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| Mecanismo de acción y eficacia terapéutica del extracto inmunoestimulante derivado de biotecnología OM-85 en las infecciones respiratorias*
Marit Meredith y Carlo Chiavaroli La incidencia de las infecciones respiratorias (IR) en niños y adultos es muy alta, especialmente en países en desarrollo. Por lo menos 1,9 millones de niños en todo el mundo murieron por infecciones respiratorias agudas (IRA) en el año 2000, 70% de ellos en África y Asia. Los tratamientos de estas infecciones tienen sus límites y las medidas preventivas merecen prioridad. La inmunoestimulación inespecífica con extractos bacterianos ha demostrado que evita las infecciones respiratorias recurrentes y que es muy segura. Esta revisión se enfoca en el inmunoestimulante OM-85, un extracto liofilizado de biotecnología y compuesto por ocho bacterias responsables frecuentes de infecciones respiratorias. Se revisa sus efectos farmacológicos y su acción clínica, eficiencia, seguridad, y farmacoeconomía. Se hace énfasis especial en los estudios en niños, en adultos que sufren enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y en poblaciones especiales. Palabras clave: Inmunoestimulación; OM-85; Broncho-Vaxom; infecciones respiratorias; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC); sinusitis. 1 Introducción Las IR son frecuentes en los niños pequeños, y en los adultos mayores la EPOC está acompañada de alta morbilidad y mortalidad, siendo una carga en términos médicos, económicos y sociales. (Niewoehner, 2004). EPOC es la quinta causa de muerte en el mundo (Pauwels y Rabe, 2004). Las IR son causa principal de hospitalización, con costos de tratamiento solo para neumonía de US$ 9,7 mil millones en Estados Unidos. 1,9 millones de niños en el mundo murieron a causa de IRA en el año 2000, 70% en África y Asia (Williams y col., 2002). Según OMS, la IRA causa 19% de todas las muertes en menores de cinco años y 8,2% de las discapacidades y mortalidad prematura (Noticias y actividades de la OMS, 1998). En países desarrollados, representan el 20% de consultas médicas, 30% de ausentismo laboral, y 75% de las recetas de antibióticos (Noticias y actividades de la OMS,1998) con altos costos de tratamiento y días de trabajo perdidos. Cada vez hay más resistencia bacteriana a los antibióticos (Livermore, 2005) los cuáles ocasionan altos costos y eventos adversos, y no previenen las recurrencias o la cronicidad. 2 Inmunoestimulación con extractos bacterianos Las medidas preventivas merecen prioridad y la inmunoestimu-lación inespecífica con extractos bacterianos como OM-85 ha demostrado ser eficiente y segura. OM-85 es un inmunoestimulante fabricado con ocho bacterias responsables de infecciones respirato-rias: Haemophilus influenzae, Diplococcus pneumoniae, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella ozaenae, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans y Moraxella catarrhalis, y que son especialmente procesadas en OM PHARMA, Suiza. OM-85 contiene moléculas hidrolizadas detoxificadas de lipopolisacáridos, ácidos lipoteicoicos, azúcares y ácidos grasos que son inmunogénicos. Su acción no se limita a las bacterias en su fórmula; también se recomienda para la prevención y tratamiento de las infecciones respiratorias agudas y recurrentes por cualquier germen. OM-85 actúa principalmente ejerciendo un efecto inespecífico en el sistema inmunitario y también estimulación específica en las célu-las B o T. 3.1 Objetivos de OM-85 Alyanakian y col., 2006 y Huber y col., 2005, han mostrado que el primer receptor blanco son los Toll Like Receptors, principalmente TLR-4 y TLR-2, de las células presentadoras de antígenos, macrófagos y células dendríticas (CD). (Zelle-Rieser y col., 2001) (Byl y col., 1998). Bowman y Holt (2001) confirmaron que OM-85 actúa en el sistema inmunitario innato madurando (sensibilizando) al sistema inmunitario en animales recién nacidos, lo que explica su efecto en los estudios experimentales. 