Eduardo Negrón Saavedra ⁽¹⁾

Definición de la enfermedad

A diferencia del sarampión, la poliomielitis o la difteria, el Haemophilus influenza tipo b (Hib) no causa una enfermedad concreta y única con la que se lo pueda identificar. Las formas más severas de la infección por Hib son meningitis y neumonía, pero éstas enfermedades pueden tener otra etiología y presentar el mismo cuadro clínico. En casos menos frecuentes, Hib es responsable de complicaciones potencialmente mortales en niños pequeños, como artritis séptica, sépsis y epiglotitis. También puede producir enfermedades menos graves como otitis media, sinusitis, celulitis, vaginitis y conjuntivitis siendo las cepas no tipificables las más frecuentemente relacionadas con éstas enfermedades.

Epidemiología

En los países desarrollados la mayoría de los estudios están enfocados a infecciones invasivas. De estos estudios se puede estimar que la incidencia de Hib en meningitis corresponde entre 8 a 60 casos por cada 100.000 niños menores de 5 años y para todas las enfermedades invasivas entre 21 y 100 casos por 100.000 niños menores de 5 años. En los países en vías de desarrollo los estudios de incidencia de Hib en meningitis y enfermedades invasivas son muy limitados. Para poder calcular incidencia se requiere que la vigilancia sea hecha en poblaciones definidas de tamaño conocido y por lo general, muchos de los resultados disponibles son puntuales de un hospital o centro de salud donde no se puede estimar la población atendida y por lo tanto determinar la incidencia de la enfermedad. Esta información permite decir que varía de acuerdo a las regiones y que en Asia se estima en 6 casos por 100.000 niños menores de 5 años, en América del Sur entre 17 y 25/100.000, en el Medio Oriente entre 16 y 31/100.000 y en África entre 50 y 60/100.000.

Etiología y fisiopatología

Haemophilus influenzae es un coco-bacilo, pleomór-fico, Gram negativo, aerobio y anaerobio facultativo que ha sido identificado como un importante agente patógeno en el humano y ha demostrado representar un serio problema de salud pública. Esta bacteria es muy exigente para su crecimiento por lo que el uso de medios de cultivo inadecuados probablemente sea una de las principales explicaciones a las bajas incidencias reportadas para este microorganismo. En base a tres reacciones bioquímicas es posible diferenciar 8 biovares dentro de las cepas de H. influenzae. Las cepas de H. influenzae son capsuladas o no-capsuladas. Las primeras pueden diferenciarse en seis serovares o tipos (a-f) diferentes, basado en la estructura antigénica de los polisacáridos capsulares. A pesar de que tanto las cepas capsuladas como las no-capsuladas (no tipificables) pueden causar enfermedad, las del tipo b son las responsables de más del 90% de las enfermedades severas en niños menores de cinco años. El polisacárido del tipo b es un polímero de D-ribosa-ribosil-fosfato, también conocido como PRP. El polisacárido capsular es el principal factor de virulencia de las cepas capsuladas, pero existen otros como ser los lipopolisacáridos, las proteasas para IgA y alguna de las proteínas de la membrana externa.

El H. influenzae forma parte de la flora normal de las vías respiratorias superiores. Se han reportado diversas porcentajes para los portadores asintomáticos de H. influenzae y estos varían de país a país, por ejemplo en los países industrializados el rango es entre 1 a 5 % de la población y pudiendo alcanzar hasta más del 40% en países en desarrollo. Estos porcentajes varían incluso dentro de un propio país dependiendo de las poblaciones y/o áreas analizadas y en general son más bajos en adultos que en niños de edad preescolar. La colonización con cepas no-tipificables es mucho más común. La colonización puede persistir en la orofaringe por muchos meses. La transmisión se realiza persona a persona a través de aerosoles y/o secreciones orales. Se desconocen los factores que influyen en la eficacia de la transmisión y la habilidad de colonización. Por lo general, un tiempo de portador prolongado, con colonización de las mucosas respiratorias es la regla para la posterior enfermedad invasiva. La propagación por las mucosas conduce a las infecciones tipo sinusitis, otitis y conjuntivitis, y la diseminación hacia las vías respiratorias inferiores provoca neumonía. La alteración de las barreras anatómicas permiten el pasaje del microorganismo a la circulación sanguínea (bacteremia) diseminándose provocan- do infecciones donde se localice: meningitis, artritis, abscesos, celulitis, etc.

