Inmunoestimulación con OM-85 en niños con infecciones recurrentes del tractorespiratorio superior*
Estudio multicéntrico doble ciego controlado con placebo

Urs B. Shaad, Ralph Mütterlein y Heidi Goffin; en nombre de BV-Child Study Group
Publicado en CHEST 2002;122:2042-2049.

Objetivo: Las infecciones recurrentes del tracto respiratorio superior (IRS) son enfermedades comunes en los niños pequeños. Debido a que ha sido demostrado que el extracto bacteriano inmunoactivo OM-85 evita estas infecciones; el objetivo de este estudio fue investigar con mayor profundidad su eficacia y seguridad en los niños propensos a dichas infecciones. Métodos: El presente estudio multicéntrico, al azar, doble ciego, controlado con placebo, investigó el tratamiento con OM-85 en 232 pacientes entre 36 y 96 meses de edad con IRS recurrentes. El tratamiento consistió en una cápsula diaria durante 1 mes y luego durante 10 días de cada uno de los meses 3 a 5. La IRS se definió con la presencia de por lo menos dos de los siguientes signos o síntomas: rinitis, faringitis, tos, disfonía, temperatura > 38,5°C, o la prescripción de un antibiótico relacionado con IRS. Resultados: Los pacientes tratados con OM-85 tuvieron una incidencia menor de IRS (p < 0,05). La diferencia acumulada de episodios de IRS entre los dos grupos alcanzó una disminución de 16% en el grupo de tratamiento activo con respecto al placebo. La diferencia más grande se observó en los pacientes que habían tenido tres o más episodios de IRS durante el período de estudio; el cociente de probabilidades de tres o más episodios de IRS fue 0,51 (intervalo de confianza al 95% de 0,29 a 0,91) y 0,65 (intervalo de confianza al 95% de 0,37 a 1,11) luego de 5 meses y 6 meses respectivamente. La diferencia entre OM-85 y placebo fue independiente de la edad, pero fue más importante en los pacientes que presentaban un mayor número de episodios de IRS el año anterior. La evaluación global de los pacientes mostró mejoría en comparación con la estación anterior en la mayoría de los casos (OM-85 78,4% de casos; placebo 75,5%); sin embargo, hubo más casos que presentaron empeoramiento con el placebo (6,4% versus 0,9%; p = 0,05). Conclusiones: El tratamiento con OM-85 redujo significativamente la incidencia de IRS, especialmente en los niños con historial de IRS frecuente. La seguridad y tolerancia de la medicación en estudio fueron buenas, similares al placebo.

Palabras clave: extracto bacteriano; niño; inmunoestimulación; OM-85; prevención; recurrencia; infección del tracto respiratorio superior.

Abreviaturas: ANOVA = análisis de varianza; IRS = infección del tracto respiratorio superior.

Las infecciones respiratorias agudas en niños tienen papel importante en la morbilidad y mortalidad e implicancias socioeconómicas significativas (1-3). Principalmente afectan a los menores de 5 años ocasionando un 50% de las consultas pediátricas (4) y que en 80 a 90% son de causa viral. Las infecciones del tracto respiratorio superior (IRS) generalmente se autolimitan y no requieren antibióticos, o pueden complicarse con bacterias, en un 16,8% (5), requiriendo tratamientos adicionales (antibióticos). Las IRS en niños tienden a ser más prolongadas que en adultos (6). En un estudio, 57% de los niños con infecciones respiratorias recurrentes (tres o más episodios al año durante por lo menos 2 años) tuvo deficiencias en una de las subclases de IgG y 17% con deficiencia de IgA (7). La inmunodeficiencia de IgA es más frecuente (8). Desde la década de 1980 se ha usado OM-85 en adultos y niños para evitar la recurrencia de las infecciones respiratorias pues estimula las defensas del sistema inmunológico, la producción de IgA salival y broncoalveolar e IgA e IgG séricas. OM-85 es un extracto liofilizado inmunoactivo de ocho bacterias patógenas del tracto respiratorio. Estimula las respuestas inmunológicas locales, mediante la activación del tejido linfoide asociado a las mucosas, y posiblemente las respuestas inmunológicas sistémicas; activa a los macrófagos y la fagocitosis, las actividades de las células asesinas naturales (natural killer) y de las células citotóxicas, así como aumenta el nivel de IgA sérica en la saliva y fluido broncoalveolar y de IgG en el suero (9-12). Los principales estudios controlados con placebo en adultos, muestran que OM-85 reduce la incidencia de las infecciones respiratorias y las prescripciones de antibióticos en los pacientes con defectos inmunológicos conocidos o con un proceso inflamatorio y/o obstructivo crónico del árbol respiratorio (13-15). OM-85 demostró ser significativamente superior al placebo con respecto al número de hospitalizaciones (16). Los estudios doble ciego en niños han demostrado su eficacia en la reducción de la frecuencia de infecciones respiratorias bacterianas y virales, la reducción de antibióticos y de medicaciones concomitantes (17-22). El presente estudio desea investigar más profundamente el beneficio terapéutico del uso de OM-85 en niños con IRS recurrentes.

