Enfermedad Tiroidea subclínica: entre el consenso y la controversia

Ciencia es todo aquello susceptible
de discusión”. José Ortega y Gasset

Jaime Urbina González (1)

Introducción

La Enfermedad Tiroidea Subclínica (ETSC) es un problema médico cada vez más común. Su despistaje, evaluación y manejo constituye, hoy en día, uno de los capítulos más polémicos y controversiales de toda la patología tiroidea.

La disfunción tiroidea clásica la constituyen básicamente el hipotiroidismo e hipertiroidismo. El hipotiroidismo primario se caracteriza por cursar con cifras altas de tirotrofina u hormona estimulante de tiroides (TSH), en niveles >5 mU/L (para un rango normal de 0.5 - 5 mU/L), y un valor de tiroxina libre (T4L) bajo. Mientras que una determinación baja de T4L, con TSH normal o subnormal, sugeriría un diagnóstico de hipotiroidismo secundario (de origen hipofisiario), o terciario (origen hipotalámico). El dosaje de triyodotironina (T3) no es de mayor utilidad en la evaluación del hipotiroidismo, por encontrarse dentro de límites normales en más del 30% de estos pacientes (1, 2). En el hipertiroidismo, sea cual fuere su etiología (bocio difuso tóxico, nódulo autónomo, bocio multinodular tóxico, tiroiditis subaguda, tirotoxicosis facticia), casi la totalidad de los pacientes presentan niveles elevados de T4L y T3, con un TSH muy bajo o indetectable. Aquellos raros casos de hipertiroidismo con valores de TSH normal o alto y cifras de T4L elevadas, estarían indicando una tirotoxicosis inducida por TSH, por ejemplo un adenoma hipofisiario secretor de tirotrofina (1, 2).

Sin embargo, es a partir de la década de los 80, con el desarrollo de la nueva tecnología para dosaje ultrasensible de TSH de segunda y tercera generación, que comenzarían a describirse grupos de pacientes con TSH alto y niveles de T4L y T3 normal; igualmente, otros con TSH bajo y cifras de T4L en límites normales. Es a partir de entonces, que los términos "hipotiroidismo subclínico" e "hipertiroidismo subclínico", respectivamente, empiezan a formar parte del léxico endocrinológico.

La ETSC representa, entonces, un claro ejemplo de cómo el impacto tecnológico puede influir en el concepto de una enfermedad.

Enfermedad Tiroidea Subclínica

Actualmente se acepta como definición de hipotiroidismo subclínico a toda elevación de los niveles de TSH por encima del valor máximo de referencia que curse con cifras de T4 libre dentro del rango normal (3). Aproximadamente un 75% de estos casos presentan TSH <10 mU/L (4). Su prevalencia en la población general es de 4-10%, observándose un incremento con la edad (20% en mayores de 60 años), pudiendo existir algunas diferencias en diversos gs étnrupoicos (3-5). Los pacientes con hipotiroidismo subclínico suelen ser asintomáticos o cursar con molestias muy sutiles; por lo general es difícil distinguirlos clínicamente de los controles eutiroideos (4).

El hipertiroidismo subclínico corresponde a aquellos pacientes con una determinación de TSH por debajo del valor mínimo de referencia y con un T4 libre y T3 en límites normales, luego de haber excluido previamente otras causas de TSH bajo (6), por ejemplo un hipotiroidismo secundario. Su frecuencia es mucho menor que en el hipotiroidismo subclínico; siendo la prevalencia de 2% para la población general, con un predominio en mujeres, ancianos y raza negra (1, 7). La sintomatología es muy discreta y tampoco es fácil diferenciarlos clínicamente de sujetos eutiroideos, a menos que presentasen bocio, nódulos tiroideos o fibrilación auricular (6, 8).

