Eduardo Acevedo Vásquez (1), César Pastor Asurza (2)

Una visión global y local.

Solo a expensas de hacer un recuento focalizado en algunos aspectos muy puntuales, relevantes quizás por ser entidades prevalentes dentro del extenso campo de estudio de rama tan joven de la Medicina cual es la Reumatología, es que es posible hacer un acercamiento a su historia y desarrollo durante casi un tercio de siglo. Resaltamos en este aspecto no solo artículos que tienen connotación global sino los que realizados en nuestro medio ofrecen información trascendente para la comunidad médica del país o la región. No pretendemos pues abarcar todas las diversas áreas de interés de la especialidad. Parafraseando a Voltaire recordamos que la mejor manera de ser tedioso es intentar decirlo todo; sin embargo aun teniendo esto en cuenta, es seguro que por lo extenso de la información que se tiene ó por nuestro particular criterio, hemos omitido involuntariamente o no considerado muchos artículos, por lo cual nos excusamos por anticipado.

Artritis reumatoide.

30 años atrás el conocimiento en Reumatología y en particular de la AR era poco menos que fragmentario. Desde 1976 se venían investigando con énfasis los mecanismos de daño enzimático tisular en AR a través de un modelo en el que células adherentes aisladas de la sinovial reumatoide cultivadas en gel de colágeno provocaban lisis a su alrededor y por tanto se infería que el tejido patológico producía colagenasas. Estas células “estrelladas” o dendríticas así denominadas por exponer morfológicamente prolongaciones citoplasmáticas características, se demostraría tiempo después eran células de estirpe fibroblástica (sinoviocitos tipo B) activados.

Todo hacia suponer que en la génesis de las colagenasas y otras enzimas así como de las prostaglandinas inflamatorias identificables en la sinovial, debería existir una red de interacciones complejas entre las distintas células presentes. En la dilucidación todavía incipiente de dichas interrelaciones se demostró, tomando 1978 como año de referencia para iniciar este recuento, que dichas proteasas estaban presentes en forma latente y tenían que ser previamente activadas ⁽¹⁾.

Tras una serie de hallazgos experimentales es en 1980 que es posible postular por vez primera una hipótesis unificada de la patogenia de la artritis reumatoide: Los linfocitos activados activaban a su vez a los macrófagos quienes estimulaban a los sinoviocitos de estirpe fibroblástica para la producción de enzimas que dañaban la matriz del cartílago y determinaban daño estructural ⁽²⁾.

Trascendental fue el reconocimiento que tales interacciones serian mediadas por intermediarios producidos por las células interactuantes entre los cuales se describía un factor soluble derivado de macrófagos de 14000-25000 daltons de PM que fue denominado factor celular mononuclerar (MCF) y que algunos años después se comprobó era idéntico a la Interleucina-1⁽³⁾.

Un siguiente avance en la comprensión de la AR y que permitió el advenimiento de los agentes biológicos fue la demostración que las interacciones entre macrófagos y fibroblastos en la sinovial reumatoide eran capaces de perpetuar la enfermedad aun en ausencia de una estimulación antigénica definida. Una publicación clave en la que se interpretan los hallazgos de RNAm para diversas citocinas en sinovial reumatoide permitió postular: el papel central de muchas citocinas proinflamatorias como TNF alpha, IL-1, IL-6, GMCSF, y quimiocinas comoIL-8 abundantes en todo paciente independiente de la terapia. Esto, compensado en algún grado por la producción de citocinas anti-inflamatorias como IL-10 y TGF beta e inhibidores naturales de citocinas como IL-1ra y receptor soluble de TNF que sin embargo eran insuficientes para neutralizar el TNF alpha e IL-1 producidos. TNF alfa se demostró era el principal regulador de la producción de IL-1. Posteriormente se demostró que otras citocinas proinflamatorias eran también inhibidas al neutralizar TNF con lo que se configuró la hipótesis de una cascada de citocinas en AR con TNF alfa en el apex. ⁽⁴⁾.

