Manejo de las infecciones oportunistas en el SIDA

Eduardo Ticona Chávez

Generalidades

Las Infecciones Oportunistas (IOs) son producidas por microorganismos llamados agentes oportunistas, que a diferencia de los pátogenos, necesitan que el huésped esté inmunosuprimido para que ocasionen enfermedad. En el caso de las personas que viven con la infección VIH-SIDA (PVVS) las IOs se producen cuando el nivel de linfocitos CD4 es menor de 200 cls/µL, lo que define al Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA). Estas IOs, pueden surgir a partir de la activación de infecciones latentes, como a partir de exposiciones recientes (1,2), por lo tanto son influenciadas tanto por el grado de inmunosupresión como por la exposición al medio ambiente. El mayor grado de inmunosupresion favorece diferentes IOs, como si existieran inmunodeficiencias específicas para cada agente (Figura 1) (3).

figura 1

Las IOs son las que llevan a la muerte a las personas con SIDA, sin embargo su adecuado manejo ha demostrado una mejora en la calidad y la sobrevida de los PVVS. Este mejor manejo se basa en el reconocimiento oportuno de la infección oportunista, así como su adecuado tratamiento (4, 5).

La terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA) es el arma más efectiva para prevenir las IOs, por lo que debe ser indicada a las PVVS que califican para dicha terapia (6). Sin embargo, la profilaxis contra las IOs continúa siendo útil durante los primeros meses mientras se administra la TARGA, así como los que no pueden recibirla o fracasan a ésta. Cuando se evidencia la restauración del sistema inmune por la TARGA se puede detener la profilaxia, lo que permite simplificar el tratamiento, reducir la toxicidad e interacción de drogas, disminuir el costo de los cuidados médicos, y potencialmente facilitar la adherencia a los regimenes antiretrovirales. Sí los linfocitos CD4 disminuyen nuevamente a niveles de riesgo, se recomienda reiniciar la profilaxis.

Epidemiologia de las IOs en el Perú

Las IOs asociadas a SIDA más frecuentes en nuestro país son tuberculosis, candidiasis esofágica, diarrea crónica, criptococosis, toxoplasmosis, pneumocistosis (Figura 2). La eficacia de la profilaxia contra el PCP ha incidido en la franca disminución de su incidencia. En nuestro medio, no todos los pacientes tienen acceso a los exámenes que permitan el diagnóstico de las diversas IOs, por lo que debemos disponer de enfoques de manejo que consideren estas limitaciones y permitan resolver problemas (7).

figura 2

Manejo específico de las IOs más frecuentes en la Práctica Clínica

Se aconseja tener presente las consideraciones descritas en la Tabla 1 en la atención de toda PVVS frente a las infecciones oportunistas.

Debido a la falta de información del riesgo de infección por el VIH en la población general, éstas pueden estar infectadas y no saberlo, por lo que muchas veces el diagnóstico de una IO, se hace primero que el diagnóstico de la condición de VIH/SIDA. Es en ese contexto que debemos estar preparados para reconocerlas en cualquier momento.

Se debe tener presente que si bien un paciente acude con síntomas dominantes de cierta IO, es probable que podamos descubir en la evaluación clínica otras IOs activas o que están evolucionando aunque con expresión clínica menor. Por ello es necesario una evaluación clínica completa, sea cual fuera la molestia que motiva la consulta. Además un paciente en TARGA puede desarrollar una infección oportunista, en la primeras semanas de TARGA por incubación silente; o posteriormente por falta de adherencia, pobre absorción de los medicamentos, desfavorable interacción farmacocinética o desarrollo de resistencia del virus.

Tuberculosis (TB) Pulmonar y Extrapulmonar

Premisas importantes

El M. tuberculosis (BK) incrementa la replicación viral del VIH, por lo que acelera la progresión al SIDA y/o a la muerte. El retraso en el diagnóstico o en el inicio de tratamiento es extremadamente grave para el paciente (8).
La TB-MDR es prevalente en la personas con co-infección VIH/TB (9,10) por lo que en todos los casos se debe solicitar cultivo y sensibilidad antimicrobiana para corregir la terapia de ser necesario durante el seguimiento.

