Seguridad de Orlistat en el tratamiento del sobrepeso y obesidad
(Estudio de farmacovigilancia)

Ricardo Ramírez L (a)
Ilce Casanova O (b)
Pilar Rivera O (c)
Carlos Battilana G. (d)

Racional del estudio

La obesidad es un problema de salud serio que afecta a >300 millones de individuos en todo el mundo, lo que representa un aumento del 50% en sólo 7 años (1). En situaciones en las cuales el Índice de Masa Corporal (IMC) se encuentra encima de 25 Kg/m2 (Sobrepeso) o arriba de 30 Kg/m2 (Obesidad) y en presencia de comorbilidades, la farmacoterapia puede ser un adjunto a las modificaciones del estilo de vida para inducir la pérdida de peso a largo tiempo (2, 3, 4).

El Orlistat es un inhibidor reversible de las lipasas pancreáticas y gástricas que actúa en el lumen del intestino y se absorbe en forma mínima. Los efectos adversos, por ende, se relacionan casi enteramente con la zona intestinal. Por lo tanto, el orlistat se puede asociar a heces semilíquidas, deposiciones oleosas, urgencia fecal e incontinencia fecal. El paso del aceite en las heces también tiene el potencial para disolver las vitaminas solubles en la grasa, aumentando su pérdida en las deposiciones (5). Estudios han demostrado que los eventos gastrointestinales relacionados al Orlistat tienden a ser de intensidad leve a moderada y limitados a 1-2 episodios por paciente. Además de eso, los efectos ocurren más frecuentemente en las primeras 12 semanas de tratamiento, más de la mitad ocurriendo en el primer mes (6).

La vigilancia de post marketing es esencial porque la base de datos de seguridad en las drogas recientemente licenciadas es limitada por el número y las características de los pacientes implicados.

Objetivo

El objetivo del presente trabajo fue evaluar la seguridad del Orlistat en el tratamiento del Sobrepeso y la Obesidad.

Pacientes y métodos

El presente es un estudio de fármacovigilancia, en el que se incluyeron 102 pacientes, los cuales tenían como criterios de inclusión un IMC > 25 y edad entre 12 y 75 años; y como criterios de exclusión: pacientes con síndrome de mala-absorción crónica, con hipersensibilidad al Orlistat, mujeres embarazadas o en período de lactancia.

Se realizaron controles basales, al mes, dos meses y tres meses de tratamiento. Los pacientes fueron evaluados por un médico especialista y una nutricionista; recibiendo Orlistat en dosis promedio de 120 mg dos veces por día, por un período de tres meses.

La metodología usada para recolectar y analizar eventos adversos (EAs) permitió una caracterización detallada del perfil de seguridad del Orlistat. Los EAs fueron recolectados a cada visita, haciéndose a los pacientes preguntas del tipo: “¿Usted sintió algún problema o presentó algún síntoma desde su última visita?. Fueron descritas todas las alteraciones en relación a las condiciones basales del paciente, independientemente de que fuera considerada por el investigador como relacionada o no al tratamiento.

Con base en la experiencia de estudios pre-clínicos y clínicos anteriores, las alteraciones en los patrones de defecación eran un efecto previsto tomando en cuenta la actividad farmacológica del Orlistat. Con la finalidad de garantizar una uniformidad en los términos empleados por el investigador para todos los eventos adversos, se utilizó el diccionario de la OMS/CIBA-GEIGY modificado (Tabla 1).

Asimismo, se estableció una clasificación de intensidad cualitativa de carácter subjetiva, de acuerdo al grado de incomodidad del paciente para cada evento adverso: Leve, Moderado y Severo.

Se empleó un análisis estadístico descriptivo de todos los eventos adversos que ocurrieron durante período de estudio. La incidencia de los eventos adversos fue tabulada por frecuencia, con la respectiva valoración de tendencia a lo largo del tratamiento.

Resultados

Se estudió un total de 102 pacientes, cuya edad promedio fue de 41.03 años (rango etáreo: 13-72), de los cuales 10 (9.8%) eran varones y 92 (91.2%) mujeres.