Dentro de los factores asociados a una mayor susceptibilidad a infecciones por Hib, tenemos:

•Edad: los niños recién nacidos están protegidos pasivamente por anticuerpos maternos, pero luego del primer mes la incidencia aumenta dramáticamente haciendo pico entre los 6 y 11 meses, para luego decaer rápidamente a los 2 años;

•Defectos inmunitarios: como inmunodeficiencias adquiri- das o primarias, hipogammaglobulemia, anemia falciforme, asplenia, enfermedad de Hodgkin;

•Raciales: se han observado incidencias muy altas para ciertas poblaciones nativas como por ejemplo esquimales, apaches, navajos, y aborígenes australianos; otros estudios han encontrado mayor frecuencia en pacientes de raza negra e hispanos aunque, al parecer, tiene más que ver con las malas condiciones socioeconómicas, hacinamiento y la dificultad para obtener atención médica oportuna.

•Fumadores pasivos: aunque no está muy claro el mecanismo, se puede suponer que fumar aumenta el riego de infecciones virales y que éstas a su vez aumentan el riesgo de infección por Hib.

Dentro de los factores asociados a una exposición mayor tenemos:

•Hacinamiento;

•Asistencia a guarderías: se han observado asociaciones de aumento del riesgo proporcional con el tiempo diario permanecido en la guardería, así como también con número de niños en el grupo;

•Contacto directo con paciente con enfermedad por Hib invasivo: debido al aumento del riesgo de colonización en los contactos;

•Factores socioeconómicos: malnutrición, dificultad o ca- rencia de acceso a atención médica.

Tipo de vacuna

En base a la importancia demostrada por los anticuerpos específicos contra el polisacárido de la cápsula (PRP) se desarrolló una vacuna de primera generación compuesta por el polisacárido capsular purificado. Esta vacuna, al igual que las otras a base de polisacárido contra neumococo y contra meningococo estimula los clones específicos de células B, pero al no ser identificados por las células T y/o macrófagos, generan una respuesta pobre. Se les conoce como antígenos T-independientes y como tales tienen las siguientes caracterís- ticas: a) la respuesta de anticuerpos es dependiente de la edad, no detectándose anticuerpos por debajo de los 18 meses, variable entre los 18 y 23 meses, siendo inmunogénico por encima de los 2 años; b) no genera respuesta memoria y por lo tanto no hay efecto booster, y c) un alto porcentaje de los anticuerpos generados son IgM, siendo las IgG las más protectoras.

Las características antigénicas de estos polisacáridos son cambiadas una vez que se conjugan químicamente a proteínas transportadoras. Estos nuevos antígenos poseen ahora la capacidad de ser reconocidos por las células T y macrófagos generando una respuesta inmune característica de los antígenos T-dependientes. Estas son: a) inducción de anticuerpos en niños menores de 2 años, b) efecto booster que permite alcanzar altas concentraciones de anticuerpo, y c) respuesta inmune más madura caracterizada por IgG e IgA.

Esta segunda generación de vacunas conjugadas contra Hib han demostrado ser seguras, inmunogénicas y altamente efectivas en varios estudios de campo previos y más reciente- mente por el enorme impacto que han tenido en la disminución de la enfermedades por Hib luego de la introducción de estas vacunas en los programas de inmunización. Las vacunas disponibles varían químicamente y estructuralmente (Tabla 1) y generan respuestas inmunes con características diferentes.

La respuesta inmune a la primera dosis es sustancial-mente superior con PRP-OMP, pero para la tercera dosis, es inferior a la de las vacunas PRP-CRM y PRP-T. La concentración de anticuerpos alcanzada al término de la serie primaria decae más rápido con PRP-OMP que con PRP-T o PRP-CRM.

La vacuna PRP-D es la menos inmunogénica y en Norte América solamente es recomendada como booster, no está registrada para ser usada en las primeras dosis.

Los esquemas que combinan las vacunas PRP-OMP, PRP-T y PRP-CRM han mostrado tener una respuesta inmunogénica similar a los regímenes utilizando una misma vacuna, por lo tanto se pueden usar intercambiadas sin sacrificar inmunogenicidad.