Diagnóstico y tratamiento de TB Pulmonar

La TB pulmonar es la forma clínica más frecuente, los síntomas son indistinguibles del paciente que no tiene VIH, el paciente acude con tos y expectoración (pudiera no ser productiva) por más de 2 semanas, fiebre o febrícula y sudoración de presentación vespertina, astenia, anorexia y pérdida de peso; la hemoptisis es rara (11). Al examen se evidencia el mal estado del paciente y los hallazgos auscultatorios pueden revelar crepitantes basales o ser normales. La radiografía de torax (RX) es normal en el 5% de los casos, demostrando mayormente engrosamiento hiliar e infiltrado alveolar uni o bibasal, a diferencia del infiltrado apical o cavitación caracteristica de TB en inmunocompetentes (11).

Se debe solicitar dos baciloscopias en esputo como mínimo, las que son positivas en menos del 50% de los casos (la ausencia de cavernas impide el desarrollo de población de M. tuberculosis de crecimiento rápido), por ello a toda PVVS sospechosa de TB se le debe solicitar cultivo para micobacterias en todas sus muestras baciloscópicas.

Si la baciloscopía es negativa y se continúa sospechando en tuberculosis, deberá iniciar el tratamiento TB el cual debe ser indicado por nueve meses (2HRZE/7H2R2) si se dispone de posibilidades se debera solicitar el Test de látex para antígeno criptocococico en suero, así como frotis y cultivo de médula osea para descartar histoplasmosis. De no apreciarse mejoría clínica, o existir una recrudescencia luego de una corta mejoría podriamos estar frente a: I) TB-MDR, II) Síndrome de reconstitución inmune, III) se trata de otra infección, ó IV) existe una infección asociada además de la TB. Requiriendo en todos los casos manejo especializado.

Diagnóstico y tratamiento de TB extrapulmonar

Las formas extrapulmonares aunque menos frecuentes que la pulmonar, son más frecuentes en la PVVS (20% vs 10%), generalmente revelan una enfermedad diseminada, la cual ocurre preferentemente cuando existe un CD4 < de 100 cels/µL.

El paciente puede no tener síntomas respiratorios pero la fiebre, astenia, anorexia y pérdida de peso son frecuentes, el paciente presenta síndromes clínicos dependientes de los órganos afectados, tales como síndrome meningeo, pleural, ganglionar, peritoneal, diarréico crónico, o simplemente un Síndrome febril persistente y/o consuntivo sin causa definida (12-13). El diagnóstico puede hacerse por la demostración del BK en dichos organos o por descarte de otras afecciones oportunistas. El diagnóstico diferencial debe considerar a histoplasmosis, criptococosis o citomegalovirus. Luego de haber cultivado para BK varias muestras de esputo, heces, orina u otras, se debe iniciar tratamiento TB. En estos casos la búsqueda de BK a través de la cuerda encapsulada parece ser promisorio (14).

Profilaxis y cuidados

Toda persona diagnosticada de Infección VIH, debe ser evaluada con una RX y dos baciloscopías en esputo a fin de descartar enfermedad tuberculosa; de encontrarse una RX anormal se recomienda realizar broncoscopía. Si posee sintomas que sugieran enfermedad deberá procederse como lo indicado anteriormente. De no encontrarse evidencia de enfermedad TB, se indicará profilaxis con INH 300mg/día por 1 año (aunque pudiera extedenderse a mas de un año si no se inicia TARGA dentro de este periodo), se debe asociar piridoxina 50/mg/kg por el riesgo de desarrollar neuropatía periferica. Si ha tenido TB anteriormente y ha recibido tratamiento, debe recibir profilaxis si se encuentra en contacto con personas con TB activa (15,16). La administración de la vacuna BCG a las PVVS está contraindicada, por el riesgo de ocasionar enfermedad diseminada.