Al mes de tratamiento: 13 pacientes no presentaron eventos adversos (12.74%). 61 pacientes (59.80%) presentaron flatulencia con descarga fecal, de las cuales 49 fueron leves, 10 moderadas y 2 severas. Urgencia fecal tuvieron 50 pacientes (49.01%); de estos 41 fueron leves, 7 moderadas y 2 severas. Evacuación oleosa presentaron 65 pacientes (63.72%), siendo 45 en intensidad leve, 20 moderadas y ninguna severa. Aumento de la defecación fue notificada por 62 pacientes (60.78%), 38 de ellas fueron leves, 21 moderadas y 3 severas. Incontinencia fecal presentaron 29 pacientes (28.43%), de las cuales 25 fueron leves, 4 moderadas y ninguna severa. Rash (reacción cutánea) al tratamiento sólo fue presentado por un paciente (0.98%) y fue en grado leve. En la sección otros eventos adversos se reportó un caso de estreñimiento (0.98%) en intensidad moderada (Gráfico 1).

A los dos meses de tratamiento: 16 pacientes no presentaron eventos adversos (15.68%). 46 pacientes (45.09%) presentaron flatulencia con descarga fecal, de las cuales 39 fueron leves, 6 moderadas y 1 severa. Urgencia fecal tuvieron 42 pacientes (41.17%); de estos 37 fueron leves, 4 moderadas y 1 severa. Evacuación oleosa presentaron 57 pacientes (55.88%), siendo 45 en intensidad leve, 12 moderadas y ninguna severa. Aumento de la defecación fue notificada por 50 pacientes (49.01%), 33 de ellas fueron leves, 16 moderadas y 1 severa. Incontinencia fecal presentaron 24 pacientes (23.52%), de las cuales 22 fueron leves, 2 moderadas y ninguna severa. Rash al tratamiento no fue presentado. En la sección otros eventos adversos tampoco se reportó algún síntoma (Gráfico 2).

A los tres meses de tratamiento: 25 pacientes no presentaron eventos adversos (24.50%).30 pacientes (29.41%) presentaron flatulencia con descarga fecal, de las cuales 26 fueron leves, 4 moderadas y ninguna severa. Urgencia fecal tuvieron 29 pacientes (28.43%); de estos 26 fueron leves, 3 moderadas y ninguna severa. Evacuación oleosa presentaron 48 pacientes (47.05%), siendo 40 en intensidad leve, 8 moderadas y ninguna severa. Aumento de la defecación fue notificada por 33 pacientes (32.35%), 25 de ellas fueron leves, 7 moderadas y 1 severa. Incontinencia fecal presentaron 18 pacientes (17.64%), de las cuales 17 fueron leves, 1 moderada y ninguna severa. Rash (reacción cutánea) al tratamiento no fue presentado. En la sección otros eventos adversos no reportó ningún caso (Gráfico 3)

De los datos anteriormente descritos, se puede deducir que los principales eventos adversos gastrointestinales se manifiestan en mayor cuantía durante el primer mes del tratamiento con Orlistat a 120mg/d, con tendencia a la disminución en frecuencia e intensidad al segundo y tercer mes de tratamiento. (Gráfico 4).

Discusión

El presente estudio muestra que los principales eventos adversos del tratamiento con Orlistat en dosis promedio de 120 mg dos veces por día son de índole gastrointestinal (flatulencia, urgencia fecal, heces oleosas, aumento en las evacuaciones e incontinencia fecal) y de intensidad leve. Dichos resultados guardan relación con los encontrados en otros estudios de seguridad de Orlistat.

En un meta-análisis de Farmacología del Tratamiento de la Obesidad, se identificaron 29 estudios de Orlistat, los cuales indicaron un incremento en diarrea (riesgo relativo 3.40); flatulencia (RR= 3.10); distensión abdominal, dolor abdominal y dispepsia (RR=1.8) en pacientes tratados con Orlistat comparados con placebo. Cinco estudios reportaron mayores incidentes de diarrea que el número de pacientes enrolados. Estos datos sugieren que el orlistat causa efectos clínicos secundarios gastrointestinales significativos (7).

En otro estudio de 35304 pacientes, los acontecimientos divulgados durante el primer mes del tratamiento eran con más frecuencia la falta de eficacia (639; 4.0% de la cohorte), diarrea (371; 2.3%) y pérdida del peso (230; 1.4%). Los eventos adversos clínicos eran: diarrea, pérdida del peso, dolor abdominal, intolerancia, flatulencia, nauseas y vómitos, descarga fecal, incontinencia fecal (no demostrado), los efectos secundarios sin especificar (no demostrados), el malestar (no demostrado), y vaginitis/vulvitis (no demostrado). Había 54 casos de vaginitis/vulvitis durante el tratamiento con el Orlistat (8).

