S. Drouault-Holowacz (1), S. Bieuvelet (1), A. Burckel (1), M. Cazaubiel (2), X. Dray (3), P. Marteau (3) **

Resumen

Objetivos: Este estudio tuvo por finalidad evaluar los efectos de una combinación probiótica en los síntomas de pacientes con síndrome de colon irritable (SCI). Métodos: Investigamos la eficiencia sobre los síntomas del SCI de un suplemento dietético probiótico que contiene cuatro cepas de bacterias ácido-lácticas. Se asignó al azar a ciento dieciséis pacientes con SCI que cumplían con los criterios Roma II en un estudio doble ciego de grupos paralelos para recibir un placebo o una combinación probiótica (1 x 1010 ufc una vez al día) durante cuatro semanas. Se monitorearon los síntomas cada semana, entre los que se incluyen malestar, dolor abdominal y la frecuencia y calidad de las heces. Se evaluó la calidad de vida antes y al final del tratamiento usando los cuestionarios de calidad de vida SF36 y FDD. Resultados: Cien participantes completaron el estudio (48 con la combinación probiótica y 52 con placebo). La combinación probiótica no fue superior a placebo en el alivio de los síntomas del SCI (mejoría del 42,6 versus 42,3% respectivamente). Sin embargo, la disminución del dolor abdominal entre la primera y la cuarta semana de tratamiento fue significativamente mayor en los pacientes tratados con probióticos (-41,9 versus -24,2%, p = 0,048). También se observaron hallazgos interesantes de los subgrupos de SCI, por ejemplo una menor calificación de dolor con el criterio de valoración en los pacientes con hábitos de defecación alternos (p = 0,023) y un aumento de la frecuencia de defecación en el subgrupo de estreñimiento a partir de la primera semana de tratamiento con probióticos (p = 0,043). Conclusiones: La combinación probiótica no fue significativamente superior al placebo en el alivio de los síntomas del SCI. A pesar de la aparente alta respuesta del placebo, se observaron hallazgos interesantes en los subgrupos de SCI con respecto al dolor abdominal y frecuencia de defecación.

Introducción

El síndrome de colon irritable (SCI) es un trastorno frecuente que afecta al doble de mujeres que varones. Los síntomas incluyen malestar y/o dolor abdominal con frecuencia asociados con hábitos anormales de defecación ⁽¹⁾ y que alteran la calidad de vida ⁽²⁾. Actualmente no tiene curación, pero diversos tratamientos pueden ayudar a aliviar los síntomas ⁽³⁾, la mayoría dirigidos a la motilidad gastrointestinal y/o sensibilidad visceral o componentes psicológicos de la enfermedad ⁽⁴⁾. Se ha sugerido que la microbiota intestinal participa en su patogénesis pues ocurre con frecuencia después de una infección intestinal o de un tratamiento con antibiótico y muestra algunos signos de inflamación intestinal mínima ^{(5, 6)}. Se justifica así evaluar si los probióticos corrigen la microflora alterada y si mejoran los síntomas del SCI ⁽⁷⁾. Los probióticos son microorganismos vivos que, cuando son consumidos en cantidades adecuadas, confieren un beneficio saludable al huésped ⁽⁸⁾, al influir sobre las funciones inmunitarias, la motilidad y el medio ambiente intestinal ⁽⁹⁾. Se ha obtenido evidencia de eficacia clínica de algunas cepas o combinación de varias cepas para los diversos trastornos intestinales, por ejemplo la diarrea aguda, diarrea asociada con antibióticos, infecciones de Clostridium difficile, pouchitis y prevención de la recaída de colitis ulcerativa ⁽¹⁰⁾. Los efectos de los probióticos pueden diferir en gran medida entre una cepa y otra, por lo tanto no pueden extrapolarse ⁽¹¹⁾. Estudios recientes en escaso número de pacientes han demostrado los beneficios de algunos probióticos, especialmente cepas de bifidobacterias y lactobacilos, en los síntomas del SCI ^{(12 -16)}. El objetivo de nuestro estudio fue evaluar si la administración oral de un suplemento dietético probiótico, durante 4 semanas, disminuiría los síntomas y mejoraría la calidad de vida en los pacientes con SCI.

