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Fundamento de la terapia de corto plazo con altas dosis de azitromicina en microsferas* Resumen adaptado del artículo “Evolution of a new drug formulation: the rationale for high dose,short-course La azitromicina es un antibiótico azálido que ha sido utilizado con éxito para el tratamiento de infecciones del tracto respiratorio superior durante más de una década. Recientemente se ha demostrado que la administración de una nueva formulación, azitromicina en microesferas, en una única dosis es efectiva y segura para el tratamiento de infecciones respiratorias altas y bajas en pacientes mayores de 12 años de edad. La eritromicina y otros macrólidos análogos han mostrado ser antibióticos bastante eficaces para el tratamiento de infecciones respiratorias, pero tienen como principal efecto adverso la intolerancia gastrointestinal. Los efectos adversos gastrointestina-les están relacionados con el aumento de motilidad gastrointestinal provocada por la estimulación de receptores de motilina en el estómago y asas intestinales altas. Al incorporar azitromicina en las microesferas, la nueva formulación minimiza la liberación de azitromicina en el estómago. En su lugar, las microesferas pasan a través del estómago hacia las asas más distales del intestino delgado donde el ingrediente activo es lentamente liberado y absorbido. Esto permite administrar un curso completo de la terapia con una alta dosis única de 2 gr, con una buena tolerabilidad gastrointestinal Son varios los factores que determinan la dosis apropiada de un antibiótico, entre ellas la concentración mínima inhibitoria (MIC), que es una medición in vitro de la potencia antibacteriana intrínseca del fármaco. Para que un antibiótico sea efectivo, se necesita alcanzar una concentración terapéutica mínima en el tejido infectado, durante un período de tiempo adecuado. Por razones prácticas, es bastante más fácil medir las concentraciones plasmáticas que las concentraciones alcanzadas por los antibióticos en los tejidos infectados. Nuestro conocimiento sobre la relación entre la concentración plasmática del fármaco y la concentración del fármaco en el tejido infectado se basa en el principio de Eagle enunciado hace varias décadas para la penicilina: “La concentración efectiva en los tejidos está relacionada directamente con la concentración efectiva en la sangre” y “la concentración de penicilina mínimamente efectiva requerida para el tratamiento de estreptococos in vivo es igual a la Concentración Bactericida Mínima in vitro”. Estos enunciados son la piedra angular de cómo tradicionalmente se conceptúa las bases farmacológi-cas de la terapia antibiótica. El principio de Eagle presupone que la concen-tración plasmática y la alcanzada en los tejidos infectados son homogéneas. Sin embargo, la distribución en órganos y tejidos no es homogénea para algunos antibióticos distintos a la penicilina. El inferir juicios acerca de la farmacocinética de un antibiótico en base a sus concentraciones plasmáticas sin considerar su concentración en tejidos, puede generar una mala interpretación en cuanto a la eficacia del fármaco. La azitromicina tiene características farmaco-cinéticas y farmacodinámicas distintas a las de los antibióticos beta-lactámicos. Cuando se compara la farmacocinética de azitromicina y de los beta-lactámicos, ambos muestran una rápida absorción y un muy lento metabolismo. Ambos son distribuidos en el plasma y el fluido extracelular; sin embargo, a diferencia de los beta-lactámicos, la azitromicina alcanza altas concentraciones tisulares e intracelulares, especialmente dentro de los neutrófilos y macrófagos. La azitromicina también muestra diferencias farmacodinámicas en comparación con los beta-lactámicos. A pesar de que ambos son bactericidas, los índices de erradicación son diferentes: los beta-lactámicos son rápidamente bactericidas mientras que la azitromicina actúa de manera más lenta. Con azitromicina, es posible manipular el índice de erradicación aumentando la dosis del fármaco. Ambos antibióticos son efectivos contra bacterias respiratorias, pero sólo la azitromicina es efectiva contra las llamadas bacterias atípicas e intracelulares. Por último, los fármacos difieren en el mecanismo por el medio de cual las bacterias generan resistencia a sus efectos anti-infecciosos. Por lo tanto, desde una perspectivaf farmaco-cinética y farmacodinámica, la azitromicina es diferente de los beta-lactámicos. Como tal, la mentalidad de las penicilinas’ basada en el principio de Eagle no sirve para explicar adecuadamente la actividad antibacteriana de la azitromicina. Como la mayoría de las infecciones, las infecciones del tracto respiratorio se ubican en el espacio intersticial. Las bacterias invaden el intersticio, se multiplican y activan la cascada de citoquinas asociada con los signos y síntomas sistémicos de infección, los mediadores inflamatorios atraen a los neutrófilos y macrófagos hacia el sitio de infección. Es en este escenario tisular en el cual se administra antibióticos a los pacientes que manifiestan signos y síntomas de infección respiratoria. Los resultados de varios modelos animales de la infección han demostrado que una dosis alta de azitromicina administrada de manera temprana en el proceso infeccioso resulta en una erradicación más rápida de los patógenos bacterianos. La azitromicina alcanza altas concentraciones en los leucocitos como neutrófilos, macrófagos y monocitos. Estos leucocitos son atraídos hacia el sitio de infección y se convierten en muy eficientes vehículos de distribución del fármaco. Una sóla dosis de 2 gr de azitromicina en microesferas alcanza valores significativamente mayores a los reportados con el régimen convencional de azitromicina por 3 días (500 mg una vez al día durante 3 días) en el área bajo la curva durante las primeras 24 horas (AUC0-24) (~3 veces) y en concentración plasmática pico (Cmax) (~2 veces) en suero y leucocitos. Además, la concen- tración intracelular de azitromicina en estas células permanece sobre 10 mg/mL durante al menos 5 días después de la dosificación.
Los resultados clínicos que comparan la eficacia de una sóla dosis de 2 gr de azitromicina microesferas vs. esquemas de 5 a 7 días de quinolonas respiratorias y macrólidos han mostrado resultados similares. El programa de estudios clínicos comparó la eficacia de azitromicina en microesferas, en dosis de 2 gramos por una sólo vez contra esquemas antibióticos de dosis y duración convencional en neumonía adquirida en la comunidad (vs. Claritromicina XL 1 gr/día x 7 dias ó levofloxacina 500 mg/día por 7 dias), exacerbación aguda de bronquitis crónica (vs. levofloxacina 500 mg/día x 7 dias), sinusitis bacteria aguda (vs. levofloxacina 500 mg/día x 10 días) y faringoamigdalitis aguda (vs. Azitromicina convencional 500 mg/día x 3 días); encontrándose en todos los casos tasas comparables de eficacia clínica (ver figura 1). En la práctica clínica cotidiana, la eficacia de azitomicina en microesferas es más predecible por la adherencia cercana al 100% del esquema en monodosis. Conclusiones
En comparación con los regimenes de azitromicina de liberación inmediata, donde una dosis total de 1.5 gr de azitromicina es administrada en dosis divididas a lo largo de 3 días, la nueva formulación de microesferas permite una carga inicial de la dosis para alcanzar los niveles máximos del fármaco temprano en el curso de la infección mientras mantiene una tolerabilidad favorable. Esto se demuestra por medio de dos hechos: la exposición de 24 h con las microesferas de azitromicina de 2 gr fue más de tres veces mayor que la observada con los regimenes de liberación inmediata de 1.5 gr, y la Cmax con las microesferas de azitromicina de 2 gr fue dos veces mayor que la observada con los regimenes de liberación inmediata de 1.5 gr. * Información proporcionada por Pfizer S.A. |
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