4). Se considera como hipótesis que una proporción sustancial de las trasmisiones de VIH ocurre durante la infección aguda y temprana del VIH, cuando las personas son inconscientes de su reciente infección y tienen transitoria pero alta carga viral plasmática del VIH desde los primeros días hasta semanas posteriores a la infección (5,6). Así se ha observado asociación entre las cargas virales y probabilidad incrementada de infección con el VIH en parejas VIH-discordantes, por lo que el momento de infección primaria pudiera ser un periodo de alta infecciosidad (7). La actividad sexual de alto riesgo con compañeros concurrentes y múltiples, así como infecciones de transmisión sexual (ITS) coexistentes también podrían contribuir a la proliferación del VIH (11,12). El entendimiento de los factores biológicos y conductuales que contribuyen para una infecciosidad incrementada durante la infección temprana del VIH podría identificar nuevas estrategias de prevención. Patogenia El estudio de las etapas tempranas de la infección así como las características de progresores lentos versus rápidos podrían permitir entender aspectos críticos de la patogénesis del VIH. Pareciera que los eventos patogénicos claves que determinan los resultados clínicos ocurren durante la infección y/o durante la transición de agudo a crónico. El VIH se acumula en las células dendríticas foliculares tempranamente (2-4 días) luego de la transmisión (10). Durante la infección aguda se ha observado un patrón temporal que relaciona la aparición de una respuesta celular citotóxica del linfocito CD8 específica al VIH con el decrecimiento eventual de la viremia plasmática y una resolución de síntomas retrovirales agudos (6-11). Sin embargo, el sistema inmunológico del huésped es sólo parcialmente exitoso en suprimir la replicación viral. Así mismo en el curso de la infección temprana por VIH, la carga viral se incrementa agudamente durante las primeras semanas hasta un pico, luego de la cual baja rápidamente en semanas o meses a un estadío estable o "nivel de equilibrio", lo que ocurre usualmente luego de la seroconversión (Test de ELISA o Western blot o ambos positivos), y paralelo con la recuperación del conteo de CD4. Luego la carga viral en plasma se mantiene estable por un relativamente largo período hasta la progresión a SIDA. Se piensa que el "nivel de equilibrio" es el resultado de la tasa de replicación del VIH-1 y la respuesta inmunológica del huésped. El "nivel de equilibrio" viral del VIH ha demostrado ser uno de los más importantes marcadores sustitutos para la progresión al SIDA (Figura 1) (12).
Se ha demostrado que niveles de equilibrio elevados están correlacionados con progresión más rápida de la enfermedad (6, 13, 14). Entender la historia natural de este nivel basal viral y los mecanismos fisiopatológicos tempranos que llevan a él, es crítico, no sólo para nuestro entendimiento de la historia natural del VIH sino también para el diseño y evaluación de vacunas y terapias contra el VIH. Además, se han documentado casos de súper infección, en los cuales la nueva infección genera una nueva dinámica de equilibrio entre el VIH y el sistema inmunológico. Diagnóstico de la Infección Primaria Como fue referido anteriormente es necesario reconocer dos entidades en la infección primaria: 1) la infección aguda por VIH que ocurre en individuos antes del desarrollo de la respuesta de anticuerpos, y 2) la infección temprana por VIH en la que los individuos han seroconvertido pero aún están en una fase muy temprana de infección. Infección aguda por VIH es definida como el período de infección antes de la seroconversión total y es diagnosticada por la detección del antígeno p24 o RNA viral en la ausencia de una respuesta positiva a las pruebas ELISA y Western blot (Tabla 1). La seroconversión parcial a las proteínas del VIH por el Western blot ocurre usualmente dentro de los primeros 30 días de la infección (15). En este momento el paciente puede tener un Elisa para VIH positivo pero el Western blot aún ser negativo.