Desde un inicio las implicancias clínicas de la ETSC fueron motivo de múltiples controversias. En relación al hipotiroidismo subclínico, por ejemplo, el hecho de su alta incidencia, su posible asociación con enfermedades cardiovasculares, dislipidemia (9-12), así como el riesgo de una progresión al hipotiroidismo (3, 5), llevó a algunos especialistas a recomendar un despistaje general (3, 13, 14) e instaurar terapia de sustitución al momento del diagnóstico (3, 15, 16). Estas sugerencias se hicieron con especial énfasis para el caso de mujeres gestantes por el riesgo que representa todo hipotiroidismo, incluso de grado leve, sobre el potencial intelectual del recién nacido (17, 18). En torno al hipertiroidismo subclínico, también se escucharían opiniones a favor del despistaje general y del tratamiento precoz (13, 14, 19); debido al riesgo de las complicaciones derivadas del hipertiroidismo, especialmente a nivel cardiovascular (8, 9, 20, 21), incrementando e riesgo de fibrilación auricular (20, 21), del tejido esquelético (22, 23) y la función cognoscitiva (24).

Sin embargo, no todos los especialistas estuvieron plenamente de acuerdo con los planteamientos a los que hemos hecho referencia. Es así que, frente a las evidentes discrepancias existentes y con la finalidad de unificar criterios para la evaluación y manejo de la ETSC, se convoca a una Conferencia de Consenso, bajo el auspicio de la American Association of Clinical Endocrinologists (AACE), American Thyroid Association (ATA) y The Endocrine Society (TES), que se llevó a cabo en setiembre del 2002 y cuyos resultados serían publicados dos años después.

Conferencia de Consenso

El panel de la "Subclinical Thyroid Dysfunction: Consensus Development Conference" (Conferencia para el Desarrollo de un Consenso en la ETSC) estuvo conformado por 13 especialistas; que incluía 8 tiroidólogos, además de diversos expertos en cardiología, epidemiología, bioestadística, salud pública y de medicina basada en evidencias. Durante el transcurso de la reunión fueron revisados y analizados los 195 artículos que sobre el tema habían sido publicados hasta aquella fecha.

El objetivo principal del panel del consenso estuvo dirigido a responder cinco interrogantes en torno a la disfunción tiroidea subclínica: 1) ¿Cómo definir la ETSC?, 2) ¿Cuál es su epidemiología?, 3) ¿Cuáles son las consecuencias de una ETSC no tratada y cómo debería esta ser evaluada?, 4) ¿Cuáles son los riesgos vs. beneficios de administrar tratamiento?, 5) ¿Es necesario un "screening" general?

A continuación, un resumen de los resultados y conclusiones que serían publicados, en la revista JAMA, por Surks y col. (25) a comienzos del 2004.

Hipotiroidismo Subclínico

En primer lugar, se decidió confirmar el nivel máximo normal de TSH en 4.5-5.0 mU/L, y no 3.0-3.5 mU/L como venían sugiriendo algunos organismos especializados (26). De otro lado, se señala que no existen evidencias suficientes de una relación clínicamente significativa entre el hipotiroidismo subclínico y la disfunción cardiaca o con algún tipo de alteraciones neuropsiquiátricas. Las evidencias sólo sugerirían una asociación con la dislipidemia en aquellos casos de TSH > 10 mU/L.

En relación al tratamiento de sustitución con levotiroxina, la Conferencia de Consenso la considera "razonable" sólo para aquellos casos de TSH > 10 mU/L, por existir una mayor posibilidad de progresar con el tiempo a un franco hipotiroidismo. Mientras que la terapia rutinaria para pacientes con un TSH: 4.5 a 10 mU/L no se recomienda. Sin embargo, añaden, que "los controles periódicos de T4 libre en pacientes sintomáticos sería bastante razonable".

En el panel del consenso se señala, además, que como la posibilidad de una mejoría sintomática en pacientes con TSH < 10 mU/L es muy baja, siempre deberá considerarse previamente los costos y riesgos potenciales al instaurar una terapia. Finalmente, no se aconseja el considerar indispensable la presencia de anticuerpos antiperoxidasa tiroidea (anti-TPO) al momento de decidir una determinada conducta terapeútica.

