Evaluación clínica de los agonistas opiáceos en el año 2007

Prof. Dr. Rodolfo Corti (1)

En la actualidad se reconocen tres tipos de receptores de opiáceos (Mu, Lambda, Kappa, Delta), que se ubican en el sistema nervioso central, asta anterior de la médula espinal, nervio vago, sistema nervioso entérico, los ganglios simpáticos prevertebrales, músculo intestinal, y se cree que también se hallarían en las células epiteliales intestinales.

La activación de estos receptores opioides reduce el dolor visceral a través de mecanismos centrales y periféricos e inhiben la motilidad gastrointestinal, disminuyendo la liberación de acetilcolina. Los agonistas de los receptores opioides (Kappa) presentan un efecto farmacológico sobre la hipersensibilidad visceral, por lo cual se ha propuesto su uso en los trastornos funcionales gastrointestinales.

Los opioides endógenos se conocen con el nombre de encefalinas porque inicialmente se identificaron en los extractos de cerebros de varias especies y se clasificaron como met y leuecefalinas de acuerdo a sus residuos aminoacídicos amino y carboxi terminales específicos. Estas encefalinas se han encontrado en las terminales de los plexos nerviosos mientéricos especialmente en estómago, duodeno, colon y páncreas. Esta familia de péptidos opioides comprende además la Betaendorfina y dinorfina que presentan una afinidad más selectiva por los receptores mu y kappa.

Estructuras farmacologicas relacionadas con los agonistas opiodes. Clasificación.

Se han sintetizado en los útimos años diversas estructuras farmacológicas que actúan como agonistas opioides, la que tiene mayor uso clínico, especialmente en países latinoamericanos es la Trimebutina.

Clasificación:

Trimebutina

Estructura farmacológica y mecanismo de acción

Esta droga fue sintetizada por los laboratorios Jouveinal en Francia, hace más de 20 años presentando una estructura química de ácido3,4,5-trimetoxibezoico-(dimetilamino)-2-fenibutil éster.

Sus efectos gastrointestinales están mediados por dos mecanismos: 1) efecto agonista sobre los receptores opiáceos periféricos mu, lambda , kappa y delta. 2) por liberación de péptidos gastrointestinales como la motilina, el VIP, Gastrina y Glucagon. En contraste con lo que ocurre con la morfina o loperamida, la trimebutina no se une con una afinidad mayor a ningún subtipo particular de receptor opioide.

La Trimebutina ha demostrado aumentar los niveles sanguíneos de motilina en condiciones de ayuno y alimentación, alterando el incremento posprandial de los niveles de gastrina, glucagon, plipéptido pancreático, insulina, VIP y péptido inhibitorio gástrico.

Farmacocinética

Luego de su administración oral su absorción intestinal es casi completa debido que casi el 94% de la dosis se elimina por vía renal, bajo la forma de varios metabolitos. Su principal metabolito es la nortrimebutina, que se forma en el hígado y presenta las mismas propiedades farmacológicas de la droga madre. En el hombre después de una dosis única de Trimebutina (2 mg/Kg.) alcanza su pico de concentración plasmática en la primera hora, siendo su vida media de eliminación plasmática también cercana a una hora.

Su transferencia al feto es baja así como en ratas que están amamantando sólo se excreta el 0.04% de la dosis en la leche durante las primeras 8 horas.

Principales efectos sobre el estómago, intestino delgado y colon

La droga acelera el vaciamiento gástrico, induce una fase prematura III del complejo motor migrante acelerando el vaciamiento gástrico durante la fase posprandial y de reposo (Kamiya y cols, 1998; Tanaka y cols, 1998, Aktas y cols, 1999). El efecto máximo sobre el vaciamiento gástrico se observó después de 40 minutos de la administración de la dosis.

En pacientes con dispepsia no ulcerosa, Trimebutina EV demostró una respuesta manométrica bifásica con un aumento coordinado de la actividad motora durante los primeros 10 minutos y una inhibición dramática durante los siguientes 30 minutos.

No altera la secreción ácida basal ni estimu- lada por pentagastrina (M: Delvaux y cols, 1997).

Recientemente, J. Kountouras y cols. (2005) demostraron la efectividad de la Trimebutina, asociada a omeprazol en paciente con SII y enfermedad por reflujo gastroesofágico.

Pero, sin lugar a dudas su efecto fundamental es su capacidad para modificar la sensibilidad visceral al reducir el dolor visceral producido por la distensión gástrica y colorrectal (M. Camilleri y cols, 2006).

Numerosos estudios (Luttecke y cols, 1997, Mashal y cols, 1998,) demostraron la efectividad de Trimebutina en el tratamiento de fase aguda y en el mantenimiento de los pacientes con SII a predominio de dolor abdominal.

En pacientes constipados, la Trimebutina mejoró en forma significativa los síntomas, acortando el tiempo de tránsito colónico y estimulando la actividad bioeléctrica propagada, especialmente en pacientes con tiempo de tránsito retrasado (S Shannon, 1989, JF Grenier, 1989, M Delvaux, 1997).

Seguridad de Trimebutina

Los efectos adversos reportados con Trimebutina incluyen el rush cutáneo (2% ), la somnolencia, (0.08%), cefaleas (0.001%), sequedad bucal (0.001%), diarrea, vómitos, astenia y confusión (0.001%). En muchos de los estudios publicados los efectos adversos ocurrieron con la misma frecuencia en pacientes tratados con Trimebutina (hasta 600 mg/día) que con placebo.

La enorme experiencia clínica con esta droga demuestra que puede prescribirse sin restricciones, excepto durante los tres primeros meses de embarazo.

Bibliografía

1. Corti, RE. Consenso Nacional de Dispepsia Funcional. Actualizaciones en Gastroenterología, 2006.
2. Delvaux M. Trimebutine. Mechanism of action, effects on gastrointestinal function and clinical results. J Intern Med Res 1997;1:225-246.
3. DO Drossman. Rome III. The functional gastrointestinal disorders. Gastroenterology 2006;130:1480-1489.
4. Aktas A, Caner B, Ozturk F, Bayhan H, Narin Y, Mentes T. Effect of trimebutine maleate on gastric emptying in patients with non ulcer dyspepsia. Ann.Nuclear Med.1999;13(4):31-234.
5. Kountuoras J, Zavos C, Boura P, Vénselos J, Kalis, A. Efficacy of trimebutine therapy in patients with gastroesophageal reflux disease and irritable bowel syndrome. Hapatogastroenterology 2002;49(43):193-197.
6. Kamiya T, Nagao T, Andou T, Misu N, Kobayashi Y, Hirako M. Effects of trimebutine maleate on gastric motility in patients with gastric ulcer. J. Gastroenterol. 1998;33:823-827.
7. Tanaka M. Gastric ulcer, motility and trimebutine. J Gastroenterol. 1998;33:916-917.

1Jefe de la Unidad de Esófago-Estómago del Hospital Dr. Bonorino Udaondo - Argentina. Director de la carrera Médico Especialista en Gastroenterología de la Universidad de Buenos Aires. Profesor de Medicina de la Universidad del Salvador. Presidente de la Revista Acta Gastroenterológica Latinoamericana.
Presidente de la Sociedad Argentina de Gastroenterología - Año 2002-2003.