Juan Echevarría Zárate (1)

Introducción

Las bacterias son microorganismos muy simples, se podría decir primitivos, pero más evolucionados que los virus, sin la complejidad de un hongo, protozoario (organismo unicelular) o helminto (pluricelular). Percibimos a las bacterias como causantes de daño, ya que pueden afectar desde sustancias inertes deteriorándolas hasta otros seres vivos causándoles enfermedad. Esta percepción es sesgada ya que las juzgamos como amenaza a nuestra supervivencia, como seres individuales, como sociedad o como especie ⁽¹⁾.

Las bacterias están presentes y son parte de nuestro hábitat y nuestra cadena ecológica; difícilmente los seres vivos existiríamos o subsistiríamos sin ellas. Los seres complejos, multiórganos, multisistemas, hemos evolucionado de los organismos unicelulares, y estos a su vez devienen de las bacterias. Está demostrado que algunos de nuestros componentes celulares (ej. La mitocondria), se originaron de la simbiosis de una bacteria y otro proKariote. Es por tanto válido considerarlos como nuestros predecesores ^(2,3). Son buenos colaboradores en el mantenimiento del sistema ecológico, generan una serie de sustancias que degradan tóxicos de la naturaleza, viven la mayor parte en ambientes compartidos con nosotros e inclusive sobre nosotros y dentro de nosotros (lo que nosotros llamamos nuestra flora propia), siendo una pieza fundamental para evitar el ingreso de patógenos no deseados, o compartiendo con nosotros los alimentos, ayudando nuestra digestión, en el tracto digestivo ⁽¹⁾.

La capacidad de trascender de las bacterias ha sido largamente más eficiente que la del resto de seres vivos. Hay evidencias de que su antigüedad en el mundo es de casi 3.5 x 109 años, mientras que el ser humano solo tiene 4 x 106 años, dicho en otras palabras, si dividiéramos en 1000 partes el tiempo de permanencia de las bacterias en el planeta, el 99.9% de la misma fue en ausencia del ser humano; solo el 0.1% de su existencia han compartido espacio con nosotros. Se le encuentra en hábitats donde es imposible la vida para los humanos (profundidad, altitud, frío, calor, pH extremos); dada su capacidad de replicación, ocurre una generación cada 30 minutos, por lo que en lo que ocurre una generación humana, ocurren 500 000 generaciones de la bacteria. Precedieron a los dinosaurios y a los seres humanos y probablemente subsistan a nuestra extinción ^(4,5).

Los antibióticos, resultan ser uno de los grandes descubrimientos del ser humano, pero son creación de hongos y bacterias, para defender su subsistencia y territorialidad. La resistencia bacteriana a los antibióticos es consecuencia de un cambio evolutivo que sufre la bacteria, para contrarrestar su destrucción por los antibióticos. La penicilina y las betalactamasas (mecanismos de resistencia) precedieron al ser humano por 16 000 millones de años y los 60 años que tenemos en uso los antibióticos son prácticamente insignificantes en la evolución de los seres vivos ^{(1, 4,5)}.

Las bacterias en su estructura tienen pared celular, membrana celular, cápside, citoplasma (donde se dan una serie de procesos), material genético. Hay diferencias en las estructuras exteriores de las bacterias Gram positivas y Gram negativas. Las bacterias Gram positivas tienen una membrana externa y sobre ella una gran pared celular compuesta de peptidoglicano. Comparativamente las bacterias Gram negativas, tienen membrana externa e interna, y en el medio una pared celular compuesta por lipopolisacáridos; en su membrana externa poseen una serie de estructuras químicas cuya conformación da lugar a canales o poros que son usados por los antibióticos para ingresar a la bacteria ⁽⁶⁾.

Las bacterias tienen componentes en su estructura, o procesos biológicos que son susceptibles de ser atacados por los antibióticos. Para ejemplificar y simplificar, voy a mencionar algunos de los mecanismos de acción de los antibióticos, sin que los mismos necesariamente puedan ser generalizados a todas las especies bacterianas:

Para ejercer su acción los antibióticos deben llegar al lugar donde se encuentra la estructura o proceso que van a modificar. Algunos, como los betalactámicos y glicopéptidos, ejercen su acción sobre un grupo de proteínas que se encuentra en la membrana celular. Estos lugares blancos para la acción del antibiótico se llaman Proteínas de unión a Penicilina (PBP), y al unirse a ellas causan el bloqueo de la transpeptidación, que es un proceso mediante el cual la bacteria construye su pared celular.

Otros antibióticos requieren llegar al citoplasma bacteriano y ejercer acción sobre un proceso vital de la bacteria. Por ejemplo los macrólidos, tetraciclinas, estreptograminas y lincosamidas, bloquean a nivel ribosomal en diferentes niveles de la síntesis proteica, sea en su ciclo de iniciación o en su proceso de elongación; el cotrimoxazole actúa bloqueando la síntesis de purinas, a dos niveles en la vía metabólica de la bacteria; las quinolonas actúan alterando las enzimas que permiten el enrollamiento adecuado del DNA bacteriano ^(6-8).

Tratando de evitar su eliminación y como mecanismo de preservación de su especie, las bacterias van a sufrir mutaciones (pequeñas o grandes), las que pueden transferir a su descendencia o transmitir a otras especies. La bacteria de esta manera puede adquirir o transferir información que confiere resistencia, en genes pequeños (integrones), grandes segmentos (transposomas), a través de vehículos que pueden ser bacteriofagos, plásmidos o fagosomas. El uso indiscriminado de antibióticos es un gran catalizador de resistencia, ya que genera presión de selección sobre las poblaciones bacterianas ^(9-11).

Los mecanismos que se conoce generan resistencia ^(7-11) se pueden resumir en:

1.- Modificación enzimática y/o destrucción del antibiótico: mediante mutaciones o adquisición de material genético con información de resistencia, la bacteria tiene la capacidad de generar una enzima que puede destruir al antibiótico, ejemplo de ellos son las aciltransferasas que tienen los Gram negativos contra los aminoglicósidos o las betalactamasas.

2.- Alteración de las porinas: La bacteria posee estructuras químicas que atraviesan pared y membrana celular y que forman canales por donde ingresa el antibiótico. Por mutación o por información adquirida la bacteria tiene la capacidad de reducir la cantidad de porinas o de alterar la química y evitar el pasaje de los antibióticos. Esto es aplicable a los Gram negativos y las bacterias más eficientes para este mecanismo son la Pseudomona aeruginosa y el Acynetobacter baumannii.

3.- Incremento en la eliminación o extracción del antibiótico del interior de la bacteria (mecanismo de eflujo): La bacteria recibe información que le permite generar una puerta de egreso y una bomba de salida, con la cual puede eliminar activamente al antibiótico. Esta es una vía eficiente de sacar el antibiótico y colocarlo a merced de las enzimas que lo pueden destruir.