Interacción con TARGA

La Rifampicina no debiera ser co-administrada con: amprenavir, indinavir, lopinavir/ritonavir, nelfinavir, saquinavir, o delavirdine (16). Sin embargo, ésta puede ser usada con ritonavir, ritonavir más saquinavir, efavirenz, y posiblemente con nevirapine. La Rifabutina es una aceptable alternativa de rifampicina pero su escasa disponibilidad no la hace recomendable.

Candidiasis Oral y Esofágica

Diagnóstico y tratamiento de la candidiasis orofaringea

El paciente acude refiriendo ardor en la boca o faringe, pérdida del sabor a los alimentos, al examen de la cavidad oral se aprecia áreas eritematosas de bordes imprecisos (candidiasis oral atrofica) o presencia de placas blanquecinas o muget (candidiasis pseudomembranosa), o erosiones en las comisuras labiales (queilitis angular). El diagnóstico se hace a través de la demostración de levaduras con hifas o pseudohifas en un extendido en fresco utilizando KOH. Sin embargo a pesar de lo fácil de este examen, no siempre esta disponible, por lo que el diagnóstico es básicamente clínico. El muget podemos confirmarlo utilizando un bajalengua que nos permita desprender dichas placas (la leucoplasia vellosa no permite este procedimiento). El tratamiento es con Nistatina en tabletas de 500,000 ui, la cual debera disolverse en la cavidad oral (su acción es por contacto). Se administra luego de los alimentos y antes de dormir. Cuando no hay mejoria clínica, debido a resistencia natural o adquirida se podrá utilizar, fluconazol 150 mg/día por 7 días o anfoterecina B.

Diagnóstico y tratamiento de la candidiasis esofágica

El paciente acude refiriendo disfagia, odinofagia y/o dolor retroesternal. Al examen se puede o no apreciar candidiasis orofaringea. El diagnóstico se realiza por muestra histopatológica compatible obtenida por biopsia a traves de endoscopía. El tratamiento es con Fluconazol 400 mg c/12 hs durante 10 días o Anfoterecina B 0,7 mg/kg diario por 7 a 10 días.

Profilaxis

Si las recurrencias son frecuentes o severas se pudiera considerar la administración de fluconazol oral 100-200 mg diario como profilaxis secundaria, sin embargo el potencial desarrollo de resistencia a los azoles debe tomarse en cuenta en tratamiento de largo tiempo (17).

Diarrea Crónica

Diagnóstico y tratamiento

La enfermedad diarréica es muy frecuente en las personas con SIDA (18). Los agentes infecciosos son diversos, siendo los parásitos los más prevalentes. Los episodios diarréicos agudos que podrían autolimitarse en pocos días, en estas personas se hacen crónicos o recurrentes, asociándose por ello un síndrome consuntivo progresivo. Generalmente el paciente acude con deposiciones acuosas o pastosas de 15 días o varias semanas de evolución. Si la diarrea es severa, contiene sangre, se asocia a fiebre con escalofrios, o desarrolla deshidratación, amerita evaluación especializada.

Se debe solicitar un examen de parásitos en heces y coprocultivo a fin de orientar la terapeútica. De cualquier manera se recomienda iniciar con Trimetoprim-Sulfametoxazol (TMP-SMX) en dosis para tratar Isospora belli (20mg de TMP/kg/día) por tres semanas, que nos permite cubrir además cyclosporiasis, sobrepoblación bacteriana o diversas entero-bacterias. De no haber mejoria en el número o volumen de las cámaras diarréicas al tercer día, se sugiere cambiar a Ciprofloxacina 500mg BID por 10 días, lo que cubriría Campylobacter, o enterobacterias resistentes al TMP-SMX. De no haber mejoría luego del tercer día se recomienda asociar Metronizadol por 10 días con lo que estamos cubriendo Clostridium difficile, amebiasis, giardiasis. De no haber aún mejoría se deberan explorar en laboratorios especializados la presencia de Cryptosporidium, Microsporidium, M. tuberculosis, con coloraciones especiales. De no encontrarse ninguno de estos, es mandatario una endoscopía digestiva alta y baja a fin tomar muestras histológicas que permitan descartar diversos agentes dentro de ellos, citomegalovirus, histoplasmosis o neoplasias intestinales. De encontrarse algunos de estos agentes se deberá indicar el tratamiento correspondiente.