Hipertiroidismo Subclínico

El panel establece para su definición un valor de TSH por debajo del nivel mínimo de referencia, y no un TSH < 0.1 mU/L como plantearon algunos inicialmente. Se concluye, de otro lado, que las evidencias de posibles efectos adversos sobre el sistema óseo y cardiovascular corresponderían exclusivamente para aquellos sujetos con TSH < 0.1 mU/L; por tal motivo, la terapia en este grupo es lo recomendable. Mientras que en los pacientes con niveles de TSH entre 0.1- 0.45 mU/L, las evidencias de algún tipo de riesgo para su salud son consideradas "inexistentes o insuficientes", y por lo tanto el tratamiento en estos casos no estaría indicado. Además, es muy poco frecuente que sujetos con un TSH entre 0.1 - 0.45 mU/L progresen al hipertiroidismo, a diferencia de un 1-2% por año en aquellos con valores de TSH <0.1 mU/L (7, 27).

Despistaje de la ETSC

A diferencia de lo que señalan algunas sociedades médicas, como la AACE, que recomiendan un despistaje de ETSC en la población adulta o en mayores de 60 años (14), la Conferencia de Consenso se declaró en contra del "screening" general; considerándolo necesario únicamente para aquella población de alto riesgo. Coinciden, en este punto, con la opinión que venía sosteniendo el Royal College of Physicians de Londres (28).

ETSC y Embarazo

Se reafirma que el tratamiento del hipotiroidismo subclínico está indicado en toda gestante, dado el evidente riesgo que representa esta patología durante el embarazo. En relación al "screening" de TSH en las mujeres gestantes o que planean un embarazo, concluye que no debe realizarse en forma rutinaria, sino exclusivamente en aquellas pacientes con antecedentes personales o familiares de enfermedad tiroidea, o que presenten signos o síntomas sugestivos de disfunción tiroidea o de alguna condición autoinmune subyacente.


De Consensos, Auspicios y Controversias

Si el objetivo fundamental de la Conferencia de Consenso fue el de lograr un acuerdo sobre las pautas y recomendaciones para el diagnóstico, evaluación y manejo de la ETSC, aparentemente no lo consiguieron del todo. En efecto, al poco tiempo de publicarse las conclusiones del panel de expertos, la American Association of Clinical Endocrinologists (AACE), la American Thyroid Association (ATA) y The Endocrine Society (TES) dan a conocer, a fines del 2004, una posición conjunta sobre el tema (Subclinical Thyroid Dysfunction: A Joint Statement on Management from the AACE, ATA and TES) (29), donde manifiestan su desacuerdo con una serie de recomendaciones planteadas por el panel.

En primer lugar se señala que si bien estas tres sociedades actuaron como auspiciadores de la Conferencia de Consenso, y que incluso algunos de sus miembros formaron parte del grupo de expertos, esto no implica necesariamente el estar de acuerdo, o que exista una coincidencia de opinión, con todas las conclusiones finales planteadas por dicho consenso (29). En segundo lugar, sostienen que el desacuerdo radica básicamente en la metodología de medicina basada en evidencias utilizada para sustentar sus recomendaciones. En su opinión, las recomendaciones negativas del consenso son inapropiadas por estar basadas principalmente en la "falta de evidencias de un beneficio", en lugar de las "evidencias de una falta de beneficio" (29).

Finalmente, los presidentes de estas tres instituciones manifestaron que su intención al redactar una posición conjunta ha sido la de presentar "a manera de respuesta, una alternativa razonable, y no la de refutar las conclusiones planteadas en la Conferencia de Consenso" (29).

La Posición Conjunta sobre ETSC fue publicada por Gharib y col. (29) en la revista Endocrine Practice del mes de diciembre del 2004. A continuación, un resumen con los aspectos más resaltantes; señalándose además, los puntos de coincidencia y discrepancia con los planteamientos del consenso.