4.- Alteración de los PBPs: La bacteria puede recibir información o generarla para modificar el "Blanco" dejando al antibiótico sin sitio de acción, o generar un nuevo blanco que trabaje la vía metabólica dejando el Blanco antiguo como señuelo, o generar una sobre expresión del Blanco, de forma tal que la cantidad de antibiótico no sea suficiente para bloquear la función de la vía metabólica bacteriana.

Todos estos mecanismos dan como resultado, el reemplazo de las cepas susceptibles por nuevas generaciones resistentes que tienen la capacidad de perpetuarse dejando de lado la acción del antibiótico ⁽⁴⁾.

Problemas actuales de la Resistencia bacteriana

El uso de los antibióticos consiguió curar una serie de enfermedades llenando de entusiasmo a los médicos. Sesenta años después nos enfrentamos a un futuro incierto por que la resistencia está tornando inútiles estas moléculas modificando nuestra visión del futuro, al ver personas afectadas por estos gérmenes que siguen el curso natural de la enfermedad. Nos preocupa grandemente como especie, si este problema se traslada a infecciones que tienen elevada prevalencia y morbilidad en la comunidad. Enfermedades como la disentería y salmonelosis tienen serios problemas de resistencia y están afectando zonas del planeta muy pobladas y con pobre saneamiento ^(9,10). La alta movilidad de personas por turismo hace que el problema de resistencia se pueda movilizar a cualquier parte del planeta ^(5,12). La gonorrea, entidad frecuente en personas jóvenes en actividad sexual, tiene una prevalencia alta y origina un uso indiscriminado de antibióticos, lo que luego se refleja en un alto grado de Multidrogo Resistencia, la que suele ser llevada de un país a otro por viajeros ^(5,12). Otro problema importante es la re-emergencia de tuberculosis con presencia de Multidrogo Resistencia y de Resistencia extrema ⁽¹²⁾. Hay muchos problemas que se podrían tratar en este articulo, pero por lo extenso del tema vamos a limitarnos a desarrollar los agentes que en este momento están generando más impacto, en el que no incluiremos el problema de tuberculosis que va a ser motivo de una revisión futura.

La Resistencia en las bacterias Gram negativas

Las enterobacterias y las no fermentativas

Las enterobacterias, entre las que se encuentran E. coli, Klebsiella pneumoniae y Proteus mirabilis, y las bacterias no fermentadoras de Lactasa, como la Pseudomona aeruginosa y el Acynetobacter baumannii, son bacterias ambientales y suelen encontrarse en el suelo, el agua, y en ambientes que frecuenta el ser humano, tanto en la comunidad como en los hospitales. Solemos portarlos en el tracto gastrointestinal, principalmente en yeyuno, ileon y colon ⁽⁶⁾.

La bacteria Gram negativa más predominante es E. coli. Este es el agente causal más prevalente en Infección de Tracto Urinario de la comunidad, representando por encima del 95% de los aislamientos. En infecciones nosocomiales su prevalencia es algo menor, pero sigue siendo el agente más aislado, seguido de Klebsiella sp. y Proteus mirabilis, pero muestran menor susceptibilidad a los antibióticos. Las entero bacterias también son causa de infecciones de tracto gastrointestinal, causan diarrea y complican la cavidad intra-abdominal si se presenta una perforación de víscera hueca. En ciertos huéspedes especiales, ej. diabéticos, cirróticos, alcohólicos, pueden causar neumonía, pero predominando en estos casos el aislamiento de Klebsiella. La generalización de estas infecciones, como complicación mayor culmina en una infección sistémica o sepsis, la que reviste gravedad y riesgo de muerte; y se presenta con mayor frecuencia en personas con diabetes, edad avanzada, cáncer, problemas neurológicos, alcoholismo o cirrosis ⁽⁶⁾.

Pseudomona aeruginosa es un agente ambiental que requiere mínimas condiciones para desarrollarse. Crece mejor en ambientes húmedos. En los hospitales suele encontrarse en ciertos ambientes como salas de Hidratación, Unidades de Cuidados Intensivos (UCIs) y salas de manejo de quemados. Es la primera causa de Neumonía Nosocomial asociada a ventilación asistida, la segunda de Neumonía Nosocomial, la tercera de ITU, la cuarta de Infección de herida operatoria. Afecta además grupos especiales de pacientes como los que sufren de fibrosis quística, diabéticos y neutropénicos ⁽⁶⁾.

Para el manejo de las enterobacterias, los antibióticos que inicialmente se usaron fueron los aminoglicósidos, cotrimoxazole y algunos betalactámicos como las aminopenicilinas. Para protegerse de los aminoglicósidos las bacterias desarrollaron enzimas que las destruían la molécula como las acyltransferasa, adenilasas y fosforilasas. Para los antibióticos betalactámicos se generaron enzimas llamadas betalactamasas, cuya acción es destruir el anillo betalactámico del núcleo penicilínico. Contra el cotrimoxazole los dos mecanismos más importantes desarrollados fueron la sobreproducción de la dehidropterasa, que torna insuficiente la cantidad de antibiótico, y una alteración de la permeabilidad de la membrana por alteración de las porinas.

Entre los 70s y 90s, nuevas moléculas antibióticas se desarrollan paulatinamente. Entre los betalactámicos, se innovan moléculas con una estructura química más estable a las betalactamasas que son: las cefalosporinas de primera a cuarta generación, los monobactames (aztreonam), y los carbapenems (imipenem, meropenem, ertapenem). Además de ellos, aparecieron y se fueron optimizando el grupo de las quinolonas, de las cuales las más eficientes fueron las de segunda generación o quinolonas fluoradas. El mecanismo de acción de estos antibióticos es novedoso ya que inhiben la ADN girasa y la topoisomerasa IV de la bacteria, no permitiendo un adecuado enrollamiento del ADN bacteriano.

Para el manejo de Pseudomona aeruginosa y Acinetobacter también aparecen nuevas moléculas: penicilinas antipseudomonales entre ellas las carbenicilinas, las ureidopenicilinas, la ticarcilina y la piperacilina; Las cefalosporinas antipseudomonales como ceftazidima, cefoperazona, y cefepima; el aztreonam y los carbapenems. Dentro de las quinolonas la que tiene mejor espectro contra Pseudomona aeruginosa es la ciprofloxacina.

Posteriormente apareció un grupo de moléculas similar a los betalactámicos pero que no tienen acción microbicida, los inhibidores de la betalactamasa (IBL). Dado que su estructura química es similar al núcleo betalactámico del antibiótico, funciona como un señuelo, por lo que es atacado con una mayor afinidad por las betalactamasas, las que al tratar de destruir su estructura se fijan irreversiblemente a este inhibidor, perdiendo su capacidad de destruir al antibiótico. La asociación de IBL a antibióticos disminuye notablemente la capacidad de degradación del antibiótico por la bacteria y este recupera la capacidad disminuida por este mecanismo de resistencia.

Es con el uso de estos agentes antibacterianos se dan cambios notables en el manejo y pronóstico de estas infecciones, sobre todo en los casos más graves.