La Crytosporidiosis es de muy difícil manejo debido a la ausencia de tratamiento específico, la paramomicina es transitoriamente eficaz y últimamente la nitazoxanida 1g BID por 2 semanas muestra mayor utilidad (19). La microsporidiosis puede ser tratada con albendazol 400mg BID por al menos 3 semanas (20). En general el riesgo de recurrencia de estos agentes es muy alto, siendo la TARGA el tratamiento definitivo al reconstituir el sistema inmune (21).

Los agentes antiperistálticos (ej; loperamida) pueden ser usados, sin embargo no deben ser indicados en pacientes quienes tienen fiebre alta o presentan sangre en las heces.

Dentro de un curso crónico de diarrea, puede instalarse un episodio agudo de diarrea, que puede llevar a deshidratación severa, que por la cronicidad del evento, el clínico puede descuidar la reposición hidrica agresiva, llegando el paciente a insuficiencia renal aguda.

Profilaxis

La profilaxis indicada contra PCP (ver profilaxis PCP), permite cubrir agentes de diarrea tales como isosporiasis y cyclosporiasis. La profilaxis se debe descontinuar si el paciente en TARGA ha incrementado sus linfocitos CD4 > 200 cels/µL por al menos 3 meses. La profilaxis debiera ser reintroducida si los linfocitos CD4 disminuyen a <100-200 cels/µL. A causa del potencial riesgo de transmisión por fomites, se recomienda que las PVVS (especialmente las severamente inmunocomprometidas), no debieran compartir el mismo cuarto con un paciente con cryptosporidiosis y microsporidiosis. El personal de salud debe tener mucho cuidado en el lavado de manos en la atención de estos pacientes.

Meningitis Criptococósica

Diagnóstico y tratamiento El paciente acude refiriendo cefalea persistente de intensidad creciente >– 2 semanas de evolución, pudiendo asociarse náuseas, vómitos, inestabilidad para la marcha y diplopia. Al examen el paciente se queja de cefalea severa y el examen de fondo de ojo puede demostrar edema de papila. Los signos de irritación meningea son discretos y los signos neurológicos focales son raros.

El incremento de la presión de apertura (PA) en la punción lumbar, orienta el diagnóstico pero mejor aún sugiere el pronóstico. El diagnóstico se realiza a través de la presencia de levaduras capsuladas en el examen de tinta china en el 80% de los casos, el resto son positivos en el cultivo en el medio de Sabouraud. El test de látex para antigeno criptocococico es diagnóstico definitivo, pero la disponibilidad es limitada por su costo. Las alteraciones citoquímicas del LCR son discretas, siempre deberá solicitarse el test de ADA y cultivo para M. tuberculosis a fin de descartar TB meningea. El tratamiento se basa en dos aspectos importantes: La terapia antimicótica y el manejo de la hipertensión endocraneana (HEC). El anfoterecina B es el medicamento de elección en la fase de inducción con dosis de 0,7 a 1 mg/kg/día por 15 días, y continuando la fase de consolidación con fluconazol 800mg por 2 días y luego 400mg por 8 a 10 semanas. La evacuación del LCR a traves de punciones lumbares una a dos veces al día hasta que la PA sea menor de 200mm de agua, permitirá disminuir el riesgo de muerte que se produce en los primeros días de iniciada la terapia antimicótica. Sólo en presencia de signos de encefalitis se recomienda el uso de corticoides. La eficacia del Manitol u otros medicamentos para el manejo de la HEC en Meningitis criptocococica no está demostrada.