El metotrexato (MTX) adquirió carta de ciudadanía como eje del manejo farmacológico de la AR. Hoffmeister ya en 1972 había publicado datos de su experiencia en el uso de MTX en AR. En 1983 ⁽⁵⁾ publicó sus datos acumulados en elmanejo de 78 pacientes. La aplicación de MTX parenteral se comparaba en eficacia a las sales de oro y se enfatizaba su más rápido inicio de acción. Esta observación llevo al diseño de ensayos doble ciego comparados en los 80s que consolidaron al metotrexato como tratamiento central en AR ⁽⁶⁾.

Este contexto teórico condujo al diseño de fármacos dirigidos a neutralizar o bloquear TNF alfa. Los primeros en ser evaluados clínicamente fueron los anticuerpos monoclonales quiméricos contra TNF alfa, cuya eficacia a partir del reporte preliminar ⁽⁷⁾ se vio confirmada en estudios controlados posteriores. Hoy en día los anti TNFá -infliximab, etanercept y adalimumab-, han revolucionado el manejo de la AR por su substancial efecto clínico benéfico y su capacidad de retardar la progresión del daño estructural. Abatacept una proteína de fusión que bloquea la coestimulación y el rituximab un anti CD20 originalmente aplicado al manejo de linfomas no Hodgkin son dos moléculas aprobadas para pacientes que hayan fallado a DARMEs incluyendo anti TNFá.

Si bien clínicamente eficaces en un porcentaje significativo de pacientes el uso de los anti TNFá por ejemplo se ha relacionado a riesgo de infecciones severas incluyendo reactivación de una TBC latente y desórdenes linfoproliferativos. Nuevas moléculas blanco están siendo objeto de interés propiciando el desarrollo por ejemplo de antagonistas de receptor de IL-6 (tocilizumab) inhibidores de las proteincinasas activadas por mitógenos (p38 MAP cinasas) o moléculas proteiformes como apratastat con un efecto inhibidor dual de la enzima convertidora de TNFalpha y de la MMP-13 (metaloproteinasa de matriz 13 ó colagenasa 3).

La singularización de blancos terapéuticos mediante métodos genómicos/proteómicos permitirá probablemente a futuro el desarrollo de fármacos biológicos más específicos para cada enfermedad.

La tuberculosis es una de las complicaciones infecciosas más temidas en pacientes con Artritis Reumatoide (AR) que reciben tratamiento con agentes biológicos especialmente en los que se hallan en terapia con inhibidores del factor de necrosis tumoral. Cuando esta se desarrolla, generalmente ocurre como resultado de la reactivación de una infección tuberculosa latente, por lo que antes de iniciar esta forma de terapia, es necesario detectarla y tratarla como parte de un componente esencial en el plan de trabajo. Ambos estudios se relacionan y dan información necesaria para una decisión terapéutica. El primero de ellos a través de un estudio doble ciego comparativo revela la performance del test del PPD en la detección de infección tuberculosa latente en pacientes con AR y en un grupo control no inmunosuprimido, en una muestra de población de nuestro país, en el que se conoce existe una alta tasa de incidencia de enfermedad tuberculosa y de infección tuberculosa latente. El 70.8 % de los controles tuvieron un resultado de PPD mayor a 10 mm. Sorprendentemente solo 29.1 % de los pacientes con AR, la mayoría tratados con dosis bajas de prednisona, tuvieron un test de PPD positivo, a pesar de usar un punto de corte más bajo de 5mm. Por lo tanto, más de la mitad de los pacientes con probable infección tuberculosa latente no fueron detectados usando el PPD. El uso de tratamiento inmunosupresor ó prednisona ó la actividad de la AR no influyeron en los resultados del PPD, sugiriendo que la disfunción en la inmunidad celular en pacientes con AR impide una respuesta normal al PPD ⁽⁸⁾. En conclusión, este estudio es el primero en indicar en la literatura mundial que el test del PPD falla en detectar aproximadamente la mitad de los pacientes con AR con infección tuberculosa latente. La recomendación es que se debe interpretar con cautela un resultado de PPD negativo, pues este test no es un método sensible para identificar infección tuberculosa latente en pacientes con Artritis Reumatoide.