Posición Conjunta de la AACE/ATA/TES

Para la elaboración y redacción de la Posición Conjunta, dos miembros de cada una de estas respectivas organizaciones fueron invitados a integrar un panel de expertos, con el objeto de revisar las recomendaciones planteadas por la Conferencia de Consenso, y determinar aquellas áreas donde pudiesen existir desacuerdos sustanciales. Los miembros convocados para formar parte de dicho panel eran, todos ellos, destacados especialistas con gran experiencia en el campo clínico de las enfermedades tiroideas.

Si bien los expertos de las tres sociedades se mostraron unánimemente de acuerdo con varias de las sugerencias presentadas por sus colegas del consenso, manifestaron, por otra parte, un marcado desacuerdo en tres áreas que consideraban fundamentales.


Áreas en Desacuerdo

La Posición Conjunta dejó constancia, desde un inicio, de su total desacuerdo en tres áreas específicas donde la Conferencia de Consenso se había manifestado en contra: 1) Despistaje de ETSC en la población general, 2) Despistaje rutinario de ETSC en toda gestante o mujer que desea gestar, 3)
Terapia de rutina para todo paciente con hipotiroidismo subclínico, que curse con niveles de TSH entre 4.5-10 mU/L (29).

Como hemos señalado anteriormente, los desacuerdos con las propuestas del consenso radican fundamentalmente en la metodología de medicina basada en evidencias aplicada para sustentar sus planteamientos y conclusiones.

Despistaje de ETSC

El panel de la AACE/ATA/TES sostiene que según los criterios del último reporte del "US Preventive Services Task Force: Screening for thyroid disease" (30), publicado en el 2004, se indica que “los datos actualmente disponibles no muestran evidencias suficientes que permitan recomendar, o no, un despistaje de ETSC en la población general”; por lo tanto, mal hace el consenso en afirmar en forma concluyente que exista "una falta de evidencias que sustenten un despistaje general". Más bien, continuan, dada la alta incidencia de ETSC, y el potencial beneficio de un diagnóstico y tratamiento precoz, el despistaje de TSH en forma general es "lo recomendable" (29). En este punto, la Posición Conjunta resalta su coincidencia con diversas sociedades médicas que se han mostrado a favor del "screening" de TSH, por ejemplo la ATA (13) recomienda el despistaje en hombres y mujeres a partir de los 35 años, y luego cada 5 años; la AACE (14) lo aconseja para adultos mayores, principalmente mujeres de más de 60 años; la American Academy of Family Physicians (31) en todo paciente mayor de 60 años; y el American College of Physicians (32) en mujeres mayores de 50 años, con uno o más síntomas de disfunción tiroidea.

Despistaje de ETSC en el Embarazo

Dada la alta incidencia de hipotiroidismo subclínico en mujeres en edad reproductiva (5%) (4, 5), y por el alto riesgo que éste representa durante el embarazo para el normal desarrollo cerebral del feto (17), así como para su supervivencia (33); la Posición Conjunta recomienda el despistaje rutinario de TSH a toda gestante y en aquellas mujeres que planean un embarazo (29). Previamente, y en forma independiente, la AACE se había manifestado igualmente a favor del "screening" general (18).

Sin embargo, es importante destacar la opinión al respecto del American College of Obstetricians and Gynecologists, quienes, en un pronunciamiento publicado en el 2002, señalan que: "no existen datos suficientes que sustenten un despistaje de hipotiroidismo a toda gestante asintomática" (34).

Hipotiroidismo Subclínico

La Posición Conjunta se declaró a favor no sólo del tratamiento para pacientes con TSH > 10 mU/L, tal como lo sugería el consenso, sino también en aquellos casos con un TSH entre 4.5-10 mU/L (29). Señala, a su vez, la conveniencia de una "intervención temprana", por la posibilidad existente de que sujetos con niveles de TSH: 4.5-10 mU/L pudiesen evolucionar, igualmente, al hipotiroidismo (29). Finalmente, añaden que el riesgo vs. beneficio de tratar a estos pacientes será el mismo que para aquellos con un TSH > 10 mU/L (29).

