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Mitocondrias y Diabetes Mellitus Dr. Rolando Calderón Velasco (*) Se ha postulado que la causa de la diabetes tipo 2, es en primer lugar, un estado de resistencia a la insulina y posteriormente una disminución en la secreción de insulina por agotamiento de la célula beta del páncreas. Se ha postulado que ambos defectos son atribuíbles a defectos en la mitocondria, las organelas que proveen energía a la célula. En primer lugar, virtualmente todos los pacientes con diabetes tipo 2 son resistentes a la insulina y estudios prospectivos han demostrado que este estado de resistencia a la insulina se presenta una o dos décadas antes del comienzo de la enfermedad. El músculo esquelético y el hígado son los dos órganos claves en el mantenimiento de la homeostasis de la glucosa y su transición a un estado de resistencia a la insulina explica las alteraciones del metabolismo de la glucosa observadas en las diabetes mellitus tipo 2. ¿Cuáles son los mecanismos celulares responsables de la resistencia a la insulina? Hay evidencia creciente que citoquinas circulantes segregadas por el tejido adiposo pueden modular la respuesta a la glucosa en el hígado y en el músculo. Sin embargo, los ácidos grasos y sus metabolitos, pueden también jugar un rol crítico. Hace más de cuarenta años, Randle y col. demostraron que los ácidos grasos causaban resistencia a la insulina in vitro en una preparación de músculo de rata. Pensaban que se debía a competencia por el substrato. El aumento en la oxidación de los ácidos grasos produciría aumento en los niveles intracelulares de acetyl-CoA y citrato, los que inhibirían, respectivamente, dos enzimas comprometidas en la utilización de la glucosa, la dehidrogenasa del piruvato y la fosfofructoquinasa, esta inhibición de la vía glicolítica aumentaría la concentración intracelular de glucosa, y de la glucosa G fosfato, dando por el resultado final disminución de la glucosa ingresada bajo estímulo en la insulina. Estudios recientes utilizando Carbono y Fósforo radioactivos y la Resonancia Magnética Espectroscópica dan a entender que los ácidos grasos causarían resistencia a la insulina a través de la acumulación intracelular de acyl co A y diacilglicerol que activarían vías de transducción que llevan a la supresión de las señales que activa la insulina. Ha venido haciéndose evidente que defectos en la oxidación mitocondrial de los ácidos grasos pueden ser responsables de la resistencia a la insulina. Está bien establecido que la función mitocondrial se requiere para una normal secresión de la insulina, estimulada por la glucosa, de la célula beta. Se ha encontrado que en sujetos ancianos sanos tenían severa resistencia a la insulina en el músculo y altos niveles de triglicéridos en el músculo y en el hígado. Estos cambios estaban acompañados de disminución de la actividad oxidativa en las mitocondrias y también en la disminución de la síntesis de la adenosina trifosfato (ATP). Hay que notar que se ha observado alteraciones en el DNA mitocondrial en el envejecimiento en humanos. El mecanismo de interferencia se daría a través de la activación de la proteína Kinasa C la que fosfolariza el IRS (Insulin Receptor Substrato) en los sitios de la serinatreonina provocando su desintegración; la desgradación del IRS-2 lleva finalmente a la apoptosis de la célula beta. Se ha propuesto que estos mismos mecanismos actuarían en el hígado, el músculo y el tejido adiposo, contribuyendo a la resistencia a la insulina. El resultado final es la disminución de la masa de células beta y la presentación de la diabetes mellitus tipo 2. Otros estudios han revelado similares disminuciones en jóvenes hijos de pacientes con diabetes tipo 2 que tienen una fuerte tendencia a desarrollar diabetes. Otra observación interesante, es la que los pacientes con resistencia a la insulina, tienen una disminución de las fibras musculares tipo I (fundamentalmente oxidativas y que contienen una mayor cantidad de mitocondrias que las fibras tipo II que son glicolíticas). Sin embargo, el problema podría ser no el déficit de mitocondrias sino defectos en su función. Se ha encontrado que la actividad de las enzimas mitocondriales oxidativas es menor en los pacientes con diabetes tipo 2. En sujetos obesos se ha encontrado que tienen mitocondrias más pequeñas con reducida capacidad bioenergética comparadas con la de sujetos delgados. Para que la célula beta reconozca el estímulo de la glucosa requiere actividad oxidativa de las mitocondrias, que llevan a la generación de ATP. Esto aumenta la relación ATP/ADP en la célula beta, lo que se traduce en la inhibición del canal de K (regulado por la relación ATP/ADP), lo que abre el canal de calcio que permite la entrada de calcio y la secresión de insulina. Un factor que hay que tener en cuenta, son las llamadas proteínas desligadoras (uncoupling) que cuando son activadas dejan escapar protones a través de la membrana de la mitocondria y disminuyen así la síntesis de ATP y al disminuir la ATP regula negativamente la secreción de insulina estimulada por la glucosa. La expresión de la UPC 2 es estimulada in vitro e in vivo por la hiperglicemia (glucotoxicidad) y por la hiperplemia (lipotoxicidad) y en modelos animales con diabetes tipo 2 la deficiencia genética de la UPC 2 mejora la función de la célula beta. Hay que destacar que en humanos la expresión del UPC2 aumenta aumenta con la hiperglicemia. Se ha descubierto que el superóxido activa el UPC2, probablemente a través de los radicales libres. La producción de superóxido está incrementada en células beta de ratones diabéticos. Estos hallazgos revelan la posibilidad de los inhibidores del UPC2 pueden ser usados para tratar o prevenir la diabetes.
(*) Profesor Emérito de la Universidad Peruana Cayetano Heredia. |
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