En el segundo de los artículos publicados por nuestro grupo señala que métodos in vitro basados en la producción de Interferon gamma luego de la estimulación con antígenos específicos del Mycobacterium tuberculosis, tal como el Quantiferon TB Gold versión In Tube, confirma que este método presenta una mejor sensibilidad que el PPD para detectar infección tuberculosa latente en pacientes con AR en una población endémica de Tuberculosis. No alterando el resultado con este método, el haber usado drogas inmunosupresoras ó la vacunación previa con BCG. El hallazgo más importante es que el número de individuos con resultados positivos por PPD fue significativamente menor en los pacientes con AR (26.7%) comparado con los controles (65.6%), mientras que el número de individuos con resultados positivos por Quantiferon fue comparable entre los pacientes con AR (44.6%) y sus controles (59.1%) ⁽⁹⁾. Esta información sugiere que el test del PPD es la mejor manera de realizar un tamizaje poblacional, debiéndose considerar la posibilidad de usar métodos in vitro, como el del Quantiferon, en aquel gran grupo de pacientes con Artritis Reumatoide que siendo candidatos a terapia con agentes han tenido una respuesta negativa al test del PPD.

Metodología diagnóstica - laboratorio

Crucial al desarrollo de la Reumatología y otras disciplinas biomédicas fue el desarrollo de la generación de anticuerpos monoclonales -técnica descrita inicialmente en 1975- y del inmunoensayo primero a través de isótopos marcados (radioinmunioensayo) y posteriormente mediante marcaje enzimático-ELISA que permitieron expandir en años posteriores el campo diagnóstico y terapéutico. Los métodos basados en tecnología inmunológica representaban el 50% del total aplicado en los años 90.

Algunas pruebas innovadoras ingresaron al patrimonio diagnóstico de la especialidad. Los anticuerpos antipéptidos citrulinados constituyen un sistema de autoanticuerpos característicos y de gran especificidad en AR que han adquirido relevancia en los últimos años. Fueron inicialmente descritos en los 60s como anticuerpos antifactor perinuclear y definidos por Young y col. como anticuerpos antikeratina ⁽¹⁰⁾.

Como test diagnóstico es particularmente útil en formas tempranas de cuadros poliarticulares que representanformas tempranas de AR ⁽¹¹⁾. Es altamente específico y combinado con la detección de factor reumatoide (FR) tiene un valor predictivo superior al hallazgo de solo FR.

Desde su primera identificación y reporte asociados a una severa glomerulonefritis necrotizante en 1982 ⁽¹²⁾ y dos años después a una categoría de síndromes pulmón-riñón ⁽¹³⁾ , la detección de anticuerpos contra citoplasma de neutrófilos (ANCA) y sus especificidades principales: anti-proteinasa 3 y antimieloperoxidasa se han convertido en una herramienta esencial para el diagnóstico así llamadas vasculitis asociadas a ANCA (poliangiitis microscópica (MPA), Wegener y síndrome de Churg-Strauss). Su importancia radica no solo en su sensibilidad y especificidad cuando son solicitados con propiedad sino además por su papel patogenético en la activación de neutrófilos y el daño endotelial característicos ⁽¹⁴⁾.

El análisis del patrimonio genético que se completó con la secuencia total del genoma humano ha derivado en el desarrollo de técnicas para determinar el número de proteínas codificadas. Estas dos ramas de investigación la Genómica y la Proteómica son cruciales para el mejor entendimiento de los mecanismos de enfermedad y el eventual diseño de blancos terapéuticos. La Proteómica es el estudio sistemático de las diversas propiedades de las proteínas codificadas por el genoma para proveer detallada descripción de la estructura, función y control de los sistemas biológicos. La finalidad última de este conocimiento es no solo el mejor conocimiento de la fisiología y fisiopatología de los distintos procesos sino la definición de blancos terapéuticos ^(15,16).

Algunos mecanismos de enfermedad pudieron dilucidarse con mayor precisión como la apoptosis o muerte celular programada, un proceso fisiológico en el cual determinadas células son eliminadas dentro de los tejidos sin mediar respuesta inflamatoria. Es relevante fundamentalmente para la patogenia del LES donde la remoción disfuncional de cuerpos apoptóticos sería la fuente principal de autoantígenos.