Material y métodos

Población del estudio
Se reclutó en este estudio a ciento dieciséis pacientes que cumplían con los criterios Roma II para SCI ⁽¹⁾, acción a cargo de 23 médicos generales, en Francia, entre septiembre de 2004 y enero de 2006. El estudio fue aprobado por el Comité de Ética de “CCPPRB:Comité Consultivo para la Protección de las Personas en la Investigación Biomédica HEGP-Broussais: Hôpital Européen Georges Pompidou” el 20 de julio de 2004. Los criterios de exclusión fueron: presencia de cualquier enfermedad gastrointestinal orgánica activa, cirugía abdominal previa (salvo apendicectomía y colecistectomía), cualquier enfermedad concomitante susceptible de influir en el SCI, embarazo, y malestar/dolor abdominal con puntaje inferior a 1 al momento de la asignación al azar. Todos los pacientes firmaron un consentimiento informado luego de leer información sobre el estudio y luego de explicarles verbalmente acerca de la naturaleza doble ciego, las condiciones de tratamiento, el método evaluativo y los procedimientos del estudio. Se tenía que interrumpir cualquier medicamento que pudiera influir en el SCI antes de ingresar al estudio y durante todo su curso (modificadores de la motilidad intestinal, antidepresivos, opioides, analgésicos narcóticos y antiespasmódicos). Se desalentó el uso de laxantes o loperamida y los pacientes que los necesitaron de modo pasajero lo tuvieron que registrar. Se prohibió el consumo de medicamentos probióticos, lácteos o suplementos alimenticios durante la semana previa y durante el todo el estudio.

Protocolo del estudio
Este fue un estudio al azar, doble ciego, de grupos paralelos, controlado con placebo, de cuatro semanas en pacientes ambulatorios. Se realizó registro basal de edad, sexo, peso e historia médica y se clasificó las molestias predominantes de función intestinal de la siguiente manera: con predominancia de estreñimiento (C-SCI), con predominancia de diarrea (D-SCI) o que alternan entre diarrea y estreñimiento (A-SCI) de acuerdo con los criterios Roma II ⁽¹⁾. Se asignó al azar a los pacientes con un puntaje basal de malestar/dolor > a 1 (Semana 0 [Wk0]) usando una escala de Likert 0 – 3 (0: ninguna, 1: poco, 2: moderado, 3: severo) ⁽¹⁸⁾, para recibir la combinación probiótica (que contenía 1 x 1010 ufc de B. longum LA 101 (29%), Lb. acidophilus LA 102 (29%), L. lactis LA 103 (29%) y S. thermophilus LA 104 (13%), 2,3 g de glúcidos incluyendo 1,9 g de almidón, 0,027 g de proteínas, 0,015 g de lípidos/sobre) o placebo (de composición idéntica pero sin bacterias) por cuatro semanas. Se administró tratamiento en sobres idénticos una vez al día en ayunas. Cada semana, los pacientes completaron el cuestionario sobre sus síntomas, evaluando la eficacia primaria con una escala binaria en base a las respuestas a las preguntas sobre alivio de los síntomas generales de SCI ⁽¹⁷⁾ en relación al inicio y comparándolos con la semana previa, pudiendo responder: completamente aliviado, considerablemente aliviado, ligeramente aliviado, sin variaciones o peor ⁽¹⁸⁾. En forma secundaria se evaluó semanalmente el dolor abdominal ⁽¹⁸⁾ usando una escala analógica visual de 10 cm (0: ninguno; 10: intenso), y frecuencia de deposiciones y valoración subjetiva de consistencia de las heces (muy dura, dura, pastosas, blandas, líquidas). Adicionalmente, los pacientes completaron un cuestionario de calidad de vida (QOL)-FDD específico para SCI ⁽¹⁹⁾ y la versión francesa validada del cuestionario general SF-36 (20)] basal y al final del tratamiento.

Métodos estadísticos
Los valores basales fueron considerados como la Semana 0(Wk0). Las comparaciones primarias de eficacia fueron el alivio general de síntomas y el puntaje de malestar/dolor en la última semana del tratamiento (Wk4). Se analizaron los datos con la prueba χ2 de dos lados a un nivel de significancia de α = 0,05, o la prueba exacta de Fisher. Las respuestas se midieron con escala analógica visual. Se compararon los valores con prueba de Wilcoxon. Se calculó el porcentaje de variación usando la fórmula ([Wk4—Wk0]/Wk0) × 100. Se realizaron los análisis para toda la población del estudio y para los subtipos de SCI (C-SCI, D-SCI y A-SCI).

Se calculó que se requería que 96 pacientes completasen el estudio para detectar esta diferencia con una potencia de 90% y α = 0,05. Se recopilaron y analizaron los datos sin que los investigadores tuvieran acceso a ellos.

