Martín Oyanguren Miranda (1)

La Organización Mundial de la Salud (OMS) define al Uso Racional de Medicamentos como aquella situación que se produce "cuando los pacientes reciben la medicación adecuada a sus necesidades clínicas, en las dosis correspondientes a sus requisitos individuales, durante un período de tiempo adecuado y al menor costo posible para ellos y para la comunidad" ⁽¹⁾.

La utilización razonada de los medicamentos puede ser realizada bajo diferentes criterios. La forma primaria de razonamiento es el considerar el uso de los medicamentos en base de la propia experiencia del profesional en base a observaciones previas. Por otro lado, está la llamada Medicina Basada en Evidencias (MBE) que es "la utilización concienzuda, juiciosa y explícita de las mejores pruebas disponibles, en la toma de decisiones sobre el cuidado de los pacientes" ⁽²⁾ generándose el Uso Racional Basado en Evidencias (URBE). Cabe destacar que puede existir un Uso Racional basado en otros criterios que no sean precisamente evidencias de carácter científico. No por ello se pierde la condición de uso razonado.

En nuestro país, a pesar de que existe una ley que regula lo contrario, los antibióticos se expenden sin receta médica. En un estudio reciente realizado en El Callao ⁽³⁾, Los factores principales identificados para el uso indiscriminado de antibióticos incluyeron: el acceso fácil a la compra de antibióticos, la expectativa del consumidor en el personal de la farmacia, las creencias del consumidor de que las recetas médicas son vitalicias, el limitado acceso a los servicios de salud, y las creencias, actitudes y percepciones sobre la función y eficacia de los antibióticos. Una gran presión de la industria farmacéutica, como la entrega de estímulos y beneficios a los médicos y las farmacias, muchas veces con información insuficiente sobre el tema agrava el problema.

A continuación se describe una propuesta de cómo razonar para una prescripción terapéutica:

Primer Paso: ¿Existe proceso infeccioso o no?

Siempre debe hacerse todo el esfuerzo posible para determinar si existe un proceso infeccioso bacteriano o no. Recordemos que los antimicrobianos erradican bacterias y no tienen ninguna actividad en los procesos infecciosos virales. No siempre tendremos todos los criterios clínicos o laboratoriales para confirmar el proceso infeccioso. En este caso es necesario establecer una hipótesis de trabajo. Tener en cuenta respuesta inflamatoria sistémica debido a causas no infecciosas como pancreatitis, trauma o cirugías.

Un paciente con síntomas de fiebre, tos con expectoraración, crépitos en pulmones al examen clínico y una radiología sugerente, determina claramente que este tiene una neumonía. En este caso una neumonía de la comunidad por que se ha generado fuera del hospital.

Segundo Paso: ¿Qué gérmenes son los causantes del proceso infeccioso determinado?

Los procesos infecciosos bacterianos no se presentan al azar si consideramos su etiología. Para cada proceso infeccioso existe un grupo de patógenos asociados con dicha presentación. Hay suficiente información científica publicada en la literatura para poder predecir razonablemente el o los agentes causantes de un proceso infeccioso. Podemos revisar libros de consulta o artículos de publicaciones de revistas científicas en las que nos permita predecir aproximadamente el agente causal. En realidad, la mejor herramienta será la información local que se pueda construir en base a los cultivos bacterianos de nuestros hospitales (es decir desarrollar un mapa microbiano). De no contar con información en nuestro centro asistencial, podemos recurrir al Instituto Nacional de Salud que, a través de su página Web ⁽⁴⁾, publica los reportes de vigilancia de resultado microbiana basada en el laboratorio así como los informes de resistencia antimicrobiana en el Perú ⁽⁵⁾.

Continuando con nuestro ejemplo, la neumonía adquirida en la comunidad esta relacionada a la infección causada por Streptococcus pneumoniae, este sería nuestro posible gérmen-candidato.

Tercer Paso: ¿Qué factores pueden modificar la presentación de gérmenes en el proceso?