Los primeros indicios de una disregulación de la apoptosis derivan de observaciones en modelos murinos de enfermedades de fuerte base genética que se asemejan al lupus en el humano como MRL lpr y MRL gld ^(17,18).

Surgió también el concepto del microquimerismo definido como la presencia de un número pequeño pero funcionalmente importante de células circulantes transferidas de uno a otro individuo en circunstancias naturales caso transmisión materno-fetal ó entre fetos en embarazos múltiples, relevante para la esclerosis sistémica progresiva ⁽¹⁹⁾.

Otra observación interesante es el reconocimiento que en diversas enfermedades autoinmunes particularmente LES existe una autoinmunidad limitada que progresivamente genera reclutamiento de nuevos anticuerpos cada vez más específicos a medida que emerge la enfermedad clínicamente evidente ²⁰.

Lupus eritematoso sistémico y síndrome antifosfolipidico

El manejo del lupus severo en particular el que se presenta con nefropatía proliferativa cambió tras la demostración a través de estudios controlados que la ciclofosfamida bajo la forma de bolos endovenosos intermitentes o pulsos era eficaz y menos tóxica que la ciclofosfamida oral ⁽²¹⁾. Estudios posteriores del Instituto Nacional de los EEUU (NIH) demostraron también que la combinación de metlprednisolona + ciclofosfamida en pulsos endovenosos mejoraba el pronóstico sin incremento de toxicidad en la nefritis lúpica severa ⁽²²⁾.

En años más recientes el uso de micofenolato mofetil como terapia de inducción y mantenimiento así como el de rituximab y otras moléculas que tienen como blanco el linfocito B caso del belimumab (anti BLyS; estudios en fase III) representan opciones nuevas para pacientes con LES y otros desórdenes en que las alteraciones de la inmunidad humoral son sustantivas.

En 1983, Graham Hughes y cols. en Londres describieron un síndrome clínico complejo caracterizado por trombosis, ACV isquémico, abortos a repetición, livedo reticularis, y la presencia en el suero de anticuerpos dirigidos contra fosfolípidos, en particular anticardiolipina ^{(23, 24)}. Hughes introdujo el concepto de síndrome antifosfolipidíco primario para singularizarlo del clásicamente reconocido en algunos pacientes lúpicos ⁽²⁵⁾. Años más tarde se caracterizó además el síndrome antifosfolípido catastrófico ⁽²⁶⁾.

En el contexto del mestizaje en latinoamérica y coincidiendo en el tiempo con las primeras publicaciones que describían esta asociación se identificó esta relación en pacientes con LES, que hacían trombosis de vasos profundos y afección renal ⁽²⁷⁾.

Inmunogenética en enfermedades reumáticas

Fue en 1978, exactamente 30 años atrás que nuestro compatriota Peter Stastny trabajando en la Sección de Inmunología de Transplante del Health Science Center de la Universidad de Dallas en Tejas publicó como hallazgo integrado el fruto de observaciones previas de que un subtipo de HLA-D el designado DRw4 estaba presente con frecuencia mayor en pacientes con AR que en controles siendo esta la primera comunicación de una asociación ⁽²⁸⁾.

La distintiva asociación de la AR con alelos HLADRB1 que tenían en común la secuencia de amino ácidos QKRAA/QRRAA brindó mayor sustentación a este determinante genético. Esta secuencia de amino ácidos en posición 70 a 74 de los alelos HLA-DRB1 constituyen el llamado epitope compartido, secuencia común a los HLADRB1 *0101, *0102 *0401, *0404, *0405, *0408, *0409, *0410, *1402 y*1001 ⁽²⁹⁾.

La medición del daño es esencial para monitorear curso de enfermedad y evaluar respuesta nuevas modalidades de intervención terapéutica. La contribución del ultrasonido musculoesquelético y la resonancia magnética (RM) son difíciles de jalonar en el tiempo pero han logrado una ubicación central en la evaluación por imágenes de las entidades reumatológicas más frecuentes ^{(30, 31)}.