Estudios realizados con las vacunas PRP-OMP, PRP-CRM y PRP-T han mostrado que cuando se inyectan simultáneamente en la misma jeringa con la vacuna de DTP, los niños desarrollan similares niveles de anticuerpos protectores contra Hib que si se inyectaran por separado. Tampoco hay interferencia con los niveles protectores antidiftéricos y antitetánicos. Dada la falta de un indicador serológico para protección contra pertussis, es más difícil evaluar el efecto en este componente.

Indicaciones, contraindicaciones y nivel de protección

Las vacunas conjugadas contra Hib están indicadas en todos los niños menores de 5 años, y en sujetos mayores con factores de riesgo, tales como asplenia, infección por VIH y SIDA. La enfermedad invasora por Hib no siempre constituye una exposición inmunizante; por ello los niños menores de 5 años que han presentado la enfermedad deben vacunarse, una vez recuperados, con el esquema adecuado para su edad.

Las contraindicaciones absolutas son escasas y se limitan a condiciones de hipersensibilidad a alguno de los componentes de la vacuna. Las contraindicaciones temporales son las mismas que se aplican a otras vacunas e incluyen enfermedades febriles o enfermedades agudas relevantes.

No obstante las diferencias de inmunogenicidad entre PRP-OMP, PRP-CRM y PRP-T, los estudios de eficacia docu-mentan protección consistentemente superior al 95% para las tres. En cambio, la vacuna PRP-D obtuvo resultados dispares, según el tipo de población donde fue aplicada, entre 43 y 93%.

Vías de aplicación y dosis recomendadas

Las vacunas conjugadas contra Hib se administran por vía intramuscular. El esquema rutinario de inmunización de los lactantes menores de 6 meses considera una serie primaria de dos dosis de PRP-OPM, o tres dosis de PRP-T o PRP-CRM administradas durante los seis primeros meses de vida, y luego una dosis de refuerzo entre los 15 y 18 meses de edad. Para la vacunación de captura de los sujetos sin vacunaciones primarias se recomiendan dos dosis antes del año de edad, en lactantes de 7 a 11 meses, y una dosis en niños de 12 a 14 meses, en ambos casos seguidos de un refuerzo entre los 15 y 18 meses. En niños de 12 a 14 meses se administra una dosis primaria, seguida de un refuerzo entre los 15 y 18 meses, en tanto que a partir de los 15 meses es suficiente la administración de una sola dosis de vacuna conjugada (Tabla 2).

Efectos colaterales y adversos

Las vacunas conjugadas contra Hib son notablemente seguras y bien toleradas. La frecuencia de reacciones locales (dolor, induración y eritema) o sistémicas (fiebre o irritabili- dad) es inferior al 15%. Cuando son administradas en forma concomitante o combinada con DPT no aumentan significativamente la frecuencia de reacciones atribuibles a la vacuna DPT.

Presentaciones: asociadas con otras vacunas o no, futuro.

La vacuna conjugada contra Hib se puede administrar como parte de vacunas combinadas que pueden incluir también protección frente a la difteria, el tétanos, la tos ferina, polio intramuscular y la hepatitis B.

La introducción de las vacunas conjugadas de Hib en los países industrializados ha logrado impactos dramáticos. En los Estados Unidos, se ha observado una disminución de la incidencia de enfermedades invasivas por Hib de más del 90%, en Finlandia e Islandia parece como si la enfermedad por Hib ha desaparecido. Tenemos como ejemplo en país en vías de desarrollo en la región, a Uruguay que luego de la introducción de la vacunación en 1994 ha hecho casi desaparecer también los informes de Hib invasivo. La inmunización con Hib previene la colonización y los portadores y esto puede ser el mecanismo por el cual se observa el efecto rebaño.

Referencias bibliográficas sugeridas

1. Organización Panamericana de la Salud [Internet].Haemophilus influenza tipo b: Epidemiología y Prevención. Disponible en: http://www.paho.org/spanish/hvp/hvi/hvp_hib_ epidprev.htm
2. Organización Mundial de la Salud [Internet]. Haemophilus influenzae tipo B (Hib). Disponible en: www.who. int/mediacentre/factsheets/fs294/es/
3. Organización Panamericana de la Salud [Internet]Manual de vacunas de latinoamérica. 3a. ed. Brasil: 2005.
4. Sociedad Latinoamericana de Infectología PediátricaVacunas en Pediatría. 3a. ed. Editorial Médica Panamericana. Colombia; 2008.

⁽¹⁾ Médico Internista de la UCI del Hospital Central PNP de Lima. Miembro Titular de la Sociedad Peruana de Medicina Interna.