Resultados

Participantes
Se seleccionó a ciento dieciséis participantes de los cuales 106 cumplieron con los criterios de inclusión y se les asignó al azar (seis declinaron, cuatro tuvieron un puntaje de dolor/malestar < 1). La evaluación de eficacia incluyó a 100 pacientes, 48 del grupo de probióticos y 52 del grupo placebo. No se observaron diferencias significativas entre los grupos al momento de determinar los valores basales (Tabla 1). Los pacientes fueron predominantemente mujeres (76%, n = 76), con una media de edad de 46 años y un puntaje de malestar/dolor de 2,12 (rango 1,2—3). De la población total, 29% fueron clasificados como SCI con predominancia de estreñimiento (C-SCI), 29% como SCI con predominancia de diarrea (D-SCI), 41% que alternan entre diarrea y estreñimiento (A-SCI) y 1% no clasificado.

Respuesta al tratamiento

Variable primaria de eficacia
En la semana cuatro, el porcentaje de pacientes con alivio satisfactorio no fue significativamente diferente entre los dos grupos de tratamiento (42,6 versus 42,3% para probióticos y placebo, respectivamente) (Figura 1).

Figura 1. Porcentaje de pacientes con alivio satisfactorio de los síntomas de SCI en el grupo de probióticos (línea continua) y en el grupo placebo (línea punteada).

Variables de eficacia secundaria
El dolor abdominal mejoró significativamente durante el estudio (p < 0,02 para todas las comparaciones) en los dos grupos de tratamiento, y en los tres subgrupos de SCI, pero fue significativamente mayor en los pacientes tratados con probióticos
(-41,9% ± 44,6 versus -24,2% ± 51,1; p = 0,048). También hubo tendencia de un puntaje menor de dolor abdominal al final del tratamiento en el grupo de probióticos cuando se comparó con el placebo (2,7 ± 2,1 versus 3,3 ± 2,2; p = 0,054) (Figura 2A). En el grupo A-SCI, se observó disminución significativa del dolor abdominal (2,5 ± 1,7 en el grupo de probióticos versus 3,6 ± 2,1 en el grupo placebo; p = 0,023) (Figura 2B).
El número y consistencia de las heces no fueron significativamente diferentes entre el grupo de probióticos y el grupo placebo (no mostrado). En la población con estreñimiento (C-SCI), el número de defecaciones fue significativamente mayor en el grupo tratado con probióticos en comparación con el placebo (Figura 3), lo cual se observó a partir de la primera semana de tratamiento (p = 0,043 al final de la primera semana; p = 0,026 al final de la segunda semana; p = 0,049 al final de la tercera semana). No hubo diferencia significativa en la evolución de los puntajes de calidad de vida (SF-36 y FDD-QOL) entre el grupo de probióticos y el de placebo. En contraste con los pacientes tratados con placebo, los pacientes que recibieron la combinación probiótica presentaron una mejoría significativa con respecto a la flatulencia (p = 0,037), disminución del despertar durante la noche debido al dolor abdominal (p = 0,031), y disminución de la necesidad de desajustar su cinturón o de la necesidad de recostarse después de una comida (p = 0,010) (Tabla 2). Mejoría de la distensión abdominal en los dos grupos: p = 0,013 y 0,028 para los grupos de probióticos y de placebo, respectivamente.

Figura 2. Porcentaje del dolor abdominal en todos los pacientes con SCI: (A); en el sub-grupo con diarrea y estreñimiento alternantes: (B); en el grupo de probióticos (línea continua) y en el grupo placebo (línea punteada).

Figura 3. Número de deposiciones al día en el subgrupo con predominancia de estreñimiento, en el grupo de probióticos (línea continua) y en el grupo placebo (línea punteada). *p=0,043; **p=0,026; ***p=0,049.