Casi en forma simultánea las bacterias van desarrollando mecanismos de resistencia, eficientes y fáciles de comunicar a sus congéneres u otras especies, y que a la fecha son causa de mucha preocupación. La primera betalactamasa apareció en 1940 contra la penicilina. Hacia 1965 se describe el desarrollo de una betalactamasa que puede ser transmitida por plásmidos en una cepa de E. coli, que es llamada TEM1 (por el nombre del paciente del que es aislada). En 1971 se describe una cefalosporinasa generada por las Klebsiellas que es llamada SHV1. A la actualidad la gran mayoría de las betalacta-masas, que ya exceden las 300, derivan de mutaciones de TEM 1 y de SHV1 ⁽¹³⁾.

Las betalactamasas se pueden agrupar de diferentes maneras, la usada en este momento es por grupos funcionales, y para seguir un relato más o menos secuencial, voy a iniciar describiendo el grupo 2.

La mayoría de estas betalactamasas del grupo 2 son susceptibles de ser inactivadas por inhibidores de la betalacta- masa. Las primeras betalactamasas fueron generadas por el estafilococo y los enterococos para dejar de lado las penicilinas (grupo 2 a) hacia 1940.

En 1965 se describe una cefalosporinasa, a la que se denomina TEM1, que amplía su espectro hacia las cefalospoporinas (Grupo 2b), y muy cercano aparece el grupo 2c contra la oxacilina y el grupo 2d contra las carbenicilinas. Estos antibióticos fueron perdiendo espacio en el uso hospitalario, lo que hizo que se incremente el uso de cefalosporinas de tercera contra las enterobacterias y ceftazidima, cefoperazona y cefepime contra pseudomona. Además se incrementó el uso de asociaciones con inhibidores de la betalactamasa: amoxicilina/clavulanico, ticarcilina/tazobactan o piperacilina/tazobactam ⁽¹³⁾.

La presión de selección hizo que las bacterias Gram negativas generen nuevas cefalosporinasas (Grupo 2e), y carbapenemasas (grupo 2f), que tenían la particularidad de ser bloqueadas por inhibidores de las betalactamasas ⁽¹³⁾.

Las variaciones de mayor importancia contra las cefalosporinas de tercera generación y carbapenems ocurren cuando se generan 4 grupos importantes de betalactamasas. Hacia el año 80 aparecen las betalactamasas de espectro extendido o BLEE (Grupo 2be), capaces de destruir el grupo de oximino de las cefalosporinas de tercera generación, lo que se genera resistencia contra las cefalosporinas de tercera generación y puede conferir resistencia contra ceftazidima, cefepima y aztreonam. Las BLEE se han incrementado notablemente en cantidad y tienen una distribución mundial, de forma tal que están dejando de lado estos antibióticos a nivel hospitalario, y probablemente a corto plazo trasladen un alto nivel de resistencia al nivel comunitario ⁽¹³⁾.

No es sencillo predecir el comportamiento de una bacteria portadora de BLEE, ya que se pueden conjugar múltiples factores, por ejemplo:

Algunas bacterias pueden tener varias betalactamasas, lo que hace poco predecible su respuesta fenotípica com- plicando su manejo, ya que la respuesta clínica puede ser discordante con el resultado del antibiograma ⁽¹⁴⁾.

Hay betalactamasas que tienen respuesta diferente según el tipo de antibiótico, por ejemplo las betalactamasas TEM10 y TEM 26 tienen alta resistencia a ceftazidime y aztreonam, pero variable a cefotaxime; mientras la betalactamasa CTX-M es altamente resistente a cefotaxime y su resistencia a ceftazidime es baja ⁽¹⁴⁾.

Algunas betalactamasas son fácilmente inducibles, ya que adquieren resistencia con una mutación simple, por ejemplo ante la presencia de ceftazidime, la TEM12 muta a TEM 10 y adquiere un alto nivel de resistencia a ceftazidime ⁽¹⁴⁾.

Las betalactamasas cromosomiales (Grupo 1) ó Amp C, representan una modificación de mayor nivel y ocurren mayormente en Pseudomonas o enterobacterias. Estas betalactamasas confieren la capacidad de bloquear las mayoría de los betalactámicos, con la excepción de los carbapenems. Son inducibles y aparecen cuando se usan antibióticos como cefoxitín o ampicilina. Cuando existe el gen que codifica betalactamasas de este grupo en la bacteria, el uso de cefotaxime o ceftazidime puede inducir una hiperproducción de las betalactamasas, y además de una disminución de la cantidad de porinas, confiriéndole resistencia inclusive a carbapenems ^(13-15).

El grupo 3 incluye las metalolactamasas, las que se comienzan a describir hacia el año 1991. Las metalolactamasas confieren resistencia a carbapenems, además de los otros betalactámicos. El único antibiótico que mantiene sensibilidad en las pruebas de laboratorio es el aztreonam ^(13-16). La primera metalolactamasa descrita fue la IMP1, la que apareció en Japón causando epidemias en muchos hospitales ⁽¹⁴⁾. Posteriormente aparecen la IMP2, y las VIM1 y VIM2 en pacientes internados en hospitales de Europa (Italia y Francia), lo que sugiere una paulatina globalización de este mecanismo de Resistencia ⁽¹⁴⁾. Para mayor preocupación ya se han generado nuevas betalactamasas contra los carbapenems, el Acitenobacter baumannii ha desarrollado el grupo OXA, y la Klebsiella pneumoniae ha desarrollado el grupo KPc ^(13,15).

Pseudomona aeruginosa es una agente sumamente preocupante, tiene de base betalactamasas cromosomiales (Amp C) y betalactamasas contra penicilinas antipseudomonales. Puede desarrollar resistencia por oxabetalactamasasas como la OXA-10 contra ceftazidime y aztreonam, y la OXA 31 contra cefepime. Algunas cepas han desarrollado resistencia contra carbapenems, la IMP1 ya tiene distribución mundial. Además con mucha facilidad cambia su permeabilidad limitando el ingreso de los carbapenems; le basta un paso mutacional simple para inactivar el OprD o D porina, que es la estructura molecular que permite el pasaje de carbapenems. Suele tener codificado en un integrón el gen AME, que le confiere resistencia enzimática contra los Aminoglicósidos; y desarrollar fácilmente mutaciones codificadas que cambian los blancos de la girasa y topoisomerasa IV, otorgándole resisten- cia contra las quinolonas. Desarrolla además mecanismos de eflujo como el Mex AB-OprM (que actúa sobre quinolonas, penicilinas y cefalosporinas antipseudomonales) o el MexAB-OprN (que actúa sobre imipenem, meropenem, aztreonam, penicilinas y cefalosporinas antipseudomonales), que extraen al antibiótico hacia el espacio entre las membranas celulares interna y externa, donde se verá expuesto a la acción de las enzimas degradadoras ^(15,17-18).