La seroconversión total generalmente ocurre alrededor de las 6-12 semanas después de la exposición, con una media de 63 días (16). La mayoría de los individuos con infección temprana son diagnosticados a través de una prueba reciente de anticuerpos positiva, y frecuentemente no recuerdan los síntomas de un síndrome retroviral agudo. La infección aguda es raramente detectada, ya sea por que no es identificada por el individuo o es mal diagnosticada en los pocos pacientes que buscan atención médica (15). Esta baja frecuencia de detección es debido probablemente al gran espectro clínico, la presencia de síntomas no específicos, la falta de sospecha clínica de los médicos, y la necesidad de PCR o antígeno p24 para confirmar el diagnostico antes de la seroconversión (22). El período de la infección temprana con VIH abarca desde el tiempo de seroconversión hasta los seis meses posteriores a la transmisión del VIH. El intervalo de seis meses está basado en el tiempo estimado de estabilización de la carga viral y el conteo de CD4 después de la infección. Los estudios existentes sobre infección temprana se han visto obstaculizados por la falta de estándares en los tiempos de infección de los participantes. Muchas cohortes consisten de una mezcla de sujetos con infecciones agudas sintomáticas y seroconvertores recientes, frecuentemente identificados con pruebas de anticuerpos al VIH. Cuando tratamos de estimar el momento de la infección en individuos que seroconvierten, se considera que este ocurre en el tiempo medio entre su último resultado negativo y su primer positivo. El diagnostico de individuos asintomáticos recientemente infectados podría ser facilitada por nuevas pruebas de laboratorio. La infección temprana del VIH puede ser detectada con estrategias de pruebas de anticuerpos. Estos se basan en que al inicio de la infección los anticuerpos contra el VIH son de baja cantidad y avidez, parámetros que progresivamente se incrementan durante los 3-5 meses iniciales de infección hasta alcanzar niveles bastante constantes (20). Los "elisa desafinados" han sido obtenidos al incrementar la dilución de la muestra, reduciendo el tiempo de incubación y ajustando el valor de corte de la densidad óptica (DO) de manera que un 0.75 de DO estandarizado indica probable seroconversión dentro de los primeros 4-5 meses. Manifestaciones clínicas de la Infección Primaria La mayoría de individuos que tienen infección aguda de VIH van a tener síntomas pero estos son muy inespecíficos. El 50 a 90% de los individuos presentaran una enfermedad tipo mononucleosis infecciosa. Los síntomas pueden tener un inicio tan pronto como una semana después de la exposición al VIH o hasta 4 semanas después. El complejo de los síntomas puede durar 3 días a 10 semanas, aunque el número medio de días con síntomas es de 2 semanas. La mayoría de pacientes se presentan con fiebre, fatiga, mialgias, faringitis, erupción de piel, y cefalea (Figura 2). Otros síntomas incluyen linfadenopatía, sudores nocturnos, artralgias, úlceras orales (21). Se han descrito casos aislados de síndrome de Guillian-Barre o inclusive neumonía por pneumocistis jirovecii.