En el estudio XENDOS, la incidencia global de efectos adversos fue similar en los dos grupos de tratamiento (orlistat y placebo), con excepción de una incidencia más alta de efectos gastrointestinales. La mayoría de éstos fue de intensidad leve o moderada y aparecieron durante la primera fase del tratamiento. Durante el primer año de tratamiento, la proporción de pacientes que presentó por lo menos un efecto gastrointestinal con Orlistat o placebo fue del 91% vs. el 65%, respectivamente, mientras que los valores correspondientes durante el cuarto año fueron del 36% vs. el 23%. En el período de 4 años, la proporción de pacientes con por lo menos un efecto adverso grave fue similar en los grupos Orlistat y placebo (13% vs. 15%). Las proporciones de efectos gastrointestinales graves también fueron similares en los grupos placebo (n = 32; 2%) y orlistat (n = 32; 2%). No se atribuyó muerte alguna a la medicación del estudio (9).

Conclusiones

1. El tratamiento con Orlistat fue bien tolerado por los pacientes incluidos en el estudio.
2. Los eventos adversos se encuentran en su gran mayoría circunscritos al sistema gastrointestinal, por el mecanismo de acción del fármaco.
3. Durante los tres meses de tratamiento, el evento adverso gastrointestinal más común fue la evacuación oleosa, seguido del aumento en la frecuencia de evacuaciones.
4. La tendencia de aparición de eventos adversos disminuye notablemente al tercer mes de tratamiento con Orlistat.
5. Ningún paciente se retiro del estudio por causa de los eventos adversos.

Referencias bibliográficas

1. World Health Organization: Controlling the global obesity epidemic [artículo on-line], 2002. Disponible en http://www.who.int/nut/obs.htm. Subido el 26 de marzo de 2003
   
2. National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI). Obesity Education Initiative Expert Panel on the Identification, Evaluation and Treatment of Overweight and Obesity in Adults. NIH publication # 00-4084 2000.
   
3. Principles for Enhanced Recruitment of Subjects in a large Clinical Trial: The XENDOS Study Experience. Controlled clinical trials 2001;22:515-525.
   
4. Outcomes of Pharmacological and Surgical Treatment for Obesity. Pharmacoeconomics 1998;14(3):269-283.
   
5. Greenway F, Caruso M. Safety of obesity drugs. Expert Opin. Drug Saf. 2005;4(6):1083-1095.
   
6. Monografía del producto Xenical ® (Orlistat), 2000.
   
7. Li Z, Maglione M, Tu W, Mojica W, Arterburn D, Shugarman L. et al. Meta-Analysis: Pharmacologic Treatment of Obesity. Ann Intern Med. 2005;142:532-546.
   
8. Acharya N, Wilton L, Shakir S. Safety profile of orlistat: results of a prescription-event monitoring study. International Journal of Obesity (2006) 1-8.
   
9. Torgerson J, Hauptman J, Boldrin M, Sjöström L. Estudio sobre XENical en la prevención de la diabetes en sujetos obesos (XENical in the Prevention of Diabetes in Obese Subjects [XENDOS] Study). Enero 2004. Diabetes Care 27(1):155-161.

a Médico Internista, con pre-grado en la Universidad Nacional Federico Villarreal, Asistente del Centro Médico Medex.
b Licenciada en Nutrición, con pre-grado en la Universidad Femenina del Sagrado Corazón. Encargada del Programa de Apoyo Xenical®.
c Médico-Cirujano, con pre-grado en la Universidad Nacional Mayor de San Marcos. Residente de la Clínica El Golf y Miembro de la Corporación Nacional de Angioplastía. Unidad de Farmacovigilancia de Productos Roche Q.F.S.A.
d Médico Internista y Nefrólogo con post-grado en Henry Ford Hospital Detroit-Michigan y Medical Center of Stanford University California,USA. Profesor Principal de la Universidad Nacional Mayor de San Marcos. Director Médico de Productos Roche Q.F.S.A.