3.2 Infecciones experimentales Nauck y col. (1991) mostraron que OM-85 protege eficazmente contra las infecciones, reduciendo la mortalidad en animales al conferirles protección contra los gérmenes contenidos en su fórmula y contra otros gérmenes. 3.3 Efecto inmunomodulador de OM-85 in vivo en el equilibrio Th1/Th2 La eficacia de OM-85 en las infecciones respiratorias (bacte-rianas o virales) se debe a la activación de la respuesta inmune innata, y a su capacidad de equilibrar de manera inespecífica la relación Th1/Th2 hacia Th1, (Huber y col., 2005). In vitro, OM-85 activa los esplenocitos murinos, trasloca NF-κB e induce productos intermedios reactivos de nitrógeno a través de TLR-4 de macrófagos murinos, y produce inmunoestimulación sobre IgG e IgA específicas contra bacterias, con un ligero sesgo hacia la respuesta Th1. In vivo, en un modelo de sensibilización con ovoalbúmina, aumenta la producción de IFN-γ y disminuye los niveles de IL-4 en sobrenadantes del bazo. La inmunoprotección en seres humanos se debe a sus propiedades equilibrantes Th1. Otros autores informaron el efecto Th1 (Byl y col., 1998) (Bowman y Holt, 2001) (Julia y col., 2005). Bowman y Holt (2001) observaron en ratas recién nacidas que OM-85 redirige la función inmunitaria hacia Th1, con incremento de las respuesta de IgG2b (Figura 1), acompañada del aumento de IFN-γ y la disminución de la producción de IL-4 (tanto policlonal como antígeno-específica) en el bazo y en los nódulos linfáticos; aumenta la capacidad para retrasar la hipersensibilidad retardada Th1-dependiente, con lo se explicaría sus efectos beneficiosos en la prevención de EPOC, bronquitis crónica e infecciones respiratorias.
3.4 Farmacología secundaria OM-85 muestra actividades antiinflamatorias según dos modelos de inflamación crónica en animales (asma y diabetes). 3.4.1 Asma Actualmente se indica que los probióticos (Ogden y Bielory, 2005) y OM-85 podrían ser eficaces en el tratamiento y prevención de la enfermedad atópica. OM-85 impide el desarrollo de respuestas Th2 específicas contra la quinasa C activada por leishmania en ratones sensibilizados, y reduce significativamente la inflamación de las vías aéreas (Julia y col., 2002 y 2005). En los experimentos de hiperreactividad de las vías aéreas, se demostró que OM-85 previene significativamente el desarrollo de hiperreactividad de las vías aéreas en ratones expuestos a los alérgenos, con reducción de la infiltración de eosinófilos y células mononucleares y del contenido de eotaxina, IL-4 e IL-6 en los pulmones. 3.4.2 Diabetes Se ha estudiado el efecto de OM-85 en ratones diabéticos no obesos (Alyanakian y col., 2006). OM-85 previno o retrasó el inicio de la diabetes tipo 1. Los datos claramente señalan a las células T asesinas naturales (NKT). Los estudios in vitro (Alyanakian y col., 2006) muestran que OM-85 estimula a las CD e induce la producción por los esplenocitos de niveles muy altos de TGF-β (citoquina antiinflamatoria) de modo dependiente de TLR. 3.4.3 Conclusión de experimentos preclínicos realizados in vitro e in vivo La complejidad de la composición molecular de OM-85 contribuye con la naturaleza multifactorial de su modo de acción. Los estudios farmacológicos in vivo sugieren que al actuar de modo inespecífico a través de los receptores TLR, OM-85 disminuye los procesos inflamatorios crónicos, las infecciones respiratorias, alergias y la autoinmunidad y que los efectos estimulantes Th1 le dan su eficacia clínica y el aumento de la resistencia a las infecciones. 4 Eficacia terapéutica de OM-85 en adultos y niños Varios estudios confirman los efectos inmunológicos y farmacológicos y se ha demostrado la utilidad clínica y seguridad de OM-85 en estudios con más de 8.000 pacientes. 