En relación a los anticuerpos antitiroideos, donde la Conferencia de Consenso había concluido que "no existían evidencias suficientes para recomendar el dosaje rutinario de anticuerpos anti-TPO en pacientes con hipotiroidismo subclínico" (25); la Posición Conjunta sostiene todo lo contrario al afirmar que "la determinación de anticuerpos anti-TPO debe considerarse un dato valioso en toda evaluación del hipotiroidismo subclínico", ya que "constituye un marcador predictivo del alto riesgo de desarrollar hipotiroidismo (4.3% por año vs. 2.1% por año en pacientes con anticuerpos negativos)" (7).

A pesar de las conclusiones señaladas por el Consenso en torno al dosaje de anticuerpos antitiroideos, muchas otras sociedades médicas, incluyendo la AACE (14), el Royal College of Physicians (28) y la ATA (19), han opinado a favor de la determinación de anticuerpos anti-TPO en el manejo de toda disfunción tiroidea. La Posición Conjunta, además de destacar su coincidencia con estas organizaciones, añade que "de hecho, muchos endocrinólogos utilizan la prueba de anticuerpos anti-TPO como herramienta diagnóstica, así como para decidir la conducta terapéutica en el paciente con hipotiroidismo subclínico" (15), y "nosotros suscribimos esa práctica" (29).

Hipertiroidismo Subclínico

Se señala la coincidencia con el panel del consenso, en observar y monitorizar a todo pacientes con un TSH: 0.1 - 0.4 mU/L, y medicar a aquellos con TSH < 0.1 mU/L (29). Pero advierte, que aún no existen suficientes evidencias como para establecer recomendaciones definitivas en estos casos.

De Coincidencias, Disensos y Conciliaciones

Conclusión

Como bien señala la Posición Conjunta en sus conclusiones, desde el punto de vista endocrinológico, tanto en lo práctico como en lo académico, el potencial beneficio de la detección y terapia temprana de la ETSC, se traducirá en un menor riesgo de desarrollar complicaciones derivadas de la propia enfermedad (29). Sin embargo, es muy probable que la evaluación, despistaje y manejo de la ETSC continúe siendo un tema altamente controversial durante los próximos años. En efecto, el hecho que precisamente las tres sociedades médicas que auspiciaron la conferencia para la búsqueda de un consenso, hayan manifestado discrepancias significativas con las conclusiones y recomendaciones señaladas en dicho evento, constituye el más claro ejemplo de la controversia que genera, hoy en día, la disfunción tiroidea subclínica.

Pero cuando se analiza con mayor detenimiento toda esta controversia, podremos apreciar que en relación al hipertiroidismo subclínico, por ejemplo, casi no existe desacuerdo alguno; en la ETSC y gestación, las diferencias giran básicamente en torno a la importancia del despistaje de rutina; mientras que es en el hipotiroidismo subclínico, precisamente la disfunción tiroidea subclínica más común, donde encontraremos las mayores diferencias y desacuerdos. En efecto, es en este último caso donde quedan todavía importantes preguntas por responder: ¿Es el hipotiroidismo subclínico parte de la historia natural de la enfermedad? ¿Existen marcadores de riesgo predictivos de progresión? Si bien no existen aun respuestas definitivas a estas y otras interrogantes, el estudio de Huber y col. (35) nos puede brindar algunas luces al respecto. Este reporte constituye el primer estudio prospectivo en evaluar el curso natural del hipotiroidismo subclínico a través de un período largo de seguimiento; y analiza, a su vez, el valor predictivo de los factores de riesgo de progresión hacia una insuficiencia tiroidea. Huber (35) incluyó a 82 mujeres con hipotiroidismo subclínico, que fueron evaluadas prospectivamente a lo largo de 9.2 años. Los niveles de TSH, hormonas tiroideas, anticuerpos antitiroideos, así como otros parámetros clínicos, se controlaron anualmente. Los resultados mostraron que 23 pacientes (28%) desarrollaron hipotiroidismo, 56 pacientes (68%) permanecieron con hipotiroidismo subclínico y 3 (4%) normalizaron su TSH, ¿Quiénes desarrollaron hipotiroidismo? De los que mantuvieron cifras de TSH: 4 - 6 mU/L ninguno, con TSH: 6 - 12 mU/L el 42.8%, y con un TSH > 12mU/L el 76.9%. Si se considera sólo aquellos pacientes con valores iniciales de TSH > 6 mU/L, la incidencia acumulativa alcanza al 55.3%. Finalmente, de los pacientes que cursaban con anticuerpos anti-TPO positivos, el 58.2% progresaron al hipotiroidismo vs. 23.2% en aquellos con anticuerpos negativos.