Pacientes: Los pacientes fueron niños de ambos sexos, de 36 a 96 meses de edad, con historial de IRS recurrente, y que presentaban episodio de IRS al momento de la admisión al hospital (IRS recurrente: tres o más episodios durante los últimos 12 meses). Episodio: presencia de por lo menos dos de los siguientes signos o síntomas: rinitis, faringitis, tos, ronquera, temperatura > 38,5°C, o prescripción de un antibiótico para tratar la IRS, todos los cuales ocurrían después de un período asintomático de por lo menos 1 semana sin antibióticos. Se excluyó: otitis media y/o sinusitis y/o infección del tracto respiratorio inferior (es decir bronquitis, neumonía) y/o angina estreptocócica del grupo A. Otros criterios de exclusión: asma, mucoviscidosis, enfermedad sistémica significativa (por ejemplo hepatopatía y/o renopatía, cáncer), trastornos del sistema inmunológico, malabsorción, alergia conocida al extracto bacteriano, procedimiento quirúrgico mayor en un período no mayor de 3 meses del inicio del estudio, tratamiento inmunoestimulante o inmunosupresivo reciente o corticoesteroides. Los pacientes fueron asignados al azar para el tratamiento con OM-85 o placebo en la visita inicial.

Medicación: OM-85 contiene 3,5 mg por cápsula de fracciones bacterianas liofilizadas estandarizadas de lo siguiente: Haemophilus influenzae, Diplococcus pneumoniae, Klebsiella pneumoniae y Klebsiella ozaenae, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes y Streptococcus viridans, así como Moraxella (Neisseria) catarrhalis. Los pacientes tomaron una cápsula al día de OM-85 o placebo en ayunas: mes 1, una cápsula al día durante 30 días;

Evaluaciones: El objetivo primario del estudio fue la reducción de los episodios de IRS durante el tratamiento y el periodo de observación. Se reportó la presencia de episodios de IRS en las visitas regulares o intermedias, y se reportaron las ocurrencias entre las visitas programadas. El objetivo secundario fue la calificación de los episodios de rinitis, faringitis, tos, ronquera (ninguno, leve o severo), fiebre (0 = ausente; 1 = 38,5 a 39,4°C; 2 = 39,5”C), número de días de ausencia de la escuela, incidencia de otitis, sinusitis u otras infecciones asociadas. También se registraron las medicaciones prescritas. Se registraron las opiniones del paciente (padre o tutor) e investigador sobre la eficacia del tratamiento al final del período de tratamiento con una escala de 7 puntos (-3 = empeoramiento marcado, a 0 = sin cambios, a +3 = mejoría marcada).

Análisis estadístico: Se calculó el tamaño de la muestra para probar que una disminución en 15 a 20% de la incidencia de IRS en el grupo OM-85 en comparación con el grupo placebo es estadísticamente significativa en una población con historial de IRS recurrente. El parámetro primario de eficacia, la incidencia media de IRS (por paciente, al mes) se calculó en cada visita hasta la visita 7, mediante el análisis de varianza (ANOVA) para las mediciones repetidas. Se ignoraron las IRS en los primeros 15 días de estudio y cada IRS tenía que ser precedida por un período asintomático de por lo menos 7 días para ser considerada una nueva IRS.