Las anormalidades de laboratorio, con frecuencia revelan leucopenia, pudiendo además evidenciarse bajo recuento de plaquetas y elevación de las transaminasas hepáticas. Parecen no existir diferencias en el tipo de síndrome clínico presentado por edad, ni género. El síndrome retroviral agudo puede durar de unos días a varias semanas. La severidad de la enfermedad está correlacionada con el nivel basal viral (18) así como con una progresión más rápida a SIDA (6, 19). Tratamiento de la Infección Primaria El conocimiento actual de la patogénesis y el tratamiento de la Infección Primaria por el Virus de inmunodeficiencia Humana (VIH), está principalmente basado en información obtenida de cohortes de personas recientemente infectadas, identificadas en base a las personas que buscaron atención, características que pueden no ser representativas de las personas recientemente infectadas asintomáticas u oligosintomáticas. Se desconoce a la fecha si la intervención antirretroviral temprana o las terapias inmunomoduladoras podrían alterar la velocidad de progresión de la enfermedad en personas recientemente infectadas. Teóricamente, permitirían preservar la función central de los linfocitos CD4+ y reducir los niveles de virus replicantes en la circulación. Adicionalmente, permitirían reducir el reservorio de células latentes infectadas con el VIH. La meta de la terapia antirretroviral no es sólo reducir la carga total viral del cuerpo, sino aumentar los propios intentos del sistema inmunológico de controlar la replicación viral, con resultados clínicos beneficiosos a largo plazo. No existen ensayos clínicos controlados que muestren beneficio a largo plazo de la terapia antirretroviral durante la infección aguda o temprana por VIH en comparación con el tratamiento más tardío de la enfermedad. Varios estudios sugieren algún beneficio a corto plazo a expensas de considerable toxicidad relacionada a los medicamentos. Mas aún, existe controversia sobre el tratamiento óptimo durante la infección temprana (22). Sin embargo, algunos expertos consideran adecuado el uso del tratamiento antirretroviral durante la infección temprana (23, 24); por lo siguiente:
Una reciente revisión del tema concluye que ningún estudio ha tenido el poder suficiente ni ha sido controlado para mostrar que TARGA provee beneficio clínico cuando se inicia en la etapa aguda de la infección (29). Los estudios muestran efectos benéficos sobre los marcadores de laboratorio de la respuesta inmune y la progresión de la enfermedad (25,30) con reducción rápida de la carga viral (25,31). El análisis de 195 nuevos infectados enrolados en diversos centros norteamericanos ha demostrado una tendencia a menor carga viral y mayor nivel de CD4 en 61 sujetos tratados tempranamente al parar terapia, en comparación con los 134 que nunca iniciaron terapia (32); estos hallazgos iniciales deben ser interpretados con cautela desde que no son en el marco de un estudio aleatorizado. Adicionalmente, se ha demostrado que los reservorios virales latentes pueden persistir a pesar de terapia temprana, evidenciado por el eventual rebote en la viremia al descontinuar la terapia temprana (30,32), resultando en un caso en recurrencia del síndrome retroviral agudo (33). Interrogantes sobre el tratamiento de la infección aguda del VIH
Estas preguntas disminuyen el entusiasmo por la terapia temprana. Diferentes guías internacionales de tratamiento mencionan la posibilidad de terapia antirretroviral temprana. La mayoría de expertos en países en vías de desarrollo no apoyan esta medida debido a la falta de recursos y de sustento de los beneficios a largo plazo. Direcciones futuras en la investigación: El rol de la Infección Primaria por VIH El estudio sobre la interacción entre el virus y el huésped durante la infección primaria o temprana pueden guiar el desarrollo de futuros tratamientos y vacunas. El reconocimiento temprano de la infección puede permitir al paciente y a su médico la posibilidad de discutir el tratamiento temprano, para potencialmente preservar la función inmunológica y beneficiar clínicamente al paciente. Finalmente, la identificación de nuevos infectados da la oportunidad de ofrecer consejería a individuos con comportamientos de riesgo lo que puede reducir la transmisión secundaria del VIH. Diversas intervenciones biomédicas