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Vareniclina: Un nuevo fármaco para el tratamiento de la dependencia a la nicotina* Alfonso Zavaleta Martínez-Vargas (1) La adicción al tabaco, es la segunda causa principal de muerte en el mundo. Es culpable de aproximadamente 5 millones de muertes cada año ó 1 en 10 muertes adultas. Actualmente, aproximadamente 1.3 mil millones de fumadores viven en el mundo, la mayoría (84%) en los países en desarrollo (1). Con la tendencia actual de consumo se estima que en el 2020 el tabaco matará 10 millones de personas cada año. Los fumadores adictos a la nicotina tienen riesgo significativamente mayor que los no fumadores de sufrir cáncer de diversos tipos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, hipertensión arterial, ateroesclerosis, infarto de miocardio y accidentes cerebro vasculares (2). A través de los costos directos del sistema de salud y la pérdida de productividad de la muerte y enfermedad, el tabaco costará al gobierno de EE.UU. alrededor de US$200 mil millones estimados por año. Un tercio de este costo será asumido por los países en vías de desarrollo (3). La nicotina ejerce sus efectos principalmente en el receptor colinergico nicotínico nervioso ganglionar y cerebral. Varios subtipos de receptores nicotínico colinergicos neuronales están asociados con la adicción a la nicotina. El subtipo α4ß2 es el principal receptor nicotínico distribuido a nivel cerebral y es el principal receptor colinérgico asociado a la adicción a nicotina (4,5). Se estima que la nicotina llega al cerebro luego de 11 segundos después de su inhalación, donde estimula los receptores colinergicos cerebrales existentes en las neuronas de los centros de reforzamiento cerebral, provocando la liberación de dopamina dentro del núcleo acumbens (centro del placer). Se ha demostrado que la dopamina es el principal neurotransmisor involucrado en las propiedades adictivas de la nicotina (4, 6,7). La cesación del tabaquismo es hoy en día un medio comprobado de reducir la morbilidad global y la mortalidad producida por el consumo del tabaco (3). Diversos métodos se han reportado en la literatura para el tratamiento de la dependencia a la nicotina. Los esquemas actualmente más efectivos incluyen la combinación de tratamiento psicológico conductual asociado a tratamiento farmacocológico. En la actualidad varios agentes farmacológicos de primera línea se encuentran al alcance de los pacientes que desean dejar el habito de fumar: Bupropion y terapia de reemplazo de nicotina (goma de mascar, pastillas, inhalador, parche, spray nasal) (8). Entre los medicamentos de segunda línea se encuentran: antidepresivos (nortriptilina) yclonidina (4). Recientemente se ha desarrollado una nueva molécula: vareniclina (7,8,9,10-tetrahydro-6,10-methano-6H-pyrazino[2,3-h] [3]benzazepine, Chantix®, Pfizer, figura 1) (9,10). La vareniclina es un derivado de la citisina, un alcaloide derivado de la planta Cytisus laburnum L. (árbol de lluvia dorada) que es un agonista parcial del receptor colinérgico nicotínico α4ß2 (8).