Profilaxis y cuidados

La profilaxis primaria es controversial (22). Como profilaxis secundaria, es necesario el uso de fluconazol 200mg diarios, para prevenir las recurrencias (23,24). La profilaxis secundaria puede ser descontinuada en pacientes con sostenible incremento en CD4 >100-200cels/µL por más de 6 meses en respuesta a TARGA (25,26), como práctica realizamos una PL a fin de determinar la negatividad del cultivo en el LCR, aun cuando el paciente es asintomático. La Profilaxis deberá reiniciarse si el recuento de linfocitos CD4+ disminuye a <100-200 cels/µL.

Encefalitis por Toxoplasma

Diagnóstico y tratamiento

Persona que acude con síntomas asociados a Sd. de focalización neurológica de pocos dias de evolución o Sd. convulsivo que igualmente expresa un compromiso focal (27).

Se deberá solicitar TAC de cerebro inmediatamente, a fin de demostrar la presencia de una o varias imágenes que captan contraste en anillo. Si se retraza la TAC debera iniciarse el tratamiento, y reevaluarse cuando se disponga de ésta. La asociación de pirimetamina con sulfadiazina y acido folinico (leucovorin), es el tratamiento de elección; sin embargo los dos primeros no están disponibles en el Perú. Por lo que TMP-SMX en dosis de 10mg/kg/día de TMP, en dosis divididas cada 12 horas ha demostrado ser efectiva (28), sin embargo preferimos asociar Clindamicina 500 mg cada 8 horas durante las seis semanas de tratamiento. Los efectos adversos son menores que el esquema de elección. Cuando el tratamiento es certero, la mejoría clínica es evidente en una semana, con una mejoría de las imágenes radiológicas en dos semanas. La ausencia de mejoría tanto clínica como radiológica debe hacer investigar otra etiología, fundamentalmente el linfoma no-Hodgkin cerebral.

Profilaxis

El esquema de profilaxis contra PCP (ver profilaxis PCP), cubre también a la Encefalitis por toxoplasma (29), tanto en la profilaxis primaria como secundaria. De no tolerar TMP-SMX se recomienda dapsona-pirimetamina, la cual es también efectiva contra PCP (30,31). Monoterapia como profilaxis con dapsona, pirimetamina, azitromicina, o claritromicina no deben ser recomendadas. La profilaxis primaria se debe descontinar si el paciente en TARGA ha incrementado sus linfocitos CD4 > 200 cels/µL por al menos 3 meses (32,33), y la profilaxis secundaria cuando este incremento se haya mantenido por al menos 6 meses (34). Sin embargo debe ser reintroducida en cualquier caso si los linfocitos CD4 disminuyen a < 200 cels/µL.

Pneumonia por Pneumocystis jirovecii (PCP)

Diagnóstico y tratamiento

Persona que acude con síntomas de 2 a 3 semanas de duración caracterizado por la presencia de tos seca, fiebre moderada, y disnea progresiva. Se evidencia un paciente con disnea al reposo, taquipnea, generalmente no se encuentran rales repiratorios, pero contrariamente la cianosis distal puede ser muy evidente. Los exámenes auxiliares nos muestran un hemograma con ligera leucocitosis con o sin desviación izquierda, la RX no muestra alteraciones o existe inflitrado insterticial bilateral con escaso o nulo infiltrado alveolar. Con estas evidencias se puede plantear el diagnóstico, sin embargo son muy sugestivas una disminución de la PaO2 así como incremento significativo de la DHL. La observación del agente a través de una coloración de methenamina plata del esputo se aprecia en el 50% de los casos, siendo el lavado broncoalveolar el procedimiento de mejor rendimiento de 89 a 98% (35).

