Hector Chue Pinche (1), Ricardo Bustamante Quiroz (2)

Los principales descubrimientos farmacológicos en psiquiatría, como en muchos otros campos de la medicina, se han realizado en forma serendípica (antipsicóticos, antidepresivos). El uso de los psicofármacos ha partido de hechos clínicos fortuitos y su empleo en el trabajo médico ha precedido a su conocimiento científico ⁽¹⁾.

Factor importante en contra del avance en terapia psicofarmacológica ha dependido del divorcio existente entre la psiquiatría, la neurología, la biología y la investigación científica. Sólo recientemente, el progreso de las neurociencias, al permitir una mejor comprensión del funcionamiento mental y su representación en las diferentes regiones del cerebro humano así como de la acción de los medicamentos en el sistema nervioso, viene facilitando la integración de estas tres especialidades ⁽²⁾. Más aún, aunque se puede argumentar que un marco conceptual completamente basado en la biología y alineado con la neurología es prematuro para la psiquiatría, no podrá negarse que se han comenzando a comprender las más simples funciones mentales en términos biológicos aunque todavía estamos muy lejos de una neurobiología de los síndromes clínicos y, aún más lejos, de una neurobiología de la psicoterapia ⁽³⁾.

En tal sentido, la psiquiatría, la neurología y las psicoterapias se orientan a una integración de saberes apoyados en bases biológicas tal como se señala en la parte general de esta revisión.

En los últimos años, a pesar de los esfuerzos, salvo excepciones, no se han producido medicamentos claramente más potentes o efectivos, aunque sí con menores efectos colaterales o de menor riesgo. El hecho de tener nuevos medicamentos con similar eficacia y menores efectos colaterales, sin embargo, no ha disminuido los costos; muy por el contrario, estos se han incrementado sostenidamente.

La investigación actual que puede recoger datos con diferentes metodologías no invasivas, permite analizar con más profundidad el funcionamiento cerebral. Así, por ejemplo en la depresión, se intenta corroborar los efectos de los antidepresivos en el proceso de la neuroplasticidad, alteraciones en el hipocampo, la región dorso lateral de la corteza prefrontal, con sus conexiones el núcleo accumbes y el área tegmental ventral.

Lo que sí debe considerarse un avance es el descubrimiento de nuevos usos para diferentes fármacos; por ejemplo, el empleo de los antipsicóticos atípicos como estabilizadores del ánimo y el uso de antidepresivos en  cuadros obsesivo compulsivos, desórdenes de ansiedad o trastorno de estrés postraumático. Por ello, el avance en psicofarmacología no debe estimase sólo por la aparición de nuevos medicamentos sino, fundamentalmente, por la mejor comprensión de su actuación sobre el sistema nervioso ⁽⁴⁾.

En el presente texto revisaremos de manera general el estado actual del uso de psicofármacos en la práctica psiquiátrica, haciendo hincapié en los más recientes hallazgos sobre la eficacia de los tratamientos farmacológicos de la ansiedad, la depresión, la esquizofrenia y el trastorno bipolar.

Ansiolíticos

Las benzodiacepinas continúan siendo los fármacos de elección en el manejo rápido de los síntomas agudos de los trastornos de ansiedad, especialmente de los síntomas somáticos. Sin embargo, a partir de la década del noventa, se comenzó a tener evidencia del efecto ansiolítico a mediano y largo plazo de los antidepresivos de la familia de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) tales como fluoxetina, sertralina, paroxetina y citalopram. Más recientemente, los antidepresivos inhibidores de recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN) como venlafaxina y duloxetina también han demostrado eficacia recibiendo la aprobación de la FDA para su uso en el trastorno de ansiedad generalizada.

Los ISRS y lo IRSN son más efectivos, a mediano plazo, que las benzodiacepinas sobre los síntomas psíquicos de la ansiedad y su uso está recomendado en todos los casos en los que el tratamiento farmacológico de estos trastornos deba continuarse por más de doce semanas, pues ofrecen mayor seguridad al evitar el potencial adictivo de éstas últimas. La mayoría de los ISRS han demostrado también eficacia en otros trastornos de ansiedad, como el trastorno de pánico, el trastorno obsesivo compulsivo, los trastornos fóbicos y el trastorno de estrés post traumático ^(5,6).