La vareniclina tiene alta afinidad y alta selectividad para unirse al receptor α4ß2, y es la primera en su clase como agonista parcial del receptor α4ß2. Es también una agonista parcial menos potente sobre el receptor colinérgico α3ß2 , y receptores a6. Vareniclina es una agonista de menor potencia y alta eficacia de los receptores α3ß4, y una potente agonista total de los receptores α7 (5). La vareniclina también interactúa con moderada afinidad sobre el receptor para serotonina, lo que explicaría las náuseas, uno de los efectos adversos observados con la administración de este medicamento (11). Vareniclina tiene mayor biodisponibilidad que citisina siendo muy soluble en agua. Los estudios in vitro han mostrado que el 68% del efecto producido por la vareniclina, es atribuible al agonismo parcial del receptor colinérgico α4ß2. Los estudios in vivo han mostrado que vareniclina produce el 32 al 60% del efecto de la nicotina (9, 9). La vareniclina se administra por vía oral y es rápidamente absorbida por la mucosa gástrica lo que lleva a una absorción completa que no es alterada por la ingesta de comida. La vareniclina tiene baja unión a proteínas (<=20%), alcanza su pico máximo (CMax) en sangre entre 3 y 4 horas post administración y su tiempo de vida media es de 17 a 24 horas (12). La droga alcanza su estado estacionario a los 4 días. Se metaboliza en mínima proporción en el hígado, y el 92% de la droga es eliminado sin cambios por la orina, mediante filtración glomerular y secreción tubular activa vía transportadores orgánicos de cationes (OCT2). Dos metabolitos se han observado en orina: 2-hydroxyvarenicl ina y varenicl ina Ncarbamoylglucuronide, con proporciones de 3% y 4% respectivamente (10). No se han demostrado diferencias clínicas en función de la raza, sexo, edad, estado de fumador o ciertas medicaciones concomitantes (11,13). La vareniclina es usualmente bien tolerada. Los efectos adversos más frecuentes son náuseas y vómitos que se observan en el 30% de los pacientes, sin embargo este efecto es mayor en pacientes tratados con bupropion. Otros efectos adversos menos comunes observados en cerca al 10% de los pacientes incluyen dolor de cabeza, insomnio y anormalidades del sueño. Efectos mas raros (<10%) incluyen: flatulencia y constipación, irritabilidad, desórdenes del sueño y vértigo (11). Vareniclina no afecta significativamente el sistema de citocromo P450. No se ha encontrado interacciones significativas con: warfarina, digoxina, nicotina transdérmica, bupropion, o drogas secretadas por el riñón como cimetidina, y metformina. Una mayor proporción de náuseas se ha reportado cuando se combinan vareniclina con terapia de reemplazo de nicotina (8,13). La eficacia de la vareniclina se ha demostrado mediante por lo menos siete estudios clínicos que incorporaron fumadores crónicos de cigarrillos (> = 10 cigarrillos por día). En todos los estudios clínicos, la abstinencia de fumar fue registrada a partir de los reportes de los pacientes, y confirmada mediante mediciones de CO exhalado (11). Los ensayos clínicos de fase III en más de 2000 fumadores de cigarrillos han mostrado la eficacia y tolerabilidad de vareniclina, incrementando el odds de abandono del cigarrillo al final del tratamiento en aproximadamente 4 veces (ORs: 3.85 y 3.85) comparado con el placebo, y cerca de dos veces (ORs: 1.90 y 1.93) comparado con bupropion (14). Después de un año, se ha observado que uno de cada cinco pacientes que recibieron un ciclo de tratamiento de 12 semanas con vareniclina permanecen libres de consumo de tabaco. Estudios de mantenimiento han mostrado que aquellos pacientes que recibieron el ciclo de 12 semanas de tratamiento seguido de un segundo ciclo por dos semanas con vareniclina resultaron en una mayor proporción de abstinencia al final del primer año (2, 4,15). La vareniclina tartrato ha sido aprobada por el FDA de los Estados Unidos, en mayo del año 2006, como un elemento para ayudar al tratamiento de cesación del fumar (16). La dosis recomendada para el tratamiento de la dependencia a la nicotina es de 0,5 mg una vez día durante 3 días, seguidos de 0.5 mg dos veces al día durante 4-7 días. La dosis es luego incrementada a 1 mg diario hasta completar las 12 semanas. Los pacientes que dejaron de fumar en el primer ciclo, pueden recibir un segundo ciclo de 12 semanas (12). Bibliografía
1 Jefe del Área de Investigaciones, Cedro, Lima - Perú. Profesor Principal, Coordinador Sección Farmacología,
Depto. Académico de Ciencias Bioquímica, Biología Molecular y Farmacología, Facultad de Ciencias y
Filosofía, Universidad Peruana Cayetano Heredia, Lima - Perú. azavale@terra.com.pe |
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