Se han identificado una serie de enfermedades e intervenciones que modifican la flora bacteriana normal del paciente, así como la frecuencia de presentación de los agentes etiológicos. Co-morbilidades tales como enfermedades crónicas pulmonares, del hígado o del corazón, alcoholismo, diabetes mellitus, enfermedades del tejido conectivo, cáncer activo, uremia, desnutrición, senectud, etc. Así como el uso de corticoides, agentes inmunosupresores, quimioterapia, radioterapia y más frecuentemente el uso previo de antibióticos modifican la presentación usual de patógenos.

En el caso de la neumonía adquirida en la comunidad probablemente causada por Streptococcus pneumoniae, se han identificado factores de riesgo de presentación de neumonía adquirida en la comunidad causados por bacilos Gram negativos y también factores de riesgo de presentación de Pseudomona aeruginosa. Estos factores son: enfermedad pulmonar estructural como bronquiectasias, exacerbaciones repetidas de EPOC que lleva a uso frecuente de corticoides y antibióticos, uso previo de antibióticos ⁽⁶⁾. Nuestro paciente padece de bronquiectasia crónica y ha recibido antibióticos de amplio espectro, así como corticoides sistémicos por problemas dermatológicos. En este caso en particular, dada las comorbilidades del paciente, debemos considerar un rol de los bacilos Gram negativos en el cuadro y Pseudomona aeruginosa como patógeno posible involucrado. Entonces, nuestro esquema antimicrobiano debe considerar Streptococcus pneumoniae y bacilos Gram negativos (Pseudomona auriginosa).

Cuarto Paso: ¿Qué esquema antimicrobiano elimina al/los patógenos que presumimos causan el proceso infeccioso?

Recordemos que la terapia antimicrobiana es generalmente empírica. A pesar de la tecnología adecuada, los cultivos microbianos no están disponibles al momento de inicio del tratamiento. No sería razonable esperar la llegada de los cultivos para iniciar el tratamiento antimicrobiano. Nuestro esquema debe considerar a los patógenos causantes de proceso infeccioso y aquellos que pueden estar asociados a las co-morbilidades existentes.

En una neumonía adquirida en la comunidad en un paciente sin co-morbilidades, Penicilina G sódica cubre muy bien a Streptococcus pneumoniae. En nuestro ejemplo, nuestro paciente tiene factores de riesgo para Pseudomona aeruginosa por lo que la cobertura anti-pseudomonal es imperativa.

Quinto Paso: ¿Qué factores debo tener en cuenta para hacer la prescripción final?

Una vez determinado el esquema antimicrobiano a administrar, debemos considerar el grado de función renal, el grado de función hepática, posibles interacciones medicamentosas y los principios farmacodinámicos para hacer una prescripción adecuada.

La gran mayoría de antimicrobianos se eliminan del organismo mediante excreción renal, muy pocos por excreción hepática. Por lo tanto, en pacientes con alteración de la función renal se requiere ajuste de dosificación. El mejor parámetro para determinar el grado de función renal es la depuración de creatinina en orina de 24 horas, pero no siempre tenemos este valor en forma basal y no podemos esperar a procesar la muestra para obtenerlo. Generalmente, nos guiamos por la creatinina sérica y/o el debito urinario. La fórmula de Cockcroft y Gault es útil para determinar la función renal en pacientes con función renal normal o con insuficiencia renal de leve a moderada:

En las mujeres el resultado se multiplica por 0.85.

Luego, podemos consultar las tablas en la que, de acuerdo a la función renal, se modifica la dosis y/o frecuencia de dosis. Muy pocos antimicrobianos requieren ajuste de dosis en insuficiencia hepática y generalmente el paciente debe tener insuficiencia hepática e insuficiencia renal al mismo tiempo para hacer el ajuste de dosis.

Debemos estar atentos con respecto a las posibles interacciones medicamentosas, especialmente con drogas que comparten el metabolismo a través del Citocromo P450 o por incremento de toxicidad renal por tratamiento combinado (vancomicina + amikacina, por ejemplo).

La elección del antimicrobiano se ha basado tradicio-nalmente en numerosas variables, como el espectro de actividad, su actividad intrínseca, el perfil farmacocinético, toxicidad, etc. La farmacocinética (PK) se relaciona con la variación en el tiempo de concentración del antimicrobiano en el paciente, mientras que la farmacodinamia (PD) relaciona la concentración de la droga y el efecto antimicrobiano en el paciente.