El Acinetoacter baumannii es otro agente a tener en cuenta, ya que existen hospitales donde este agente se aísla en infecciones de pacientes internados en UCIs con elevada prevalencia. Todas sus especies codifican cefalosporinasas cromosomiales (Amp C), y recientemente han emergido cepas resistentes a carbapenemasas por betalactamasas del grupo OXA y/o metalolactamasas. Tiene codificado al igual que pseudomona, mecanismos de resistencia contra aminoglicósidos y quinolonas, así como la capacidad de impermeabilizar su membrana externa mutando las porinas. Además puede generar una bomba de eflujo para extraer los antibióticos por bomba de eflujo. A la fecha las opciones terapéuticas para el manejo de este agente multiresistente son muy limitadas ^(15-17).

La Resistencia en Gram positivos

Streptococo Pneumoniae

El Streptococo pneumoniae o neumococo, es un diplococo Gram positivo cuyo hábitat es la vía respiratoria de los seres humanos. Tiene una serie de componentes en su estructura que le confieren propiedades patogénicas, como una cápsula de hialuronidasa que hace difícil que sea destruido por el sistema inmunológico. Los componentes de su pared celular le confieren ciertas propiedades antigénicas, las que son usadas para codificar sus diferentes serotipos, y generar opciones de vacunas ^(6,19).

Cuando se da un proceso inflamatorio que le permite iniciar el proceso de enfermedad, el neumococo invade los tejidos y tiene la capacidad de generar infección localizada, invadir y/o diseminarse. Puede también generar una reacción inmunológica. Es el primer agente causal de infecciones bacterianas en las vías respiratorias altas o bajas, causando otitis media, mastoiditis, sinusitis, bronquitis o neumonía. Tiene capacidad de causar enfermedad invasiva como bacteriemia o septicemia. En su diseminación puede afectar órganos blancos importantes, por lo que es el segundo agente causal de la meningitis bacteriana. Las formas severas como neumonía, bacteriemia, sepsis y meningitis, tienen una elevada mortalidad ^(6,19-20).

El tratamiento de elección hasta hace algunos años era la penicilina, que actúa como todos los betalactámicos, alterando la formación de la pared celular, sin embargo, en 1967 se describe la presencia de resistencia en una cepa aislada en Australia, y desde entonces se han suscitado cambios importantes en el comportamiento de este gérmen ^(16-20).

El neumococo adquiere resistencia a la penicilina mediante la mutación secuencial de sus PBPs, esencialmente las PBP 1, PBP2a y PBP 2x. La resistencia del neumococo, se refiere, es en mosaico, ya que se va adquiriendo por mutaciones sucesivas. En virtud de esto es posible encontrar neumococos con diferentes niveles de resistencia a la penicilina ^(19,21). Según los estándares establecidos por el Instituto para Estándares de Laboratorio Clínico de los EEUU (CLSI), se define a una cepa como portadora de Alta Resistencia a la Penicilina si la Concentración Inhibitoria Mínima (CIM) es ≥2 µgr/mL, Resistencia intermedia si la CIM esta entre 0.1-1.0 µgr/mL, y es sensible si la CIM es ≤ a 0.6 µgr/mL. Las cepas con resistencia intermedia suelen tener mutaciones en los PBP 2a y PBP 2x, sin mostrar alteraciones en el PBP1 y PBP2b. Las cepas con alta resistencia a la penicilina tienen modificaciones en todos los PBPs ⁽²²⁾.

Un problema importante es que una elevada prevalencia de alta resistencia a la penicilina se asocia con Multidrogo-Resistencia (MDR). La MDR es definida como resistencia al menos a tres familias de antibióticos. La MDR fue descrita por primera vez en Sudáfrica en 1978 ⁽²³⁾. El fenotipo más frecuentemente observado de MDR es la asociación de resistencia a la penicilina, eritromicina y cotrimoxazole. La resistencia a macrólidos se suele dar en presencia del gen mef , (que incrementa el eflujo del antibiótico), y de la metilasa ribosomal (erm AM). Existen serotipos de neumococo que están más relacionados a resistencia; El 80% de las cepas resistentes pertenecen a los serotipos 6A, 6B, 9, 14, 19F y 23F ^(19,20).

La transmisión del neumococo es de persona a persona y suele ser por vía aérea, es por eso que cultivar a los portadores nasales sirve para hacer vigilancia de la resistencia. Por otro lado los portadores tienen una mayor frecuencia de enfermedad ⁽²⁴⁾. En los inicios de este fenómeno de resistencia esta afectaba personas de edad avanzada, con co-morbilidad, que se internaban repetidas veces por infección respiratoria o eran expuestos a la penicilina ⁽²⁵⁾. La epidemia posteriormente fue moviéndose hacia la comunidad, afectando a contactos de sujetos previamente afectados por cepas resistentes, a personas institucionalizadas, niños menores de 5 años o personas con inmunosupresión adquirida por VIH (SIDA) ⁽²⁶⁾.

Desde muy temprano en su aparición, el neumococo resistente tuvo la capacidad de llegar a otras regiones geográficas. Los portadores atraviesan fronteras y llevan la resistencia por cualquier medio de transporte. La resistencia en EEUU, Europa y Sudáfrica derivan de 3 serotipos que se distribuyeron desde España y Francia (23F, 6B y 14) ^(19,20).

Los países con mayor tasa de resistencia a la penicilina son Sudáfrica, España, Australia, EEUU y Francia. Entre 1995 y 1998 las cifras de resistencia a la penicilina en EEUU crecieron de 21% a 25%, la de cotrimoxazole de 25% a 29% y las de eritromicina de 11 a 15%. La prevalencia de resistencia alta a la penicilina en EEUU hacia 1998 era de 14%, y la tasa de multiresistencia de 15% ^(27,28). Los estudios en el Perú también han mostrado un incremento progresivo en las cifras de resistencia. Desde el primer reporte de Fukuda en 1994 que encontró 3% de resistencia intermedia en 61 cepas aisladas de adultos con enfermedad invasiva ⁽²⁹⁾ las cifras se han elevado notablemente; Ochoa ⁽³⁰⁾ en 1993 encontró 3% de alta resistencia en portadores; Morales encontró 27% de resistencia a la penicilina en cepas invasivas en el 2000 ⁽³¹⁾, Guevara y Ochoa encontraron 36% y 37% entre el 2003 y 2004 ^(32,33).

No hay estudios que muestren claramente que las infecciones por cepas con alta resistencia a la penicilina tenga un mayor riesgo de mortalidad ^(19,34). En algunos estudios se describe una mayor tasa de mortalidad, pero como estas infecciones se dan en sujetos con co-morbilidades severas, cuando se corrige este factor el riesgo de muerte inherente a la resistencia no es patente. Si embargo hay evidencias que sugieren que para el manejo de la neumonía de la comunidad la dosis de la penicilina debe elevarse, lo mismo que la de amoxicilina para el tratamiento de la otitis media. En infecciones serias como meningoencefalitis se recomienda el uso de cefalosporinas de tercera generación. Las cefalosporinas de tercera generación se convierten entonces en pieza clave en el manejo de cepas resistentes en enfermedades invasivas serias, previo al uso de carbapenems o glicopéptidos y para el manejo de infecciones leves o moderadas aparecen como opción las quinolonas con espectro anti-neumocócico.