4.1 Experiencia clínica en adultos 4.1.1 Bronquitis crónica y EPOC Orcel y col. (1994), evaluaron el efecto preventivo de OM-85 y de la vacuna antigripal contra la exacerbación aguda de la bronquitis crónica en 354 pacientes mayores de 65 años, con antecedente de exacerbaciones infecciosas. El número total de IRAs disminuyó en 28% (p < 0,05), el número de reagudizaciones de bronquitis se redujo en 40% (p < 0,01), disminuyó el número de recetas de antibióticos en 28%, (p < 0,05) y mucolíticos en 38% (p < 0,01). Collet y col., (1997) publican 381 pacientes, entre 58 y 75 años con EPOC severa, ensayo que fue comentado por Anthonisen en una editorial del American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine (1997), y por Ekberg-Jansson en el British Medical Journal (2001). Los pacientes, grandes fumadores, tuvieron un VEF1 entre 20% y 70% del normal, con mejora con albuterol menor al 15%; se redujo en más de 55% el número de días de hospitalización (p = 0,037) y el riesgo de hospitalización en 30% en el grupo OM-85. OM-85 es el único inmunoestimulante referido en las directrices GOLD (Iniciativa Global para la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica) publicadas por Pauwels y cols. en el año 2001 (2001, 2003, 2004 y 2005). Li y Zhong, (2004), en un estudio en 90 pacientes con EPOC, obtuvieron disminución significativa (p < 0,05) en la incidencia, duración y severidad de las exacerbaciones agudas así como en el consumo de antibióticos y dosis de broncodilatadores y mucolíticos. En otro estudio se reporta el efecto protector de OM-85 en 273 pacientes ambulatorios con bronquitis crónica o EPOC leve (Soler y col., 2004) siendo más notorio en pacientes con historia actual o pasada de ser fumadores (Figura 2).
En un estudio doble ciego controlado por placebo, 284 pacientes con sinusitis purulenta crónica (Heintz y col.,1989) se muestra que el número de reinfecciones fue casi la mitad en el grupo OM-85 en comparación con el placebo (p < 0,01) y el número de pacientes con obstrucción total de los senos paranasales disminuyó de 38% a 7%, y según un estudio de Geiser (1983) reduce significativamente el ausentismo laboral. 4.2 Experiencia clínica en niños Paupe, (1991), evaluó 115 niños entre seis meses y 16 años de edad con infecciones respiratorias recurrentes de oído, nariz y garganta y durante el estudio, 39,5% de los niños con OM-85 permanecieron libres de infecciones en comparación con 16,5% de los niños con placebo (p < 0,01), 44% de los niños tratados con OM-85 no necesitaron antibióticos en comparación con 23,5% del grupo placebo (p < 0,05). Estas diferencias fueron más notables en los niños menores de seis años En un estudio similar, Collet y col. (1993) evaluaron 423 niños entre 6 y 24 meses de edad que asistían a guarderías; el riesgo de presentar tres o más episodios de infecciones respiratorias altas se redujo significativamente en 48%. Ahrens (1984) investigó la eficacia del OM-85 en 155 niños entre 2 y 16 años con infecciones recurrentes en las vías respiratorias y en oído, nariz y garganta: 69% del grupo de OM-85 estuvo libre de infecciones en comparación con 38% del grupo placebo (p < 0,01) con disminución en el consumo total de antibióticos (p < 0,05). Jara-Pérez y Berber (2000), mostraron en 200 niños entre 6 y 13 años, la eficacia de OM-85 en la prevención de infecciones respiratorias en niños suscep-tibles, ocurriendo significativamente menos infecciones respiratorias altas en el grupo de OM-85 que en el grupo de placebo (143 versus 299, p < 0,001). Gutiérrez-Tarango y Berber (2001), evaluaron 54 niños entre 1 y 12 años con antecedentes de infecciones respiratorias recurrentes, un tratamiento con OM-85 o placebo. Los pacientes con OM-85 tuvieron un promedio de 5,04 episodios en comparación con los 8,0 episodios del grupo de placebo (p < 0,001) que duraron 35,23 días y 60,75 días respectivamente (p < 0,001). El consumo de antibióticos también fue mucho menor (2,46 versus 4,46 tratamientos, p < 0,001). Schaad y col. (2002) publicaron un estudio doble ciego controlado con placebo en 220 niños de entre 36 y 96 meses que sufrían infecciones recurrentes de las vías respiratorias altas. Los pacientes tratados con OM-85 redujeron la tasa de infecciones en 16% con respecto al placebo (p < 0,05). Zagar y Löfler-Badzek (1988) publican 55 pacientes con rinosinusitis crónica de 4 a 12 años. En comparación con placebo, la incidencia de tos, rinorrea y congestión nasal se redujo en los niños tratados con OM-85. También se redujo el número de episodios agudos en el grupo activo (p < 0,005). Las radiografías de los senos paranasales mostraron una mejora en los pacientes tratados con OM-85 en comparación con los niños tratados con placebo. 