La medición principal de actividad de un antimicro-biano es la concentración mínima inhibitoria (MIC). El MIC es la menor concentración de un antibiótico que inhibe el crecimiento de un microorganismo in vitro. El MIC es un buen indicador de la actividad antimicrobiana de un droga, pero no dice nada acerca de la actividad antimicrobiana en el tiempo: el MIC puede ser considerado un parámetro estático (es una concentración inalterable de antimicrobiano que no está some-tido al metabolismo que ocurre en el ser humano).

Los parámetros farmacocinéticos (PK) nos permiten determinar como los niveles séricos de un antimicrobiano varían en el tiempo. Los tres parámetros principales son: Nivel sérico máximo (Cmax), el Nivel sérico mínimo (Cmin), y el Área bajo la curva de la concentración sérica (AUC). Estos parámetros cuantifican los niveles séricos en el tiempo, pero no describen las variaciones de la actividad antimicrobiana de la droga.

Integrando los parámetros de PK con los MIC nos da tres nuevos parámetros que cuantifican la actividad de un antimicrobiano: Cmax /MIC, T>MIC, y AUC 24 horas /MIC. El Cmax /MIC es simplemente el Cmax dividido sobre el MIC. El T>MIC es el porcentaje de un intervalo de dosis en el cual la concentración sérica excede al MIC. AUC 24 horas /MIC se deter- mina dividiendo el AUC 24 horas sobre el MIC.

Las propiedades farmacodinámicas (PD) de los anti- microbianos que describen la actividad antimicrobiana son: actividad antimicrobiana dependiente del tiempo, actividad antimicrobiana dependiente de la concentración y el efecto persistente. La capacidad de muerte bacteriana está determinada por el intervalo de tiempo necesario para matar al patógeno (tiempo-dependiente) o por el efecto de incrementar la concentración de la droga (concentración-dependiente). El efecto persistente se refiere al efecto post-antibiótico, que es la supresión persistente del crecimiento bacteriana después de la exposición a un antimicrobiano.

En las últimas décadas se han publicado numerosos estudios que evidencian, que aplicando los parámetros de PK/PD, nos predicen adecuadamente la eficacia de un antimicrobiano ^(7-12).

Sexto Paso: Prescribir

Una vez hecho el esfuerzo de razonamiento terapéutico vamos a la prescripción. El Uso Racional de Medicamentos no es un protocolo al cual hay que darle cumplimiento, no es tampoco un algoritmo que funcione como guía en cada decisión. Tampoco es sinónimo de dar menos, es equivalente a brindar mayor calidad y eficiencia en su utilización.

Debemos recordar que el antibiótico erradica al pató- geno infeccioso bacteriano. Directamente no modifica la respuesta inflamatoria sistémica. La respuesta inflamatoria sistémica es la que determina el grado de deterioro de los órganos (disfunciones) y por lo tanto la mortalidad. La severidad del cuadro no se maneja con tratamiento antimicrobiano, la severidad del cuadro infeccioso requiere manejo de los órganos y sistemas en las unidades de cuidados intensivos. Un paciente con el mismo germen, con el mismo patrón de susceptibilidad puede provocar dos tipos de respuesta inflamatoria sistémica: la respuesta puede ser leve y por lo tanto requerir antibióticos por vía oral y ser manejado en forma ambulatoria o la respuesta puede ser severa y requerir antibióticos por vía sistémica y cuidados intensivos. En ambos casos el tratamiento antimicrobiano será el mismo ya que está dirigido al patógeno.

Por otro lado, si en nuestras instituciones existen grupos, comités o unidades que buscan optimizar el uso antimicrobiano ¡Consultémosles¡. En el Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins existe el Programa de Control de Antimicrobianos (que forma parte de la Unidad de Farmacología Clínica) cuyo objetivo es justamente optimizar el uso racional de los antimicrobianos mediante diversas estrategias. Una de ellas, es la autorización de uso de determinados antimicrobianos estratégicos previa evaluación escrita por parte de los miembros de la unidad.