se han propuesto para disminuir la transmisión del VIH incluyendo intervenciones con vacunas, tratamiento supresivo de herpes y profilaxis pre-exposición. Aún si estas intervenciones no redujeran dramáticamente la transmisión del VIH, es posible que su influencia en los individuos recientemente infectados pueda cambiar la dirección de la epidemia. Tratamiento supresivo del Herpes Virus 2 Se ha propuesto la hipótesis que la supresión del VHS-2 con aciclovir durante la adquisición del VIH y los picos de viremia en el período de peri-conversión podría reducir el "nivel de equilibrio" viral de VIH-1. Si esta hipótesis es correcta, la supresión del herpes genital puede impactar favorablemente tanto a la progresión del VIH como en el riesgo de la transmisión del VIH durante un período de carga viral alta. Datos observados del estudio de intervención de ITS de Rakai han mostrado que los seroconvertores al VIH que eran seropositivos al VHS-2 tenían niveles de VIH más altos en suero a los 5 meses posteriores de la adquisición del VIH aproximadamente, comparada con aquellos seroconvertores que eran seronegativos al VHS-2 (34). También se observó un incremento de carga viral en aquellos que reportaron úlcera genital durante el período de seroconversión al VIH comparado con aquéllos que no. Estas observaciones clínicas son consistentes con más de 10 años de datos in vitro que demuestran que los productos del gen del VHS estimulan la replicación del VIH en linfocitos y macrófagos (35,36). Por tanto, los datos clínicos e in vitro refrendan la hipótesis que la supresión del VHS-2 durante la infección temprana del VIH podría reducir la replicación del VIH y disminuir las células infectadas en los tejidos de la mucosa. Esta hipótesis se está evaluando como medida de prevención de la adquisición y transmisión del VIH en diversos países incluyendo el Perú. Profilaxis Pre-Exposición La principal intervención utilizada a la fecha para prevenir la transmisión del VIH han sido el análisis y consejería voluntaria y la promoción del uso de condones. La efectividad de estas intervenciones en reducir el comportamiento de riesgo ha sido demostrada en ciertas poblaciones (37) pero no en otras (38,39), e incluso altas incidencias de infección VIH se observan en poblaciones con políticas de promoción de condones al 100%. En ese sentido el conocimiento actual sugiere nuevas aproximaciones preventivas en poblaciones con comportamiento de alto riesgo para adquirir el VIH. En particular, estrategias de prevención que no requieran coordinación con los actos sexuales, tal como la Profilaxis Pre-Exposición (PPrE). La evidencia que sugiere la eficacia de la profilaxis con antirretrovirales en disminuir la infección con el VIH proviene principalmente de la experiencia con profilaxis post-exposición (PPE) utilizando combinación de terapia antirretroviral en modelos animales (40-42) y en accidentes pos-exposición al VIH por accidentes en trabajadores de salud. Estudios de la patogénesis de infección temprana en modelos primates infectados con el Virus de Inmunodeficiencia Simia (VIS) sugieren que la infección sistémica no ocurre inmediatamente, si no que deja una pequeña ventana de oportunidad durante la cual, la terapia antirretroviral podría modificar o prevenir la replicación viral en el sitio de infección, • Tenofovir como Agente para Quimioprofilaxis Pre-Exposición (PPrE). La evidencia que sugiere su utilidad se basa en un modelo animal de macaco rhesus (40). Así, el tenofovir fue administrado ya sea 48 horas antes, 4 horas antes ó 24 horas después de la exposición mucosa. En todos los animales que recibieron tenofovir hubo protección de infección VIS (Virus de Inmunodeficiencia Simiae) y en contraste, todos los animales del grupo control se infectaron bajo idénticas condiciones experimentales. Las limitaciones de este modelo animal incluyen un gran inóculo viral, a tal punto que el 100% de los controles fueron infectados luego de una sola exposición; en contraste la infección humana por el VIH-1 es mucho menos eficiente (la transmisión ocurre en <1/1000 contactos sexuales). Así, el tenofovir demostró efectivamente prevenir la adquisición del VIS aún en un modelo que utiliza una dosis hasta 100,000 veces más infecciosa que lo usual en caso de la transmisión natural del VIH-1. Por otro lado, la