4.3 Experiencia clínica en universos de pacientes especiales Se ha realizado un estudio (Tielemans y col.,1999) en 40 pacientes de hemodiálisis con infecciones respiratorias recurrentes, quienes fueron tratados con OM-85 o placebo. OM-85 redujo el número de infecciones y la necesidad de antibióticos (p = 0,018) y provocó el aumento de la expresión de moléculas de adhesión (Mac-1 y gp105.95) en los fagocitos. Sequeiro (1980) publicó los efectos preventivos de OM-85 en 80 pacientes antes de ser intervenidos quirúrgicamente, observándose en los pacientes con OM-85 una incidencia menor de infecciones respiratorias post-operatorias (9,5%) que los pacientes que recibie-ron placebo (34,2%, p < 0,01). 4.4 Investigaciones inmunoclínicas en adultos y niños OM-85 estimula la producción de inmunoglobulina IgA secretora en los pacientes con hipogamaglobulinemia y en pacientes sanos. (Puigdollers y col.,1980) y en pacientes con infecciones respiratorias recurrentes (Emmerich y col., 1990), (Lusuardi y col., 1996). También aumentaron los niveles de interferón-γ y de actividad de macrófagos alveolares (p = 0,03), así como la relación CD4+/CD8+ (Lusuardi y col., 1996) y en niños aumentó la inmunorreactividad de las células mononucleares sanguíneas (Maestroni y Losa, 1984), con una correlación significativa entre la inmunorreactividad y la reducción en el número de infecciones respiratorias (p < 0,01). 5 Perfil de seguridad de OM-85 El producto se registró en Suiza en 1979 y luego ha sido registrado y comercializado en más de 60 países en todo el mundo. Se estima que más de 3 millones de pacientes toman OM-85 en todo el mundo cada año. OM-85 es bien tolerado por adultos y niños. Hasta 2005 se han reportado 242 casos, 15 casos fueron clasificados como severos, causando hospitalización en 10 casos. En base a los datos de seguridad clínica y toxicológica, OM-85 se puede considerar seguro. 6 Análisis fármaco-económico En cuatro análisis fármaco-económicos realizados en EPOC en adultos y en IRAs en niños se ha demostrado que un tratamiento preventivo con OM-85 ofrece beneficios económicos sustanciales para los pacientes, las compañías de seguros y para la sociedad en general. 7 Conclusión La prevención de las infecciones respiratorias altas y bajas recurrentes es uno de los mayores retos de la medicina respiratoria. Además de medidas ambientales generales e intervenciones individuales, por ejemplo dejar de ser fumador activo y pasivo, la intervención actual se dirige al sistema inmunitario, incluyendo la inmunoestimulación con OM-85 (Lusuardi, 2004). Las exacerba-ciones de EPOC son costosas en todo sentido y el tratamiento solo tiene un efecto moderado (Niewoehner, 2004). Hay que poner mayor énfasis en la prevención, es uno de los objetivos de la iniciativa GOLD, siendo OM-85 el único inmunoestimulante bacteriano referido en el manejo de EPOC (Pauwels y cols; 2001 y las actualizaciones de los años 2003, 2004 y 2005). Los datos farmacológicos presentados en esta revisión afirman que este extracto bacteriano administrado por vía oral actúa a través de los receptores TLR, estimula las defensas inmunitarias innatas, madura el sistema inmunitario y redirige el equilibrio inmunológico hacia Th1. Esto explica su eficacia clínica en poblaciones de niños, adultos, ancianos o pacientes especiales, con muy buen perfil de seguridad. Finalmente, a nivel fármaco-económico, cuatro estudios han señalado claramente el costo-efectividad de OM-85 tanto en adultos como en niños. Meredith,M. y Chiavaroli, C. “Mecanismo de acción y eficacia terapéutica del extracto inmunoestimulante derivado de biotecnología OM-85 en las infecciones respiratorias”, Int J Biotechnology, 2007;9(3/4):344-359. |
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