Séptimo Paso: Reevaluar la terapia

Con la prescripción no acaba nuestra tarea. Debemos evaluar como el paciente ha respondido al esquema antimicrobiano. También, si se llegaron a tomar cultivos, evaluar los resultados de los cultivos y verificar si el tratamiento es adecuado o si se beneficiaría de reducción del espectro antimicrobiano de la droga que esté recibiendo.

¿Qué pasa cuando el paciente continúa con los mismos síntomas o se empeora a pesar del tratamiento? Debemos recordar que la respuesta inflamatoria sistémica no desaparece inmediatamente a la primera dosis del antimicrobiano, entonces los signos y síntomas que atribuimos usualmente a la infección van a ir desapareciendo progresivamente entre el segundo al quinto día. Asumir que el antibiótico no es adecuado porque el paciente persiste con fiebre a las 24 horas de iniciado el tratamiento, sería ilógico. Por otro lado sería igualmente irracional continuar con el mismo tratamiento para esperar respuesta terapéutica al sexto, séptimo u octavo día de tratamiento.

Cuando los síntomas de respuesta inflamatoria sistémica persisten y concluimos que la infección no está siendo controlada, nuestra primera reacción es cambiar el esquema antimicrobiano. Antes de hacer una rotación antimicrobiana debemos hacernos las siguientes preguntas.

-¿Se identificó otra fuente de infección?
-¿Se identificó otro patógeno?
-¿El patógeno aislado es resistente al esquema ofertado?
-¿La dosis, frecuencia o interacciones del antimicrobiano no fueron adecuadas?
-¿El antimicrobiano no ha llegado al sitio de acción?
-¿No se ha removido la fuente de infección?
-¿Existe la posibilidad de metástasis infecciosa como endocarditis, endoftalmitis, absceso hepatoesplénico, osteomielitis, etc. Para poder contestar estas preguntas tenemos que reevaluar todo el proceso.

1. Organización Mundial de la Salud. Conferencia de Expertos sobre Uso Racional de Medicamentos, Nairobi, noviembre de 1985.
2. Sackett DL, Rosenberg W, Muir JA, Haynes RB, Richardson WS. Evidence based medicine: what it is and what it isn't. BMJ 1996;312:71-72.
3. Estudio sobre los factores determinantes del uso de antibióticos en los consumidores de El Callao, Perú. SAIDI-USAID 2006.
4. http://www.ins.gob.pe/gxpsites/hgxpp001.aspx?2,3,368,O,S,0,MNU;E;1;15;MNU
5. http://www.ins.gob.pe/vigilancia/Documentos_tecnicos/Informe_Resistencia_2007.pdf
6. Mandell LA, et al. Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society Consensus Guidelines on the Management of Community Acquired Pneumonia in Adults. 2007;44:S27-S72.
7. Rodvold KA. Pharmacodynamics of antiinfective therapy: taking what we know to the patient's bedside. Pharmacotherapy. 2001;21(11 Pt 2):319S-330S.
8. Gunderson BW, Ross GH, Ibrahim KH, Rotschafer JC. What do we really know about antibiotic pharmacodynamics? Pharmacotherapy. 2001;21(11 Pt 2):302S-318S.
9. Nicolau DP. Optimizing outcomes with antimicrobial therapy through pharmacodynamic profiling. J Infect Chemother. 2003;9(4):292-296.
10. Li RC, Zhu ZY. The integration of four major determinants of antibiotic action: bactericidal activity, postantibiotic effect, susceptibility, and pharmacokinetics. J Chemother. 2002;14(6):579-583.
11. Frimodt-Moller N. How predictive is PK/PD for antibacterial agents? Int J Antimicrob Agents. 2002;19(4):333-339.
12. Moore RD, Smith CR, Lietman PS. The association of aminoglycoside plasma levels with mortality in patients with gram-negative bacteremia. J Infect Dis. 1984;149(3):443-448.

1 Infectólogo de la UCI del Hospital Nacional Edgardo RebagliatI Martins. Médico Adscrito a la Unidad de Farmacología Clínica del Hospital Edgardo Rebagliati Martins. Miembro Titular de la Sociedad Peruana de Enfermedades Infecciosas y Tropicales.
Profesor de Infectología de la Universidad Ricardo Palma.