Sus principales desventajas se vinculan a su acción inhibitoria de las enzimas del citocromo p450, lo que puede limitar su uso en combinación con algunos fármacos, y sus efectos adversos de origen serotoninérgico, especialmente aquellos de índole sexual, que pueden reducir la adherencia al tratamiento ⁽⁷⁾.

Un fármaco de mecanismo de acción diferente a los anteriores, cuyo efecto ansiolítico ha sido probado recientemente, es la pregabalina, utilizada también en el dolor neuropático y en la fibromialgia. La pregabalina es un análogo estructural del ácido g-aminobutírico pero no actúa sobre el receptor gabaérgico tipo A, ni tiene afinidad por receptores benzodiazepínicos o serotoninérgicos. Su acción es sobre la sub unidad a2-d de los canales de calcio dependientes de voltaje, produciendo una reducción rápida del ingreso de calcio e inhibiendo de manera pre sináptica la liberación excesiva de aminoácidos excitatorios como el glutamato, la noradrenalina y la sustancia P en neuronas hiperexcitadas. Tiene una acción rápida, no se une a proteínas y no inhibe a las enzimas del citocromo P450. Estudios comparativos a corto plazo con placebo ⁽⁸⁾, con benzodiacepinas ⁽⁹⁾ y con antidepresivos ⁽¹⁰⁾ han corroborado su efecto ansiolítico, con un perfil de efectos adversos leve a moderado y baja incidencia de síntomas de discontinuación. Se requiere aún estudios controlados para determinar su eficacia a largo plazo.

Antidepresivos

En las dos últimas décadas, hemos asistido al desarrollo progresivo de los antidepresivos de segunda generación. Dentro de ellos han sido los ISRS los que han predominado en la prescripción de los psiquiatras. El primero de ellos, fluoxetina, comenzó a utilizarse a mediados de los ochenta, siendo luego comercializados sertralina, paroxetina, citalopram, fluvoxamina y, finalmente, escitalopram. Estos antidepresivos han figurado en primera línea de elección terapéutica desplazando a los antiguos tricíclicos y a los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), con similar eficacia que estos pero con un mejor perfil de seguridad.

Con menor tiempo de uso que los ISRS pero igualmente eficaces se hallan los IRSN, llamados antidepresivos duales, como venlafaxina, duloxetina y milnaceprán (los dos primeros disponibles en nuestro medio), cuya acción inhibidora de la captación de serotonina y noradrenalina a la vez les daría, según algunas observaciones clínicas, un mejor perfil de acción en cuadros depresivos severos con síntomas somáticos, lo cual sin embargo no ha podido ser corroborado en estudios controlados ⁽¹¹⁾. Mirtazapina, disponible desde 1996 también es considerado un antidepresivo dual por su acción sobre serotonina y noradrenalina, tan eficaz como los ISRS y los IRSN aunque con un mecanismo de acción diferente ⁽¹²⁾. Otros antidepresivos de segunda generación son reboxetina y bupropion, que actúan inhibiendo la recaptación de noradrenalina y dopamina respectivamente y cuyo perfil de eficacia ha sido orientado a cuadros depresivos en los que predominan síntomas de inhibición motora. En los últimos años existen informes del uso de modafinilo (aprobado para su uso en estados de catalepsia y somnolencia diurna) como coadyuvante en el tratamiento antidepresivo por su acción indirecta sobre la actividad dopaminérgica ⁽¹³⁾.

A pesar de la evidencia del efecto de los antidepresivos en la práctica clínica, ampliamente documentada en estudios controlados, recientes publicaciones han puesto en duda la eficacia de los mismos, sugiriendo que su acción terapéutica no es superior a lo observado con placebo y que los estudios que no demuestran eficacia no suelen ser publicados por el patrocinador del estudio ^(14,15). Sin embargo, la mayoría de metanálisis en los cuales se analizan datos de investigaciones publicadas y no publicadas, son bastante concluyentes respecto al efecto de estos fármacos, tanto en cuadros depresivos moderados como severos ^(16,17).