La resistencia a cefalosporinas orales (de primera, segunda y tercera generación) y loracarbef, va de la mano con resistencia alta o intermedia a la penicilina; si las cepas de neumococo tienen resistencia intermedia a la penicilina la prevalencia de resistencia a cefuroxima estará alrededor de 30%, pero si las cepas tienen alta resistencia a la penicilina la prevalencia de resistencia a cefuroxime se incrementa a 99% ^(19,25).

La resistencia a cefalosporinas de tercera generación aparece alrededor de 1991, y está siguiendo una evolución similar a la de la penicilina. En EEUU la resistencia a cefota-xime estuvo en 1995 en 10% y se elevó a 14% hacia 1998 ^(27,28).

En nuestro medio, Teresa Ochoa (datos aún no publicados) ha evaluado entre el 2006-2007 un total de 101 cepas de neumococo invasivas, en varios hospitales de Lima-Perú, detectando un nivel de resistencia a la penicilina de 22.7%, con resistencia a eritromicina de 24.8%, y resistencia a cotrimoxazole de 76%. La resistencia a ceftriaxone fue de 3%, el nivel de multiresistencia de 12%. Las cepas meníngeas tuvieron una mayor tasa de resistencia a la penicilina (46% vs 8%), y a ceftriaxone (23% vs 5%), que las no meníngeas ⁽³⁵⁾.

Las cifras de resistencia publicadas hacia el 2004-2005 muestran que algunos países de Europa, como Francia, tienen una tasa de resistencia a la penicilina y a eritromicina de 35.4% y 54.2%, España tiene 24.7% y 30.8%, EEUU 28.7% y 35.4%, México 23.8% y 27.5%, Japón 35% y 79.6%, y Sud África de 50.1% y 52.2% ^{(28, 36,37)}. Al momento no se ha notado un incremento importante de la resistencia en las quinolonas, carbapenems, y ketólidos ^(28,36-40). Las cifras de multiresistencia en algunos países han bordeado el 50% ^(36,37). Algunos estudios recientes de vigilancia muestran una tendencia a la disminución de las infecciones por cepas resistentes, tanto en niños como en adultos, en los últimos 4 años, lo que aparentemente está aso-ciado a la aplicación de vacunas ^(28,36-40).

Staphylococcus aureus

El Staphylococcus aureus es un Gran positivo, que suele estar en el ambiente. Coloniza al ser humano en las fosas nasales, piel, y región perineal y zonas mucosas como el recto terminal y la vagina. Vive en equilibrio con el ser humano, su principal reservorio que puede portarlo temporal o permanentemente. Causa enfermedad cuando atraviesa la piel o membranas mucosas. Para esto utiliza componentes de su estructura, o genera enzimas que le sirven para invadir y establecerse en los tejidos, como por ejemplo la leucocidina (lesiona los leucocitos), las catalasas (reducen la actividad de los fagocitos), las coagulasas (causan la coagulación del plasma), las hemolisinas (lisan los eritrocitos), y las hialuronidasas (pueden ayudar en la diseminación por destrucción de la sustancia fundamental del tejido conectivo) ^{(6, 41)}.

Se caracteriza por causar inflamación y destrucción de los tejidos, que conllevan a la generación de pus, que no es mas que tejido necrótico y leucocitos muertos.

Si el estafilococo llega al torrente sanguíneo se puede diseminar a los diferentes órganos y/o estructuras corporales, causando lesiones similares donde llegue a radicarse. Adicionalmente tiene la capacidad de producir toxinas capaces de causar reacciones severas como son la exfolatina que causa pérdida de la piel, la toxina del choquetóxico, que causa un choque distributivo y las enterotoxinas que causan diarrea secretoria ^{(6, 41)}.

Es pues este agente causal el que se aísla mayormente de entidades como forúnculos, abscesos, celulitis, osteomielitis, artritis séptica. Es el principal agente aislado en la bacteriemia y puede causar neumonía aspirativa en niños o ancianos. Se puede observar además en lesiones vasculares relacionado a uso de dispositivos intravasculares en los hospitales o en usuarios de drogas intravenosos. Por vía hematógena puede afectar órganos nobles como el corazón, pulmón o sistema nervioso central (SNC), causando infecciones serias como neumonía, endocarditis, meningoencefalitis y sepsis ^{(6, 41)}.

Las infecciones por lo tanto pueden ser muy simples o complejas, y su manejo esta basado en el drenaje de las lesiones purulentas, y el uso de antibióticos.
El primer agente que se utilizó fue la penicilina, antibiótico descubierto por Fleming en 1928, y que entró en uso terapéutico en 1941. Este antibiótico funciona uniendo su molécula a una PBP, ocasionando una acilación y disociación en la enzima transpeptidasa, inutilizando su acción. Esta enzima está encargada de generar enlaces peptídicos para la formación del peptidoglicano, malla y cemento de la pared celular de los Gram positivos. Con los defectos en la conformación de la pared celular, las bacterias se autodestruyen ^(41-43).

No habría pasado un año del uso de la penicilina (1941) cuando se reportó la presencia de estafilococos productores de una penicilinasa, una enzima betalactamasa capaz de destruir al antibiótico abriendo químicamente el anillo betalactámico del núcleo penicilinico. La prevalencia de la resistencia a la penicilina inicialmente fue esporádica, demoró 6 años en que la prevalencia de resistencia alcance un 25% entre las cepas aisladas a nivel hospitalario y tardó entre 15 y 20 años llegar a una prevalencia de 25% en cepas de la comunidad. Hacia 1996, casi 45 años después de que se inició el problema de resistencia a penicilina, se alcanzó una tasa de 90% en la comunidad ⁽⁴⁴⁾.

Moléculas como las lincosamidas y penicilinas semi-sintéticas (meticilina y el grupo de isoxisolil-penicilinas, estables contra las betalactamasas), suplieron a la penicilina. Hacia los 70 se descubren las cefalosporinas con lo cual el manejo terapéutico de estas bacterias tenía varias alternativas ^(41-43).

En la actualidad los problemas de resistencia del Staphylococcus aureus son mas complejos; el principal es la resistencia a la meticilina, la que fue descrita por primera vez en un paciente en Inglaterra en el año 1961, y que luego de casi 50 años es un riesgo serio para el ser humano. Tiene una tasa creciente de prevalencia, porta mecanismos de resistencia que dejan de lado grupos de antibióticos de amplio uso por los médicos, tiene un patrón de virulencia agresivo, y tiene una evidente tendencia a diseminarse globalmente ⁽⁴⁴⁾.

El Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (SARM) posee en su pared celular una variación en una de sus PBP, reemplazando su PBP2 por un PBP2a, lo que le confiere resistencia hacia todos los antibióticos betalactámicos que incluyen: las penicilinas, sean éstas naturales, semi sintéticas (como la meticilina y oxacilina) u otras, las cefalosporinas (de primera a cuarta generación), los carbapenems y los monobactams ^{(6, 21,41-46)}.

Esta modificación en este PBP reduce la acilación y la constante de disociación sobre la enzima transpeptidasa, permitiendo a la bacteria continuar con la formación de enlaces entre péptidos para la conformación de su pared celular. La resistencia a la meticilina se manifiesta fenotípicamente con hallazgos de laboratorio que muestran CIM a oxacilina > 4µg/mL y meticilina > 16µg/mL ^{(6, 41)}.

El SARM en una primera etapa afectó personas internadas en hospitales complejos, generalmente ancianos, con enfermedades subyacentes como cáncer, diabetes, que requerían catéteres intravenosos, arteriales o urinarios, y/o que tenía el antecedente de haber recibido terapia antibiótica. Afectaba también a personas que eran sometidas a cirugías complejas. El cuadro clínico por excelencia era la bacteriemia o la endocarditis infecciosa causando enfermedad invasiva. La resistencia a la meticilina va asociada a resistencia a otros antibióticos como las lincosamidas, tetraciclinas, macrólidos, quinolonas y cotrimoxazole ^(44-48).

Hacia 1961 la tasa de resistencia a la meticilina en estafilococos aislados de pacientes en hospitales complejos (con más de 600 camas) era entre 5-10% , y en hospitales con menos de 200 camas no era reportado. Hacia los años 90, la cifra en hospitales complejos era de 40% y en hospitales menores fue de 20% ⁽⁴⁴⁾. En el Perú estudios realizados por varios investigadores entre 1995 y 2001, muestran que la tasa de resistencia en cepas aisladas a nivel hospitalario de sujetos internados en unidades complejas como UCIs y Unidades de quemados estaba entre 58 y 67% ^(41-43,49).

Al igual que el Staphylococcus aureus meticilino sensible (SAMS), este agente es transmitido por contacto directo. Es portado con mayor frecuencia por sujetos que han usado antibióticos en forma prolongada, diabéticos insulino dependientes, personal hospitalario. En razón de esto, hacia los años 80 se comienza a observar casos de resistencia a la meticilina procedentes de la comunidad en sujetos que han estado internados previamente, trabajadores de la salud, o contactos cercanos de estos grupos. En 1980 ocurrió una epidemia en usuarios de drogas intravenosas en Detroit; los estudios no pudieron demostrar la existencia de contacto con personal hospitalario, pero el fagotipo de la cepa aislada en esta epidemia era el mismo que estaba circulando en una unidad de quemados de un hospital de la localidad. A estos casos que aparecen en la comunidad, pero que tienen un evidente origen hospitalario, se les denomina SAMR comunitario asociado al hospital (SARM-CAH). Tienen un patrón de comportamiento clínico similar al SARM adquirido en el hospital (SARM-AH), causando bacteremia y enfermedad invasiva. El patrón de susceptibilidad, también es similar al del SARM-AH incluyendo resistencia a la meticilina y a los antibióticos de uso convencional. Ante la sospecha de una infección por este agente debe plantearse el uso de glicopéptidos. La preocupación en los 90 radicaba en la posibilidad de que SARM-AH se trasladara e instalara en la comunidad, pero la evolución de esta especie dio un giro inesperado ^(41-44).

En 1993 se describe en Australia el aislamiento de cepas SARM, pero cuyo fenotipo preservaba susceptibilidad hacia las tetraciclinas, lincosamidas y cotrimoxazole. Entre 1997 y 1999 ocurrieron una serie de casos en Minnessota y North Dakota, que conllevaron a la muerte de 4 niños. Estas infecciones no tenían el precedente de contacto con personas relacionadas a hospitales. Las infecciones causaban lesiones de partes blandas tipo forúnculo o abscesos, muy agresivas y necrotizantes, y algunas de ellas se asociaban a neumonías de tipo necrotizante ⁽⁴²⁾.
Estos sujetos, al igual que los sujetos infectados SAMS no tenían el dato de haberse expuesto al hospital, ni haber recibido tratamientos antibióticos previamente. Existían factores asociados como lesiones de piel por trauma o picaduras de insectos. Afectaba además a usuarios de drogas IV, o personas con pobre higiene como mendigos. A esta cepa se le ha denominado Staphylococcus aureus Meticilino Resistente Adquirido en la Comunidad (SAMR-AC) ^(41-43).

Las lesiones dérmicas suelen ser forúnculos, pero buena parte de ellos tienen evoluciones agresivas necrosantes. La segunda área afectada en importancia es la pulmonar, donde puede causar neumonía necrotizante, con abscesos pulmonares asociado a fiebre, hemoptisis, hipotensión y leucopenia. Se complican a veces con fasceitis necrotizante, piomiositis, tromboflebitis séptica. Puede causar enfermedad inflamatoria pélvica (PID), con abscesos en cavidad y osteomielitis pélvica. Puede complicarse con Síndrome de Waterhouse Friderichsen. Se puede asociar a toxinas causando cuadros de choque tóxico o diarrea secretoria ^{(41,45-46,50)}.

Para poder entender este fenómeno se han hecho una serie de estudios del genoma de estos estafilococos, utilizando técnicas como la Electroforesis en Gel por Pulso de Campo (PFGE), el secuenciamiento de tipo Multilocus (MLST), la secuencia de análisis de repetición de región polimorfita (spa Typing), la determinación completa de genotipos, entre otros ⁽⁴⁶⁾.

La resistencia a la meticilina está codificada en el gen mec A, el que junto con dos genes reguladores, mec I (depresor) y mec R (derepresor), se encuentra en una isla genómica llamada caja o Cassette del Cromosoma mec (SSC mec). En esta misma caja o vehiculo se encuentra la secuencia de inserción genómica (IS431 mec) y las recombinasas sitio especifico. Todo este paquete genético es el que confiere la resistencia a meticilina, y dado que tiene genes depresores y derepresores, su expresión fenotípica puede ser heterogénea, o homogénea, y puede hacerse patente con la exposición a antibióticos ^(42,45).

A este paquete le pueden adicionar otros genes que confieren la multiresisitencia, como el gen Tn554, que confiere resistencia a macrólidos, clindamicina, y estreptograminas, y el gen pT181, que confiere resistencia a tetraciclinas. También se pueden adicionar genes de virulencia, por ejemplo existen dos genes, Luk F y Luk-SV, que codifican la Panto Valentine Leucocidina (PVL), enzima causante de destrucción de leucocitos y que media la destrucción tisular tanto en piel como en pulmones. Se pueden codificar inclusive los genes para la Enterotoxina B y C, la toxina de choque tóxico ^(42,45).