Resultados: Se seleccionaron doscientos treinta y dos pacientes en 40 centros (30 en Suiza y 10 en Alemania) entre 1997 y 1999. De ellos, 220 pacientes recibieron tratamiento y se les asignó a la muestra de intención de tratamiento o la muestra de seguridad (OM-85, 120 pacientes; placebo, 100 pacientes). En la tabla 1 se muestra que los dos grupos fueron prácticamente homogéneos. La distribución por sexo también fue similar (OM-85, 69 varones y 51 mujeres; placebo, 61 varones y 38 mujeres, 1 dato perdido). Las calificaciones de los síntomas en el momento de la admisión al hospital también fueron similares en los dos grupos, según se muestra en la tabla 2 (para todas las variables p = 0,11).

* Se perdieron en un paciente tratado con OM-85. † Se perdieron datos en un paciente por cada grupo. ‡ Se perdieron datos en tres pacientes tratados con OM- 85.

IRS : La tabla 3 muestra la tasa de incidencia promedio de IRS al mes y por paciente en los dos grupos de tratamiento, que fue consistentemente más baja en los pacientes tratados con OM-85, salvo en el ·último mes (seguimiento). El ANOVA para las mediciones repetidas confirmó una tasa significativamente menor de IRS en los pacientes tratados con OM-85 (p < 0,05). Al calcular la tasa media acumulada de IRS, la diferencia entre los dos grupos se acrecienta progresivamente durante el tratamiento activo (al final del tratamiento, la tasa acumulada promedio fue 0,42 IRS por paciente en 5 meses) y disminuye muy ligeramente en el mes de seguimiento, como se puede apreciar en la figura 1. Por ende, durante los 6 meses del estudio, el tratamiento con OM-85 redujo significativamente la incidencia promedio de IRS en 16% (cociente de 0,40 a 2,5). De hecho, la reducción más grande observada en el grupo OM-85 se muestra en el número de niños con tres o más episodios de IRS en el período de observación, según se muestra en la figura 2, lo cual revela una diferencia a favor de OM-85 de 22% en el mes 4 y de 15% en el mes 3 y mes 5; los odd ratios para tres o más episodios de IRS con OM-85 fueron 0,51 (con intervalo de confianza al 95%, 0,29 a 0,91) y 0,65 (intervalo de confianza al 95%, 0,37 a 1,11) luego de 5 y 6 meses respectivamente.

* Se perdieron los datos de tres pacientes (dos recibían OM-85 y uno recibía placebo). † OM-85-PL = diferencia de incidencia de IRSS al mes entre OM-85 y el placebo.

Se realizó un análisis exploratorio mediante el análisis de regresión múltiple por etapas, y se comprueban incidencias mayores de IRS en los pacientes tratados con placebo (p = 0,06), en los niños más pequeños (p = 0,006), en lo que informaron más episodios de IRS en el año anterior (p = 0,06), y como se esperaba, en lo que permanecieron más tiempo en el estudio (p = 0,0001). La tasa acumulada de IRS se redujo en el grupo OM-85 en 14% (- 0,28 episodios de IRS) en los pacientes que informaron de 2 a 5 episodios de IRS en el año anterior (no significativo), y en 22% (- 0,56 episodios de IRS) en los pacientes que informaron de 6 a 15 IRS en el año anterior (p < 0,05). Se puede concluir que el tratamiento con OM-85 redujo significativamente la incidencia de IRS en los niños con historial de IRS frecuente.

Ausentismo: El número de pacientes con ausentismo escolar disminuyó de aproximadamente 50% en el momento de la admisión al hospital a 10% durante el primer mes y a aproximadamente 3% en los últimos 2 meses, sin diferencias significativas entre los grupos.

Evaluación global: En comparación con la temporada anterior, la mayoría de pacientes y/o sus padres o tutores informaron cierto grado de mejoría (OM-85, 78,4% de casos; placebo, 75,5% de casos).

Influencia de la estación: La distribución de los pacientes en tratamiento a lo largo del año, mostró en el grupo placebo un aumento rápido en el número promedio de IRS desde septiembre a noviembre, seguido de una meseta hasta febrero, y luego disminuye. Los paciente tratados con OM-85 mostraron un número promedio de IRS menor. En consecuencia, el beneficio del tratamiento activo fue mayor en el período de noviembre a febrero.