Con estos resultados se podría concluir: 1) No todo hipotiroidismo subclínico progresa al hipotiroidismo, incluso algunos normalizan su TSH en el curso del tiempo, 2) Los valores de TSH > 6 mU/L y la presencia de anticuerpos anti-TPO constituyen factores predictivos de progresión. Estas observaciones coinciden con el Estudio Whickham (7), que identificó los niveles de TSH como un factor de riesgo de progresión. Del mismo modo, reportes iniciales (5, 36) ya señalaban a los anticuerpos anti-TPO como marcadores predictivos, pero de una importancia menor que las cifras de TSH. Los anticuerpos anti-tiroglobulina (anti-Tg) no fueron identificados como un factor de riesgo en los resultados de Huber (35), pero sí en el Estudio Whickham (7). Por su parte, Hollowell (5) había observado que la presencia de anticuerpos anti-Tg, en ausencia de anticuerpos anti-TPO, no está asociado significativamente con enfermedad tiroidea. Si estas conclusiones, todavía iniciales, inclinarían la balanza hacia uno u otro lado de las dos corrientes de opinión, es algo que, por el momento, tendrá que decidir cada lector.

Durante el último congreso anual de la American Association of Clinical Endocrinologists (AACE), celebrado en mayo del 2005 en la ciudad de Washington D.C., Cooper (37), a manera de conciliar ciertas diferencias de opinión, presentó un nuevo y actualizado esquema para el manejo del hipotiroidismo subclínico (Fig. 1), y que bien podríamos denominar "Algoritmo Conciliatorio". El esquema planteado por Cooper puede considerarse una propuesta bastante “razonable”; por utilizar una palabra muy afín a ambos paneles de expertos. Sin embargo, a nuestra manera ver, el manejo de la ETSC debe realizarse en forma individualizada según las características propias de cada paciente, y no, necesariamente, bajo esquemas fijos de determinados patrones terapéuticos. De otro lado, es importante tener siempre presente que tanto el hipotiroidismo subclínico como el hipertiroidismo subclínico se asocian muy a menudo al tratamiento con levotiroxina. Se ha observado, por ejemplo, que casi un 20% de sujetos bajo terapia con levotiroxina presentan hipotiroidismo subclínico, y otro 14-21% cursará con hipertiroidismo subclínico (4).

Finalmente, como señalan con muy buen criterio y coincidentemente (esta vez sí), la Conferencia de Consenso y la Posición Conjunta, mientras no existan nuevos y mayores estudios prospectivos, randomizados y adecuadamente dirigidos a responder aquellas interrogantes aún pendientes, no será posible establecer recomendaciones y guías definitivas para la evaluación y manejo de la ETSC (25, 29). Por lo tanto, continuará siendo el juicio clínico de cada médico el que decida, finalmente, lo más conveniente para cada uno de sus pacientes.

Nota Final

Para aquellos interesados en el tema, y como una muestra más que la controversia en torno a la ETSC dista aun mucho de terminar; Surks (38), autor principal del informe de la Conferencia de Consenso, en una interesante "Carta al Editor" publicada en Endocrine Practice, responde, a título personal, los planteamientos y conclusiones señalados por la Posición Conjunta. Tal vez, Descartes haya estado en lo cierto cuando afirmaba que "no existe nada en el mundo repartido más equitativamente que la razón; todos están lo suficientemente seguros de tenerla".