El tratamiento de elección es: TMP-SMX en dosis equivalentes a 15 a 20 mg/kg de peso de TMP, la que se puede repartir cada 8 horas por 3 semanas. Si el paciente se encuentra con una FR mayor de 30x´ o una PaO2 < de 70 mmHg o gradiente alveolo-arterial de Oxigeno > 35 mmHg, se recomienda el uso de: a) Prednisona a dosis de 40 mg dos veces al día por 5 días, luego 40 mg diarios del día 6to al 10mo y 20 mg del día 11vo al 21vo. ó b) Metilprednisolona 240mg diario los 3 primeros días, 120 mg/día del 4to al 6to y 60 mg/día del 7mo al 9no. El beneficio de la corticoterapia es evidente en disminuir la tasa de mortalidad, así como en la prevención de una hipoxia mayor y fibrosis pulmonar. La respuesta al tratamiento se objetiva en los primeros 4 a 8 dias (36), lo cual nos da seguridad en el diagnóstico, de lo contrario habría que insistir en otras patologías como una NAC, TB pulmonar, micosis u otras. Para lo cual el lavado broncoalveolar es mandatorio o la decisión de ampliar la cobertura se justifica. De insistir en la impresión diagnóstica y no mejorar clínicamente o presentar reacción adversa severa al TMP-SMX se recomienda cambiar a pentamidina, o dapsona más TMP, o Atovaquona asumiendo un fracaso a la terapia. Sin embargo estas asociaciones no son fácilmente disponibles, por lo que clindamicina + primaquina sería la elección (37,38). Se recomienda manejo especializado.

Profilaxis y cuidados

Los datos son insuficientes para recomendar que un paciente con PCP no comparta la habitación con otro paciente con infección VIH, sin embargo en casos de no responder a tratamiento a TMP-SMX, recomendamos aislamiento hasta mejorar las evidencias. La Profilaxis se indica a adultos con CD <– de 200 cels/µL o una historia de candidiasis orofaringea (39,40). Una tableta diaria de TMP-SMZ de 800/160 es lo recomendado (41), confiriendo además protección para toxoplasmosis e infecciones respiratorias bacterianas (41, 42) y en nuestro medio a algunos agentes de diarrea (18). La eficacia de este medicamento es elevada, por lo que ante eventos adversos leves o moderados debe intentarse reintroducir la droga a través de esquemas de desensibilización, más del 70% de los pacientes toleran la reintroducción de la terapia (42). Si no se tolera se recomienda dapsona 100mg diario ó dapsona 200mg más pirimetamina 75mg más leucovorin 25mg una vez por semana (30,31), este último esquema a la vez protege contra toxoplasmosis. La pentamidina en aerosol y atovaquona son eficaces, pero su costo limita su uso. Otros regímenes deberán ser manejados con cuidado. La profilaxis primaria o secundaria pudiera descontinuarse en quienes responden a la TARGA habiendo incrementado el CD4 >200 cels/µL por al menos 3 meses (43). La profilaxis debe reintroducirse si los CD4 disminuyen a <200 cels/µL.

Retinitis por CMV

Es la forma clínica más común de enfermedad por CMV en las PVVS y usualmente ocurre cuando el CD4 cae a < 50 cels/µL (44). La evolución sin tratamiento lleva a la ceguera en 4 a 6 meses. El diagnóstico se basa en la apariencia característica del fondo de ojo. El paciente debe ser educado, en evaluar su agudeza visual regularmente a través de simples lecturas y regulares exámenes de fondo de ojo. El tratamiento recomendado es ganciclovir IV en dosis de 7,5 a 15 mg/kg/día por 2 a 3 semanas.

Profilaxis

Luego de la terapia de inducción, se recomienda como profilaxia secundaria ganciclovir IV 5 a 6 mg/kg/día por 5 a 7 días por semana (45), o ganciclovir oral a dosis de 1000 mg TID (46) . En nuestro medio se ha logrado alguna experiencia en la administración intraocular de ganciclovir, la cual debiera siempre ser asociada al tratamiento sistémico (47). La Profilaxis secundaria puede ser descontinuada ante un recuento de linfocitos CD4 > 100-150 cels/µL de manera sostenida por > 6 meses, en respuesta a la TARGA (48,49). La restauración de la profilaxis secundaria debiera realizarse cuando el recuento de CD4+ ha disminuido a <100-150 cels/µL.

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Profesor Asociado de Medicina Universidad de San Martín de Porres.
Médico Asistente del Servicio de Enfermedades Infecciosas y Tropicales del Hospital Nacional Dos de Mayo.