En cuanto a la eficacia comparativa de los antidepresivos de segunda generación casi todos los estudios han concordado en que no difieren significativamente ⁽¹⁸⁾ y que la elección de su uso debería decidirse en relación a la rapidez de su inicio de acción y su rango de efectos colaterales, ajustándose el tratamiento al perfil de cada paciente ⁽¹⁹⁾. No obstante, en enero de 2009 se publicó en la revista Lancet un meta-análisis en el que se revisó en forma sistemática 117 estudios controlados sobre eficacia y seguridad de AD desde 1991 hasta 2007, correspondientes a una población de 25,928 adultos con diagnóstico de depresión mayor unipolar, tratados con AD por un período de seis a ocho semanas. Los AD incluídos en el estudio fueron los 12 de segunda generación: bupropion, citalopram, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, milnacipran, mirtazapina, paroxetina, reboxetina, sertralina y venlafaxina. Los resultados indicaron que los AD que demostraron mayor eficacia fueron mirtazapina, escitalopram, venlafaxina y sertralina, mientras reboxetina fue el menos eficaz. Así mismo, escitalopram y sertralina mostraron el mejor perfil de aceptabilidad y menores cifras de abandono del tratamiento ⁽²⁰⁾.

Antipsicóticos

A partir de la década del noventa comenzaron a utilizarse los antipsicóticos de segunda generación, llamados también atípicos debido a que no producían los típicos síntomas extrapiramidales de los antipsicóticos de primera generación, de los cuales haloperidol ha sido el gold standar. Esta diferencia en el perfil de efectos adversos fue atribuida a una menor afinidad de los atípicos por receptores dopaminérgicos y una mayor afinidad por receptores de serotonina. El primer antipsicótico atípico fue clozapina, cuyo uso clínico en la década del setenta fue suspendido debido a muertes provocadas por graves efectos de leucopenia y agranulocitosis. A fines de la década del ochenta fue aprobado su uso bajo estrictas medidas preventivas que incluían monitoreo semanal hemático durante los primeros seis meses del tratamiento. Actualmente el uso de clozapina se reserva para casos de esquizofrenia que no han respondido a otros tratamientos, habiendo evidencias de su eficacia así como de la reducción del riesgo de suicidio en estos pacientes ⁽²¹⁾.

Posteriormente a clozapina fueron sintetizados risperidona, olanzapina, amisulprida, quetiapina, ziprasidona y aripiprazol, todos los cuales se encuentran disponibles en nuestro país. La experiencia clínica ha podido demostrar un mejor perfil de seguridad en cuanto a los efectos adversos neurológicos (síntomas extrapiramidales y discinesia tardía) y una mejor adherencia al tratamiento para estos fármacos en comparación con los de primera generación, aunque con respecto a la eficacia sobre los síntomas positivos (alucinaciones y delirios) las evidencias de superioridad no han sido concluyentes. Algunos de estos fármacos han demostrado mejor efecto sobre los síntomas negativos y cognitivos de la esquizofrenia y una posible acción neuroproctectora (olanzapina, clozapina, risperidona) ^(22,23); sin embargo, su uso también ha sido más asociado a ganancia de peso y aparición de síndrome metabólico en comparación con los de primera generación.

Se cuenta con presentaciónes de olanzapina y ziprasidona para inyección parenteral, indicada para casos agudos de psicosis con agitación psicomotriz, las que, sin embargo, no han demostrado ser superiores al haloperidol. También ha sido desarrollada una presentación de depósito de risperidona cuya aplicación cada 15 ó 30 días facilita el manejo terapéutico en pacientes que no logran adherencia a los tratamientos orales. Esta presentación está disponible en nuestro país, al igual que las presentaciones de depósito de flufenazina y haloperidol, antipsicóticos de primera generación utilizados desde hace tres décadas.