Discusión

Varios estudios clínicos recientes han evaluado la eficacia de los probióticos en el SCI, pero muchos se derivaron de estudios abiertos y hay grandes diferencias considerables de diseño y de probióticos empleados ^(12,13). Los criterios de valoración primarios tampoco fueron claros y sólo tres de ellos reclutaron más de 100 pacientes ^(14,21). No se pueden extrapolar los resultados de un probiótico a otro, y dependen de la dosis ⁽¹⁴⁾. La justificación para probar los probióticos en el SCI se basa en su eficacia potencial en la motilidad intestinal, microflora, inflamación y dolor ⁽²²⁾. Por ejemplo L. paracasei NCC2461 atenuó significativamente la disfunción muscular en un modelo de SCI postinfeccioso en murinos ⁽²³⁾. El hongo levaduriforme Saccharomyces boulardii moduló la expresión de los marcadores neuronales en el plexo submucoso de cerdos ⁽²⁴⁾. El tratamiento con L. farciminis evitó el estrés inducido por hipersensibilidad, el aumento en la permeabilidad paracelular del colon, y la fosforilación de la cadena liviana de la miosina de colonocitos en las ratas ^(25,26). Recientemente, Rousseaux y colaboradores mostraron que la administración oral de cepas específicas de lactobacilos indujeron a través de la vía de NF-κB la expresión de MOR1 y CB2 y contribuyeron con la modulación y restauración de la percepción normal del dolor visceral ⁽²⁷⁾. También parece haber un componente inflamatorio y de disrregulación de citoquinas proinflamatorias y antiinflamatorias en pacientes con SCI ⁽¹⁵⁾. Aún más interesante, se mostró que B. infantis 35624 restauró el balance de las citoquinas proinflamatorias y antiinflamatorias en los pacientes ⁽¹⁵⁾. Los estudios al azar, doble ciego, controlados también mostraron que B. animalis 172-010 acortó el tiempo de tránsito del colon en mujeres sanas ⁽²⁸⁾. Sin embargo, aún no se comprenden los mecanismos de estos efectos y se necesitan más estudios.

Este estudio fue el primer estudio con este producto y tuvimos que elegir limitar la duración del estudio a cuatro semanas pues pensamos que era un periodo suficiente para que los pacientes esperen resultados; sin embargo, pueden ser útiles estudios más prolongados en el futuro. Como no existen marcadores biológicos ni marcadores para evaluar la severidad de los síntomas del SCI, es difícil la evaluación de los efectos en el SCI. Decidimos utilizar una evaluación global subjetiva de la mejoría de los síntomas de SCI como criterio de valoración primario, los síntomas individuales de SCI como criterios de valoración secundarios y los cuestionarios validados de calidad de vida según se propone en las directrices del Comité de Roma sobre estudios de tratamientos. Los resultados de este estudio indican que el suplemento con una combinación específica de probióticos durante 4 semanas no fue superior al placebo en el alivio de los síntomas de SCI. En concordancia con los diversos estudios de SCI, observamos un alto índice de respuesta en el placebo, pero es común tener índices de placebo de hasta 50% ⁽²⁹⁾, por lo que no podemos excluir que el tamaño de la muestra nos impidió detectar una mejoría significativa con el tratamiento con probióticos en comparación con el placebo. El análisis de los subgrupos de SCI mostró una reducción significativa en la intensidad del dolor abdominal en el subgrupo que alterna entre diarrea y estreñimiento y observamos un alivio significativo en el subgrupo de los pacientes estreñidos. Esto sugiere en gran medida que este suplemento probiótico podría ser eficaz para aliviar los síntomas específicos del SCI. La combinación probiótica utilizada en este estudio necesita ser evaluada más para determinar el régimen óptimo en términos de duración y dosis, y para evaluar la inestabilidad entre D-SCI y C-SCI ⁽³⁰⁾. Los puntajes globales de calidad de vida no fueron significativamente diferentes entre los grupos de probióticos y de placebo ya que es difícil demostrar mejoría de la calidad de vida con un tratamiento de tan corta duración (cuatro semanas) y poco número de participantes. Sin embargo, nuestros datos mostraron evoluciones positivas y significativas en los puntajes para opciones específicas en relación con el malestar y los trastornos digestivos, principalmente la flatulencia y la distensión abdominal.

Este estudio fue auspiciado por PiLeJe, 37, quai-de-Grenelle, bâtiment Pollux, 75738 París cedex 15, Francia.

1 PiLeJe, 2 Biofortis, Nantes-France, 3 Département de pathologie digestive, Université et AP—HP-Paris-7, Hôpital Lariboisière, France.
* *Autor que recibe correspondencia. Correo electrónico: philippe.marteau@lrb.aphp.fr (P. Marteau).
© 2008 Elsevier Masson SAS. doi:10.1016/j.gcb.2007.06.001.
*Información proporcionada por OM PHARMA S.A.
Disponible en línea el 4 de marzo de 2008. Publicado en: Gastroentérologie Clinique et Biologique 2008;32:147-152.
Por falta de espacio no se han publicado las Referencias bibliográficas las que pueden ser solicitadas al siguiente correo electrónico: dpto.med@ompharma.pe