Se han descrito varios tipos de SAMR en base al tipo de contenido de su SSC mec. Hay 6 o más combinaciones. Las del Tipo I, II y III, agrupan los genes que confieren la multiresistencia y portan los genes Tn554 y gen pT181. Justamente estos dos grupos son los que se encuentran en SAMR-AH y SAMR-CAH. Al ser grandes y pesados, su replicación es lenta y no tiene buena opción de trascendencia (fitness), y se asume es por eso que las cepas hospitalarias no se diseminaron con facilidad en la comunidad. Por otro lado, las cepas del SAMR-AC portan los SCCmec Tipo IV, V, que no suelen portar genes de multiresistencia, por lo que tienen un perfil fenotípico que muestra son susceptibles a tetraciclinas, cotrimoxazole y clindamicina. Los SCCmec tipo IV y V son muy livianos, por tanto la replicación del SAMR-AC es más ligera y ha podido instalarse con mucha facilidad en la comunidad ⁽⁴⁵⁾.

Hay datos que soportan que estos cambios evolutivos ocurrieron por presión de selección antibiótica en la comunidad, en base al uso de antibióticos como las cefalosporinas orales. Aparentemente habrían ocurrido hasta 20 intentos de transmisión de resistencia a la meticilina al Estafilococo aureus, hasta que uno de 5 resultados logrados logró perpetuarse. Esto fue conseguido por una cepa de un Staphylococcus coagulasa negativo que logró insertar los SSCmec (aparentemente el donante fue el Staphylococcus sciuri). Mediante la MLST se ha podido determinar que la cepa ancestral proviene de Dinamarca y tiene un tipo de secuencia ST 250-SAMR, cuyo ancestro fue un ST250-SASM ^(45,46).

El SAMR-AC, puede ser transmitido fácilmente de persona a persona, por lo que se han visto epidemias en jóvenes sanos, atletas, militares, prisioneros, sujetos con prácticas sexuales de riesgo como grupos homosexuales, usuarios de drogas IV, niños en guarderías. Está relacionado a hacina- miento y falta de limpieza, y a prácticas como tatuajes o enfermedades que lesionan la piel como acarosis. La existencia de portadores de SAMR-AC ha sido demostrada, y en ellos, a diferencia de los portadores de SAMS, la virulencia es más alta, ya que el ratio portador/enfermedad es 10 veces más alto comparado con las cepas meticilino sensibles ^(42,51). No se ha demostrado claramente el rol del portador en la transmisión, ya que en diferentes estudios no se ha encontrado portadores entre los afectados o entre sus relaciones cercanas ^{(42, 46,52)}.

La facilidad de transmisión ha hecho de que este agente rápidamente se globalice. Tiene una rápida replicación y capacidad de transmitir información lo que le confiere características particulares y que van cambiando en el tiempo y en el espacio. Hay prácticamente 5 cepas predominantes, la cepa que causó la epidemia en Dakota (la MW2) que deriva de un tipo ST1/USA400; la variante ST8/USA 300, que está en este momento predominado en Estados Unidos y se está diseminando por el mundo. La cepa ibérica que es ST247; la cepa francesa predominante en Europa que es la ST80; y la cepa brasileña que es la ST30. Todas ellas son portadoras del SSCmec Tipo IV y suelen ser portadoras del gen para PVL ^{(43, 53)}.

La cepa USA 400 fue la predominante en Estados Uni- dos, Canadá y Australia hasta hace aproximadamente 5 años en que comenzó a ser reemplazada por la USA300. La cepa USA400 por ejemplo puede mostrar geográficamente variantes la codificación de PVL, ya que las cepas del Oeste de Australia no lo portan, comparadas con las del Este. La cepa USA 300 porta genes para PVL y tiene un mucho mejor fitness que las otras, ya que ha codificado el gen ACME que le confiere la propiedad de poder sobrevivir en ambientes y situaciones donde el pH es ácido ^(42,44-45). La enterotoxina por ejemplo se ha encontrado codificada en cepas de Estados Unidos, Francia y Suiza (Cepas ST5, St30).

Algunas cepas SARM-AC pueden cargar un gen erm inducible que confiere resistencia a macrólidos, lincosamidas y streptograminas (MLSbi), el cual puede hacer que al iniciar el uso de lincosamidas para el tratamiento, se induzca una mutación simple, con lo que en menos de 24 horas aparece resistencia a clindamicina. Estas cepas pueden tener diferencias regionales en relación a susceptibilidad a los antibióticos. Por ejemplo, en la costa oeste de Estados Unidos la sensibilidad a clindamicina es aceptable, mientras que en Boston la resistencia es alta. Por esto, es de suma importancia que en los laboratorios se tenga en cuenta que la expresión fenotípica puede fallar al realizar los métodos de medición de la CIM, ocasionando falla terapéutica a pesar de que el CIM muestra que la cepa es sensible. En caso la cepa probada sea sensible a clindamicina, se debe realizar complementariamente el D-TEST, que es el sembrado en placa de la cepa, enfrentando los discos de eritromicina y clindamicina. Si la cepa porta el MLSbi, crecerá e invadirá parte del halo de supresión de la clindamicina, generando el aspecto de un halo en D ^(42,54).

La prevalencia de estas cepas de SARM-CA se ha ido generalizando, y en este momento causa más del 75% de las infecciones dérmicas atendidas en las emergencias de los hospitales de los Estados Unidos. Pero lo más preocupante es que está ingresando e instalándose en hospitales, complicando las unidades neonatales y les áreas de ginecología ^(42,54).

En Sudamérica estuvo circulando la cepa brasileña (ST30) ⁽⁵⁵⁾ , hasta la epidemia de Uruguay que ocurrió entre el 2003-2004. En esta epidemia se presentó un elevado número de infecciones serias en cárceles y zonas pobres, con un saldo de 18 muertes. La cepa aislada es portadora de una SSCmec IVc y se le ha denominado clona Uruguaya o SARM-com. Al igual que la cepa USA 300 ha tenido la capacidad de generar infecciones nosocomiales ^(56,57). Esta cepa ya está siendo reemplazada en Chile y Argentina por la cepa Cordobesa, que da la impresión tiene menor virulencia ⁽⁵⁸⁾.

En el Perú la información no es clara, hay dos estudios publicados recientemente y ambos encuentran tasas de resistencia alta a cepas provenientes de la comunidad. Mamani encuentra 21% de resistencia a oxacilina en cepas de pacientes ambulatorios en el hospital Hipólito Unanue colectadas en el 2003 ⁽⁵⁹⁾, Seas encuentra 37% de resistencia en una población de 100 cepas que incluye cepas hospitalarias y comunitarias ⁽⁶⁰⁾. En este momento se viene desarrollando un estudio de vigilancia que incluye 7 hospitales con la idea de determinar la magnitud de este problema en nuestro medio.

Ante la complejidad de este agente, el manejo es debridación del tejido necrótico, y drenaje del pus. La opción de tratamiento antibiótico debe contemplarse, seleccionando el antibiótico en base a los perfiles de resistencia local.