La RM es un excelente método de evaluación inicial y seguimiento de diversos cuadros reumatológicos sin el inconveniente de depender del operador en cuanto a su precisión y exactitud. Es más sensible que la radiología y ultrasonido para detectar erosiones y es capaz de denotar el edema óseo que puede preceder los cambios erosivos. Están en desarrollo sistemas más restringidos para estudiar tan solo extremidades con potencias de campo de hasta 1.0 Tesla, más económicos y capaces de revelar erosiones discretas no discernibles radiológicamente, sinovitis tendinitis y osteítis.

Teniendo en cuenta la diferente distribución de los alelos HLA en las diferentes poblaciones referida en muchos artículos científicos y siendo una necesidad conocer la distribución de los genes HLA clase I y II en la población mestiza peruana y en enfermedades como la Artritis Reumatoide, dos grupos universitarios en España y Suecia con el apoyo de investigadores peruanos (Beraún, Castro, Acevedo, Angulo) han realizados estudios que nos permite conocer esta distribución en una muestra de la población peruana así como identificar la mayor relación del gen HLA DRB1-1402 con la Artritis Reumatoide y complementariamente nos sugiere el posible camino de las iniciales movimientos migracionales que pudieron haber habido en nuestro continente ^{(32, 33)}.

Vasculitis Sistémicas

El advenimiento de los tests para la detección de anticuerpos contra citoplasma de neutrófilos (ANCAs) permitió la mejor definición a través del inmunodiagnóstico de estos cuadros particularmente de la poliangiitis microscópica (MPA) permitiendo singularizarla de la poliarterirtis nodosa clásica. Esta distinción se consolidó en la Conferencia de Consenso de Chapel Hill proponen la Nomenclatura de las Vasculitis Sistémicas ⁽³⁴⁾. En esta Nomenclatura, las vasculitis sistémicas están divididas en vasculitis de grandes vasos (arteritis de células gigantes y arteritis de Takayasu), vasculitis de medianos vasos (PAN clásica y enfermedad de Kawasaki) y vasculitis de pequeños vasos (granulomatosis de Wegener, síndrome de Churg-Strauss, poliangeítis microscópica, púrpura de Henoch-Schönlein, vasculitis crioglobulinémica esencial y vasculitis leucocitoclástica cutánea). El propósito inicial fue la estandarización de los términos diagnósticos y definiciones usadas para vasculitis sistémica. La Conferencia de Consenso de Chapel Hill retiró el término “vasculitis de hipersensibilidad” de la Nomenclatura de las Vasculitis Sistémicas.

Sinovitis por microcristales

Los hallazgos experimentales antes de los 70s habían establecido que en la patogenia de las sinovitis por microcristales y particularmente la gota era la naturaleza misma de los cristales la que determinaba a partir de uno o más factores solubles el aflujo de neutrófilos. Nuestro compatriota Isaías Spilberg (1937-1995, Trujillo, UNMSM) trabajando en la Universidad de Washington caracterizó al mismo como factor quimiotáctico inducido por cristales (CCF) y al mismo tiempo permitió explicar a través de su inhibición el efecto tan específico de la colchicina ⁽³⁵⁾.

Se describieron posteriormente factores quimiotácticos adicionales descritos como S100A8 y A9 consecuencia de la interacción cristales-neutrófilos y que involucran a los macrófagos en el reclutamiento de polimorfonucleares ⁽³⁶⁾.

Espondiloartropatias seronegativas

Uno de los logros más relevantes en la comprensión de las enfermedades reumáticas de patogenia autoinmune fue el descubrimiento del nexo entre el antígeno de histocompatibilidad HLA-B27 y el grupo de las espondiloartropatías seronegativas en pacientes caucásicos. La distinción del por qué determinados subtipos de B27 estén asociados versus otros no lo estén habrá de brindar más luces sobre los mecanismos por los cuales B27 y otros antígenos de histocompatibilidad involucrados en otras razas contribuirían a la patogénesis de las EASNs ^(37,38) Artritis reactivas y artritis psoriática - comprendidas dentro del grupo- han sido objeto de interés adicional por ser manifestación asociada, incluso inicial, de infección por VIH; dos peruanos participan en el desarrollo y resultados de esta investigación.