Bibliografía

1. Tabb W, Eastman RC. Laboratory Evaluation of Disease of the Thyroid. In W.Tabb, R.C. Eastman (ed.). Diagnostic Endocrinology (2nd ed.). Mosby-Year Book Inc. 1996;177-202.
   
2. Klee GG, Hay ID. Biochemical thyroid function testing. Mayo Clin Proc 1994;69:469-470.
   
3. Cooper DS. Clinical practice: subclinical hypothyroidism. N Engl J Med. 2001;345:260-265.
   
4. Canaris GJ, Manowitz NR, Mayor G, Ridgway EC. The Colorado thyroid disease prevalence study. Arch Intern Med. 2000;160:526-534
   
5. Hollowell JG, Staehling NW, Flanders WD, et al. Serum TSH, T(4), and thyroid antibodies in the United States population (1988 to 1994): National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:489-499.
   
6. Toft AD. Clinical practice: subclinical hyperthyroidism. N Engl J Med. 2001;345:512-516.
   
7. Vanderpump MP, Tunbridge WM, French JM, et al. The incidence of thyroid disorders in the community: A 20 follow-up of the Whickham Survey. Clin Endocrinol (Oxf.). 1995;43:55-68.
   
8. Biondi B, Palmieri EA, Fazio S, et al. Endogenous subclinical hyperthyroidism affects quality of life and cardiac morphology and function in young and middle-aged patients. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85:4701-4705.
   
9. Biondi B, Palmieri EA, Lombardi G, Fazio S. Effects of sublicnical thyroid disfunction of the heart. Ann Intern Med 2002;137:904-914.
   
10. Kahaly GJ. Cardiovascular and atherogenic aspects of subclinical hypothyroidism. Thyroid. 2002;10:665-679.
    
11. Biondi B, Fazio S, Palmieri EA, et al. Left ventricular diastolic dysfunction in patients with subclinical hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84:2064-2067.
    
12. Hak AE, Pols HA, Visser TJ, et al. Subclinical hypothyroidism is an independent risk factor for atherosclerosis and myocardial infarction in elderly woman: The Rotterdam Study. Ann Intern Med. 2000;132-270-278.
    
13. Ladenson PW, Singer PA, Ain KB, et al. American Thyroid Association guidelines for detection of thyroid dysfunction [erratum in Arch Intern Med. 2001;161:284]. Arch Intern Med. 2000;160:1573-1575.
    
14. AACE Thyroid Task Force. American Association of Clinical Endocrinologists medical guidelines for clinical practice for the evaluation and treatment of hyperthyroidism and hypothyroidism. Endocr Pract. 2002;8:457-469.
    
15. McDermott MT, Haugen BR, Lezotte DC, Seggelke S, Ridgway EC. Management practices among primary care physicians and thyroid specialists in the care of hypothyroid patients. Thyroid. 2001;11:757-764.
    
16. McDermott MT, Ridgway EC. Subclinical hypothyroidism is mild thyroid failure and should be treated. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:4585-4590.
    
17. Haddow JE, Palomaki GE, Allan WC, et al. Maternal thyroid deficiency during pregnancy and subsequent neuropsychological development of the child. N Engl J Med. 1999;341:549-555.
    
18. Gharib H, Cobin R, Dickey R. Subclinical hypothyroidism during pregnancy: position statement from the American Association of Clinical Endocrinologists. Endocr Pract. 1999;5:367-368.
    
19. Singer PA, Cooper DR, Levy EG, et al (Standards of Care Committee, American Thyroid Association). Treatment guidelines for patients with hyperthyroidism and hypothyroidism. JAMA. 1995;273:808-812.
    
20. Sawin CT, Geller A, Wolf PA, et al. Low serum thyrotropin concentrations as a risk factor for atrial fibrillation in older persons. N Engl J Med. 1994;331:1249-1252.
    
21. Aurer J, Scheider P, Mische T, et al. Subcli- nical Hyperthyroidism as a risk factor for atrial fibrillation. Am Heart J. 2001;142:838-842.
    