En los últimos años se han desarrollado investigaciones para analizar la efectividad de los antipsicóticos en el mundo real, es decir, con metodologías más flexibles que los estudios de eficacia realizados por la industria farmacéutica, cuyos sujetos de investigación se alejan de las características del paciente común que es atendido en la práctica clínica. Uno de estos estudios ha sido el estudio CATIE (Clinical Antipsychotics Trials of Intervention Efectiveness) conducido por el Instituto Nacional de Salud Mental de Estados Unidos, en el que se comparó la efectividad de cinco antipsicóticos de segunda generación (olanzapina, risperidona, clozapina, quetiapina y ziprasidona) con uno de primera generación (perfenazina). El estudio fue desarrollado durante 18 meses incluyéndose a 1,493 pacientes, encontrándose un perfil ligeramente superior en cuanto a eficacia para olanzapina, medido por un período más largo de tratamiento satisfactorio sin abandono y menor tasa de hospitalizaciones por exacerbación; pero, así mismo, se encontró para este fármaco la mayor tasa de abandono por aumento de peso. Clozapina fue el antipsicótico más eficaz en cuadros refractarios. El mayor perfil de efectos extrapiramiales fue para perfenazina, pero en un rango modesto ⁽²⁴⁾. Se criticó en el diseño de este estudio el no haber incluido pacientes de primer episodio, el utilizar un atipsicótico de primera generación con un conocido perfil de efectos extrapiramidales menor que el promedio de su generación, así como emplear dosis mayores que las indicadas para algunos de los fármacos del estudio (olanzapina, quetiapina) propiciando así mayores efectos colaterales ^(25,26).

Recientes investigaciones de meta-análisis comparando la eficacia de antipsicóticos de primera y segunda generación entre sí, han demostrado un perfil de eficacia global ligeramente superior para clozapina, olanzapina, risperidona y amisulprida sobre los demás antipsicóticos en el tratamiento de la esquizofrenia ^(27-31).
Finalmente, un serio problema con el empleo de los antipsicóticos atípicos es su alto costo, imposible de ser cubierto por pacientes de escasos ingresos.

Estabilizadores del humor (eutimizantes)

Desde hace más de 50 años a la actualidad no se ha desarrollado ninguna nueva droga específica para el tratamiento de los trastornos bipolares, antes llamados maníaco depresivos. El carbonato de litio sigue siendo la primera elección para el manejo de la manía aguda y la prevención de las fases maníacas y, en menor grado, de las fases depresivas, aunque en un importante porcentaje de pacientes no logra eficacia o desencadena efectos adversos significativos. A partir de la década de 1970 se descubrió el rol estabilizador del humor que cumplían fármacos anticonvulsivos, tales como carbamazepina y ácido valproico por lo que comenzaron a ser utilizados como segunda línea de tratamiento en pacientes bipolares que no presentaban respuesta favorable al litio ⁽³²⁾.  Carbamazepina y ácido valproico han demostrado acción antimaníaca y son usados en fase aguda de manía y en pacientes cicladores rápidos; en cambio, son menos efectivos en las fases depresivas y en la prevención de recaídas.

La aparición de otros fármacos anticonvulsivos como lamotrigina, topiramato y gabapentina, cuyo mecanismo de acción guarda relación con los anteriores, ha ampliado en los últimos años las alternativas terapéuticas para el trastorno bipolar. De ellos ha sido lamotrigina la que ha presentado mayor eficacia en estudios controlados, ya sea en monoterapia o en combinación con litio, carbamazepina o ácido valproico. El efecto de lamotrigina ha sido comprobado tanto para la prevención de fases maníacas y depresivas así como en el estado agudo de la depresión bipolar, mas no para los estados maníacos. Gabapentina y topiramato solo han demostrado eficacia en cuadros agudos de manía en terapia combinada pero no en monoterapia ⁽³³⁾.

Además del litio y de los fármacos anticonvulsivos, los antipsicóticos de segunda generación también han demostrado acción terapéutica en el trastorno bipolar. Olanzapina, risperidona, ziprasidona, quetiapina y aripiprazol se usan en el control de la fase maníaca, asociados a un estabilizador del humor, tal como también está indicado para los antispsicóticos más antiguos, epecialmente en los cuadros maníacos con síntomas psicóticos. En la fase depresiva, en cambio, solo han recibido aprobación de la FDA quetiapina y una presentación combinada de olanzapina/fluoxetina, no disponible en nuestro país. Para el tratamiento de mantenimiento se ha aprobado en los Estados Unidos el uso de olanzapina, quetiapina y aripiprazol, recomendándose usarlos en combinación con litio u otro estabilizador del humor ^(34-36).

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1 Médico Psiquiatra. Gerente General de Psicosalud S.A.C. Sub Director de la Clínica Pinel.
2 Médico Psiquiatra, Doctorado en Neurociencias. Docente de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional Mayor de San Marcos (UNMSM).