Un comentario aparte debe hacerse en relación al problema del Staphylococcus aureus resistente a glicopéptidos. De éstos se ha descrito los SA Intermedios a vancomicina (SAIV) y los resistentes a vancomicina (SARV). En 1996 se detectó que ciertas cepas podían generar una resistencia intermedia a la vancomicina mediante un mecanismo de atrapamiento del antibiótico en la pared celular. Las CIM para estas cepas suelen estar entre 8-16 µg/mL ^(54,61). En un reporte hecho por Sentry entre 1997-2003, el porcentaje de cepas de estafilococos con CIM > 2 µg/mL fue de 0.1%. Sin embargo se ha detectado una significativa menor respuesta en el tratamiento de sujetos con aislamiento de cepas con CIM igual a 1 µg/mL entre el 2000 (19%) y el 2004 (70%). Las cepas de Staphylococos con CIM mayores para vancomicina tienen un mayor riesgo de falla, aun estén en rango de susceptibilidad, y esto se debe a un problema de heteroresistencia. La heteroresistencia es un mecanismo por el cual una cepa no es destruida a pesar de mostrar CIM en rangos sensibles, lo que aparentemente está relacionado a que existe una variabilidad de mutantes dentro de la población de bacterias, que no se pueden detectar con los inóculos recomendados como estándar. Para detectar estas poblaciones con heteroresistencia se requiere hacer pruebas con grandes inóculos, las que no son prácticas, y no están estandarizadas ^(61-63). Entre el 2003-2004 se han reportado 3 casos de SARV en EEUU, en los que se ha detectado los genes de resistencia Van A, que confieren alta resistencia a vancomicina y mediana resistencia a teicoplanina ^(54,61,63).

El Enterococo

Los enterococos son cocos Gram positivos cuyo habitat preferente es el intestino de los seres vivos, incluyendo aves, reptiles y mamíferos. Se le puede encontrar también en distintas fomites, muy relacionado a lo que es contaminación fecal ^(6,21).

No suele ser muy invasivo, pero complica a los sujetos que pueden tener lesiones dérmicas o mucosas que se contaminan. Afecta por tanto a sujetos con lesiones urológicas o con sondaje vesical. Contamina cirugías intestinales; en sujetos con cáncer y que reciben antibióticos puede seleccionarse la bacteria. Al suministrar la quimioterapia se suele causar mucositis lo que va a permitir el ingreso de este agente. El enterococo puede entrar además por catéteres vasculares. Afecta con mayor frecuencia a sus portadores, a sujetos con hospitalización prolongada, neutropénicos, transplantados, y sujetos internados en UCIs ^(6,21).

Para que el sujeto adquiera la infección debe tener una puerta de entrada y recibir el agente a través de un material contaminado o de la mano de un ser humano. Los trabajadores de salud se pueden contaminar al tocar un objeto o paciente infectado, y sirven de vehículo de diseminación a otros pacientes si antes de manipularlos o realizarles un procedimiento no se lavan las manos. Puede causar infecciones muy serias en los huéspedes a los que afecta, pero su mayor problema es la resistencia a los antibióticos ^(6,21).
En las condiciones actuales de generación de alimentos para el ser humano, el amplio uso de antibióticos en agricultura y agropecuaria han hecho de que este agente tenga resistencia antibiótica innata. Todos los enterococos tienen la capacidad de portar resistencia relativa contra los betalactámicos, la que le es conferida por una mutación del PBP5. Tienen un problema de permeabilidad a los aminoglicosidos. El uso asociado de ambas familias fue durante un tiempo una opción, ya que el beta-lactámico lesionaba la membrana y permitía el ingreso del aminoglicósido. La mutación completa del PBP 5 dejó sin acción a las penicilinas por tanto también a la combinación ^(6,9-10,63).

El tratamiento de elección actualmente es la vancomicina, sin embargo cepas resistentes a glicopéptidos han ido apareciendo y su prevalencia se ha ido incrementando. Esto ocurrió inicialmente en las Unidades de Cuidados Intensivos y se está trasladando a otros servicios hospitalarios. La cifras de prevalencia de enterococos resistentes a vancomicina en algunas UCIs está alrededor de 30%. La resistencia a vancomicina la adquiere el enterococo por la transferencia de genes mediante plásmidos y transposomas, los que codifican los genes Van, que conllevan a mutaciones que modifican los PBPs. Existen hasta seis diferentes tipos de Gen Van, los más importantes en este momento son Van A (confiere resistencia completa a vancomicina y moderada a teicoplanina), Van B (confiere resistencia moderada a vancomicina y no a teicoplanina), Van C (confiere resistencia leve a vancomicina y no a teicoplanina). El gen Van D confiere resistencia moderada a ambos antibióticos. Los genes causan el reemplazo completo del PBP, por una vía alterna y además se ocupan de destruir los PBP previos ⁽⁶³⁾.

Hay cepas de enterococo resistente, que al igual que el SAIV heteroresistente, pueden expresarse ante la presión de selección con el uso de glicopéptidos. El tratamiento de estos agentes es con nuevas moléculas como las opzasolidinonas y daptomicina ^(9-10,64).

Conclusiones

La resistencia bacteriana es un mecanismo inherente a la bacteria que utiliza para la preservación de su especie. Luego de 60 años del descubrimiento de los antibióticos, y de la gran inversión hecha para conseguir nuevas moléculas, la resisten-cia sigue un proceso ineludible y está dejando de lado la mayor parte de los agentes terapéuticos con los que contamos. La multiresistencia es la regla en los agentes sobreexpuestos a antibióticos. Los agentes más preocupantes en este momento dentro de los Gram negativos son las Pseudomonas aeruginosa, y el Acinetobacter baumannii, que cuentan con mecanismos de multiresistencia que dejan de lado los carbapenems, no existiendo buenas opciones de tratamiento para ofrecer a los pacientes. Los pneumococos multiresistentes y el SARM-AC muestran como las bacterias pueden globalizar su patrón de resistencia, moviéndose del hospital a la comunidad y viceversa, restando opciones de tratamiento a futuro. La emergencia de cepas de estafilococos o enterococos resistentes a vancomicina, van a encarecer tremendamente el manejo de pacientes, ya que a la fecha la mayoría de las drogas que se pueden utilizar están recién terminando sus estudios experimentales. El manejo de este problema de Salud Pública involucra necesariamente al médico, a la comunidad, a los administradores de salud, entre otros actores, por lo que es crucial en este momento replantear las estrategias de uso de estos fármacos, si no queremos dejar a nuestros descendientes una herencia dolorosa.

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1 Especialista en Enfermedades Infecciosas y Tropicales. Profesor Principal de la Facultad de Medicina de la Universidad Peruano Cayetano Heredia (UPCH). Investigador del Instituto de Medicina Tropical Alexander von Humboldt - UPCH. Médico Asistente del Departamento de Enfermedades Infecciosas, Tropicales y Dermatológicas del Hospital Nacional Cayetano Heredia (HNCH).