22. Baurer DC, Ettinger B, Nevitt MC, Stone KL. For the Study of Osteoporotic Fractures Research Group. Risk for Fracture inWomen with Low Serum Levels of Thyroid-stimulating Hormone. Ann Int Med. 2001;134-561-568.
    
23. Greenspan SL, Greenspan FS. The effect of thyroid hormone on skeletal integrity. Ann Intern Med. 1999;130-750-758.
    
24. Kalmijn S, Mehta KM, Pols HA, Hofman A, et al. Subclinical hyperthyroidism and the risk of dementia: The Rotterdam Study. Clin Endocrinol (Oxf.) 2000;53:733-737.
    
25. Surks MI, Ortiz E, Daniels GH, et al. Subclinical thyroid disease: scientific review and guidelines for diagnosis and management. JAMA. 2004;291:228-238.
    
26. Baloch Z, Carayon P, Conte-Devolx B, et al. Guidelines Committee, National Academy of Clinical Biochemistry. Laboratory medicine practice guidelines. Laboratory support for the diagnosis and monitoring of thyroid disease. Thyroid. 2003;13:3-126.
    
27. Parle JV, Franklyn JA, Cross KW, et al. Prevalence and follow-up of Abnormal Thyrotrophin (TSH) concentrations in the elderly in the United Kingdom. Clin Endocrinol (Oxf.) 1991;34:77-83.
    
28. Vanderpump MP, Ahlquist JA, Franklyn JA, Clayton RN. Consensus statement for good practice and audit measures in the management of hypothyroidism and hyperthyroidism: the Research Unit of the Royal College of Physicians of London, the Endocrinology and Diabetes Committee of the Royal College of Physicians of London, and the Society of Endocrinology. BMJ. 1996;313:539-544.
    
29. Gharib H, Tuttle RM, Bassin HJ, Fish LH, Singer PA, McDermott MT. Subclinical thyroid dysfunction: a joint statement on management from the American Association of Clinical Endocrinologists, the American Thyroid Association, and The Endocrine Society. Endocr Pract. 2004;10:497-501.
    
30. US Preventive Services Task Force. Screening for thyroid disease: recommendation statement. Ann Intern Med. 2004;140:125-127.
    
31. American Academy of Family Physicians. Summary of Policy Recommendations for Periodic Health Examinations. Leakwood, KS: American Academy of Family Physicians, 2002.
    
32. American College of Physicians. Clinical guideline, part I: screening of thyroid disease. Ann Intern Med. 1998;129:141-143.
    
33. Allan WC, Haddow JE, Palomaki GE, et al. Maternal thyroid deficiency and pregnancy complications: implications for population screening. J Med Screen. 2000;7:127-130.
    
34. American College of Obstetricians and Gynecologists. ACOG Practice Bulletin: clinical management guidelines for obstetrician-gynecologists. Number 37, August 2002 [replaces Practice Bulletin Number 32, November 2001]. Thyroid Disease in pregnancy. Obstet Gynecol. 2002;100:387-396.
    
35. Huber G, Straub J-J, Meier C, et al. Prospective Study on the spontaneous course of subclinical hypothyroidism: Prognostic Value of thyrotropin, thyroid reserve, and thyroid antibodies. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:3221-3226.
    
36. Rosenthal MJ, Hunt WC, Garry PJ, et al. Thyroid failure in the elderly. Microsomal antibodies as discriminant for therapy. JAMA. 1987;258:209-213.
    
37. Cooper DS. Subclinical Thyroid Disease (Oral Presentation). American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) 14th Annual Meeting and Clinical Congress. Washington DC, May 18-22, 2005.
    
38. Surks MI. Response to Position Statement on Subclinical Thyroid Dysfunction (Letter to the Editor). Endocr Pract. 2004;10:513-514.

1 Jefe del Servicio de Endocrinología de la Clínica San Borja. Miembro Titular de la Sociedad Peruana de Endocrinología y de la American Association of Clinical Endocrinologists (AACE)