principal limitación del estudio es que la dosis del tenofovir utilizada fue 30 mg/kg/d, la cual es bastante alta que la dosis aprobada para uso en humanos. En general, el tenofovir tiene muchas ventajas que lo hace un agente especial para su uso como medida de quimioprofilaxis pre-exposición: (1) ha sido aprobado para uso en personas infectadas con el VIH-1; (2) su farmacocinética ha demostrado ser similar en voluntarios sanos y personas infectadas con el VIH-1; (3) tiene una larga vida media, permitiendo su dosificación diaria única, (4) ha demostrado prevenir la adquisición del VIS en modelos animales como se mencionó anteriormente; (5) tiene mínimas interacciones con otras medicamentos; (6) no está asociado con un alto riesgo de toxicidad severa; y (7) ha recibido la designación de clase B por la FDA respecto al riesgo para el feto. • Potenciales limitaciones de Tenofovir utilizado para la prevención del VIH. Estudios recientes muestran que el uso de tenofovir oral para la prevención del VIH podría tener una eficacia mucho más limitada de lo que originalmente se estimaba (43). Estos estudios emplearon inoculaciónes repetidas, típico de la exposición humana, lo que representa un desafío incrementado para la quimioprofilaxis, debido a que dichas exposiciones incrementan la chance que una célula susceptible pueda llegar a infectarse luego de la exposición de la mucosa. Sin embargo, falla virológica en estudios en animales están asociados con resistencia. La evaluación del tenofovir como un agente quimioprofiláctico continúa siendo una prioridad urgente. La utilización de tenofovir 300 mg y emtricitabina 200 mg en una sola formulación de dosis fija (TruvadaTM) aparece como una opción a ser evaluada como PPrE. Vacunas contra el VIH El Instituto Nacional de Alergia y Enfermedades Infecciosas de los Estados Unidos (NIAID) financia la Red de Ensayos Clínicos en Vacunas para el VIH (HVTN), en la que está incluida Perú. Dicha red implementara ensayos clínicos con vacunas que estimularan los linfocitos T citotóxicos (CTL), que probablemente no prevengan infección, pero si estarían destinadas a controlar la replicación viral, disminuyendo la carga viral o enlenteciendo la caída inmunológica (pérdida de linfocitos CD4). Modelos matemáticos indican que la reducción de la replicación viral sistémica tanto como en mucosas puede disminuir la transmisión del VIH (44). Adicionalmente, prolongar el tiempo a inmunodeficiencia severa puede postergar el inicio de TARGA reduciendo la toxicidad y los costos por el tratamiento. Un concepto crítico adyacente al concepto de las vacunas estimuladoras de CTL es la inducción de células T de memoria, que resulta en la disminución del "nivel de equilibrio", cuya magnitud se ha correlacionado directamente con la rapidez o no de la progresión de la enfermedad y el mayor o menor riesgo de transmisión (14, 7, 45). Vigilancia Centinela de Tercera Generación Perú estableció su Programa de Vigilancia Centinela de Segunda Generación en 1996 de acuerdo a normas para epidemias concentradas. Esta vigilancia incluye indicadores de comportamiento y biológicos en poblaciones en riesgo de adquirir el VIH y en poblaciones puente, así como en población general en zonas urbanas (46). Con la disponibilidad de los tratamientos antirretrovirales y el incremento de la sobrevida, la Vigilancia Centinela de Segunda Generación se ha vuelto una herramienta poco útil para monitorear la epidemia debido a que la prevalencia del VIH puede incrementarse a pesar que la incidencia disminuya (47). Por lo tanto, una aproximación innovadora es necesaria para capturar la cambiante dinámica de la epidemia por VIH. Es así que se ha propuesto La Vigilancia Centinela de Tercera Generación, la cual incluye indicadores como: 1) incidencia de VIH; 2) prevalencia de resistencia primaria de VIH; y 3) análisis filogenético de subgrupos de VIH. La propuesta también explora la posibilidad de nuevas pruebas de amplificación de ácidos nucleicos del VIH en algoritmos de diagnóstico, así como el diagnóstico de infecciones agudas 1 a 3 semanas luego de la exposición (48). Esta propuesta está implementada en en el Perú. Bibliografía
(*) Director de Investigación Asociación Civil Impacta Salud y Educación.Investigador Principal en Perú de: HIV Prevention |
||||||||||||||||||||||||||||||||
 |