Artritis infecciosas y reactivas

Un grupo peruano de la Universidad Peruana Cayetano Heredia (UPCH) conformados por especialistas en Enfermedes Infecciosas y Reumatología realizaron trascendentales investigaciones en el entendimiento de las manifestaciones reumatológicas relacionadas a la brucelosis aportando una serie de conceptos entre ellos el de artritis reactiva, las formas clínicas de presentación como expresión de esta enfermedad y sus características de presentación en grupos familiares.

En este estudio, se siguen 304 pacientes con el diagnóstico de brucelosis, por infección con Brucella melitensis, por 12 meses, para evaluar compromiso articular. 33.8% tuvieron compromiso articular, siendo el patrón de presentación más frecuente la sacroiliitis (46.6%), seguido de la artritis periférica (38.8%), artritis mixta (7.8%), estas tres formas se presentaban tanto en la infección aguda como en las que tenían curso ondulante. Tienen un curso benigno, con buena respuesta al tratamiento antibiótico. El compromiso espondilítico (6.8%), se presentaba en pacientes mayores, con cuadro de brucelosis crónico. A diferencia de los patrones previos, puede ser destructivo. El estudio discute diferencias entre las cepas de brucella que afectan en Europa y en países en desarrollo, y las posibles implicancias de esas diferencias en el compromiso articular ^{(40, 41)}.

Artritis infecciosas y reactivas

La disminución de la densidad mineral ósea independientemente de la edad incrementa el riesgo de fractura. Hace 30 años los estudios de densidad mineral ósea basados en la TAC dominaban el escenario ⁽⁴²⁾. Vino luego el desarrollo especialmente de la absorciometría de doble haz de rayos X (DEXA) la cual es considerada en la actualidad como el “patrón de referencia”. En la valoración del esqueleto axial y periférico se obtiene información que, a través de su interpretación estadística, permite correlacionar los valores de densidad mineral con el riesgo y la prevalencia de fracturas.

El perfil de medicamentos para intervención terapéutica en sujetos en riesgo de fractura se ha desarrollado en los últimos años. Hace 3 décadas el único bisfosfonato o difosfonato disponible era el etidronato, pero se vislumbrabaun gran potencial terapéutico en dicho grupo de moléculas ⁽⁴³⁾. Con efecto clínicamente demostrable a nivel axial, mas no demostrable a nivel extra-vertebral, el etidronato continuó empleándose hasta los 90s en esquema cíclico.

Los bisfosfonatos ejercen un efecto antiresortivo reduciendo la actividad de los osteoclastos, disminuyendo el reclutamiento y diferenciación de los preosteoclastos además de inducir apoptosis de osteoclastos maduros. Luego del estudio preliminar ⁽⁴⁴⁾ que permitió determinar en 10 mg/día la dosis óptima para respuesta terapéutica en una población no seleccionada con alto riesgo de fractura. las bondades de este nuevo bisfosfonato quedaron sustentadas en las distintas publicaciones del estudio FIT (Fracture Intervention Trial) ^{(45, 46, 47)}.

Bisfosfonatos sucedáneos fueron el risedronato, ibandronato y zoledronato El ranelato de estroncio y el teriparatide -un análogo de la paratohormona- todos en uso clínico - han engrosado el número de fármacos para el manejo de osteoporosis ^{(48,49,50,51,52)}. En fase de desarrollo se encuentran antagonistas de RANK-L y catepsina K ^(53,54,55).

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1 Jefe del Servicio de Reumatología, Hospital Guillermo Almenara I. Profesor Principal de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional Mayor de San Marcos (UNMSM). Académico Asociado, Academia Nacional de Medicina. 2 Médico Asistente, Hospital Guillermo Almenara I; EsSalud. Profesor y Docente Encargado del Curso de Reumatología Sede Hospital Guillermo Almenara I; Facultad de Medicina de la Universidad Nacional Mayor de San Marcos (UNMSM).