Seguridad: Luego de responder preguntas activamente, 164 pacientes (88 que recibían OM-85 y 76 que recibían placebo) se quejaron de aproximadamente 835 sucesos adversos (OM-85, 456 sucesos; placebo 379 sucesos), y un 40% fueron manifestaciones de las indicaciones respiratorias estudiadas. Los sucesos constituyeron en la mayoría de casos molestias digestivas leves o síntomas respiratorios. Todos estos sucesos adversos fueron menores y pasajeros, y no originaron ninguna interrupción del tratamiento.

Discusión

La finalidad de este estudio es la reducción de la tasa de incidencia de IRS en niños con historial de IRS frecuente. OM-85 redujo significativamente la tasa de incidencia de IRS en 16%, lo cual correspondió con una reducción promedio de 0,40 episodios de IRS por paciente en 6 meses con respecto al placebo en la población con intención de tratamiento. El tratamiento con OM-85 redujo el número de pacientes con IRS frecuente (tres o más episodios de IRS en 5 meses), lo cual representó casi la mitad de la población de pacientes. La diferencia entre los dos grupos de tratamiento se acumula durante el tratamiento activo (mes 1 a mes 5) y tiene una tendencia a disminuir desde ese momento. Collet y cols. (17) hallaron una reducción de 48% en el riesgo relativo de tener tres o más episodios de infecciones respiratorias luego de 3 meses de tratamiento. Paupe (18) en un estudio doble ciego controlado con placebo con 116 niños, de 6 a 19 meses de edad, que tenían historial de infecciones respiratorias recurrentes en los últimos 6 meses. Al final del período del estudio prospectivo (3 meses de tratamiento más 3 meses de seguimiento), la incidencia de todas las infecciones en el grupo activo fue 35% (p < 0,01) menor que en el grupo placebo. Este efecto fue más pronunciado en los niños < 6 años. Incluso se han informado reducciones mayores de los episodios de IRS (en 52% y 38% respectivamente) con este extracto bacteriano en comparación con el placebo durante dos estudios doble ciego (21, 22). En uno de los estudios multicéntricos anteriores (24). 94 niños con IRS frecuente fueron tratados intermitentemente con OM-85 o placebo, en condiciones de doble ciego durante 3 meses y luego con 3 meses de observación. La acción preventiva de OM-85 se calificó como “inequívoca” o “probable” en 77,3% de los casos en comparación con 57,2% de los pacientes tratados con placebo sin diferencias estadísticamente significativas.

Los hallazgos del presente estudio son favorables para el tratamiento con OM-85 (24) y el análisis exploratorio sugiere firmemente que la eficacia de OM-85 es más evidente en los pacientes que informan IRS frecuentes en el año anterior (más de la mediana de cinco IRS en el año anterior) (21 22). La intensidad de la rinitis en el periodo de observación disminuyó con OM-85 en relación con el placebo (p = 0,06), así como el consumo de antitusivos y antiinflamatorios locales, antitusivos sistémicos, o mucolíticos (p < 0,05). Una proporción significativa de pacientes tratados con placebo informó el empeoramiento de la afección.

En conclusión, confirmando estudios anteriores, OM-85 redujo significativamente la tasa de incidencia de IRS en niños con historial de IRS frecuentes. Este efecto fue proporcional al número de episodios de IRS en el historial de los pacientes. La seguridad y tolerancia de la medicación en estudio fueron buenas, similares al placebo.

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* Del Hospital Pediátrico Universitario de Basilea (Dr. Shaad), Basilea, Suiza; Hospital Regional de Parsberg (Dr. Mütterlein), Parsberg, Alemania; y OM PHARMA (Dr. Goffin), Meyrin/Ginebra, Suiza. El Estudio recibió fondos de OM PHARMA, CH-1217 Meyrin, Ginebra, Suiza. La Dra.Goffin es la lider del proyecto de este estudio clínico en OM PHARMA. Documento recibido el 29/NOV/2001; modificación aceptada el 12/JUL/2002. Enviar correspondencia a: Urs B. Schaad, MD, Department of Pediatrics, Universitäts-Kinderspital beider Basel PQ Box CH-4005, Basel, Switzerland; Correo electrónico: urs-b.shaad@unibas.ch