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| Vacuna contra las Hepatitis Virales Martín Tagle Arróspide (1), Nora Lari Castrillón (2) Hepatitis Viral A Definición La hepatitis viral A es una enfermedad infecciosa que afecta al hígado, de curso autolimitado y sin capacidad de producir enfermedad hepática crónica. Tiene una tasa de mortalidad baja. Entre los siglos XVII y XVIII se describieron en Europa brotes de “hepatitis ictérica” y recién en la época de la Segunda Guerra Mundial se distinguió entre una forma de hepatitis viral transmitida por alimentos y se le denominó “hepatitis A” y otra transmitida por suero (“hepatitis B”). El virus de la hepatitis A fue finalmente identificado en 1973 en heces de voluntarios, y en 1979 Provost y Hilleman lograron cultivar al virus. En el año 1992 se logró finalmente desarrollar una vacuna eficaz que constituye el objetivo principal de este capítulo. Epidemiología El virus se encuentra en títulos altos en heces de pacientes, y su transmisión es por la vía fecal-oral, ya sea por ingesta de agua o alimentos contaminados o por contacto directo con personas infectadas. La transmisión también puede ocurrir raramente por exposición a sangre de pacientes en período de incubación (reportes en drogadictos endovenosos). También puede ser transmitido por vía sexual, sobre todo en hombres homosexuales. El virus persiste hasta tres meses en agua fresca y en el suelo y hasta por 5 años en ostras vivas mantenidas en agua de mar. El tiempo de incubación promedio es de 15 a 55 días, y se puede detectar partículas virales en heces de pacientes hasta dos meses después del cuadro clínico. Este virus es altamente endémico en países menos desarrollados, donde la mayoría de personas adquieren la infección en la niñez. En nuestro país Vildósola y col. encontraron evidencia de exposición al virus de hepatitis A (positividad para el anticuerpo IgG anti HVA y por lo tanto inmunidad) en 52% de personas en los estratos C y D en Lima Metropolitana, con un rango de 27% entre uno y cuatro años y 74.6% entre 10 y 14 años. Los mismos grupos etáreos en los estratos A y B obtuvieron 35% en promedio, con un rango de 30% entre uno y cuatro años y 46.7% entre 10 y 14 años. Anteriormente, a mediados de los años 1980 se realizó también en Lima otro estudio donde la prevalencia de positividad para IgG anti HVA entre 9 y 16 años fue del 98%. Esto significa que la mejora en las condiciones sanitarias de la ciudad, mejoraron entre el primer y el segundo estudio, traduciéndose en una reducción importante en la exposición al virus de hepatitis A. La relevancia de estos datos radica en que existe un significativo porcentaje de personas que llegan a la edad adulta sin inmunidad para hepatitis A, y existe una correlación directa entre la edad de infección y la severidad del curso clínico. En Estados Unidos la tasa de mortalidad es de 0.3% en personas de 15 a 39 años, mientras que en mayores de 40 años es de 2.1%. Etiología y Patofisiología El virus de la hepatitis A pertenece a la familia de los Picornavirus, y contiene un RNA de cadena simple. Tiene una gran estabilidad al calor, resistiendo una hora a 60oC o tres meses a 25oC, facilitando su transmisibilidad por agua y alimentos. La replicación viral ocurre dentro de los hepatocitos principalmente, y luego pasa a los sinusoides y canalículos, siendo eliminado al intestino por la bilis. Durante la infección inicial hay viremia y excreción del virus por las heces. Inicialmente el organismo produce IgM anti HVA, y luego IgG anti HVA, sirviendo ambos como anticuerpos neutralizantes. Este último es el que persiste de por vida y confiere inmunidad permanente. Típicamente la infección por hepatitis A es una infección autolimitada y generalmente subclínica, sobre todo en niños, cursando con frecuencia anictérica. El inicio de la enfermedad suele ser brusco, caracterizado por un cuadro de malestar general que dura entre 5 y 10 días, pudiendo haber fiebre, dolor abdominal, síntomas respiratorios altos, artralgias, eritema cutáneo o diarrea. Posteriormente aparece la ictericia, coluria y en ocasiones prurito. En esta fase el paciente presenta elevación de transaminasas de grado variable, junto con elevación de bilirrubinas. La mayoría de adultos resuelve el cuadro clínico y bioquímico en dos meses. El diagnóstico se hace mediante la detección de anticuerpos IgM anti HVA que puede persistir hasta seis meses después del inicio de la enfermedad. La IgG anti HVA aparece tempranamente, es inducible por vacunación y permanece en títulos detectables por varias décadas. La vacuna contra la hepatitis A es una vacuna de virus entero inactivada que se administra en forma intramuscular. En el Perú hay dos vacunas comerciales disponibles. Havrix ® de GlaxoSmithKline y Avaxim ® de Sanofi Pasteur. Además hay dos vacunas combinadas de Hepatitis A, una con hepatitis B (Twinrix ®) y otra con Tifoidea (Vivaxim ®). Indicaciones y Nivel de Protección Las recomendaciones en países desarrollados como los EEUU donde la prevalencia es baja, se recomienda la vacuna en niños entre 1 y 2 años de edad para evitar la morbimortalidad asociada a la hepatitis A en adolescentes y adultos. En países como el Perú donde la prevalencia es alta, la enfermedad es muy prevalente aún en la niñez, reduciendo el impacto de esta enfermedad en la edad adulta. Una manera de enfocar el uso de la vacuna en el Perú sería vacunando a niños, adolescentes y adultos que provienen de sectores A y B, donde le prevalencia es más baja y donde el impacto en los pacientes mayores de 14 años seria más importante. Sin importar zona de procedencia del paciente, hay pacientes en riesgo de sufrir enfermedad severa si contraen la enfermedad. Estos son pacientes de cualquier edad con hepatopatías crónicas de cualquier etiolo-gía, especialmente cirróticos, quienes están más susceptibles a adquirir formas fulminantes de hepatitis A. En términos de costo efectividad de la vacuna habría que estimar las probabilidades de que la persona frente a nosotros haya ya contraído la enfermedad en forma asintomática, en cuyo caso no necesitaría la vacuna. Para esto debemos tomar en cuenta la edad y procedencia del paciente. Como se ha mencionado, los pobladores que provienen de zonas del Perú consideradas como de alta prevalencia tienen más probabilidades de haber contraí-do la enfermedad cuando más edad tengan. En estos pacientes se podría medir anticuerpos IgG para hepatitis A ya que las probabilidades de positividad son altas, y el costo de este análisis es más barato que la vacuna. Por otro lado, si el paciente es joven o procede de estrato social A y B, las probabilidades de que haber sido expuestos es más baja, y la vacuna seria más costo-efectiva en ellos. El nivel de protección de la vacuna contra hepatitis A es del orden del 95% duradera por 25 años según modelos matemáticos, aunque la vacuna solo tiene hasta el momento 15 años de existencia. En el caso de viajeros susceptibles a zonas de alta prevalencia deben de vacunarse por lo menos 2 semanas antes de viajar, aunque existe evidencia que la administración de la vacuna con menos anticipación puede ser protectora. La vacuna es muy bien tolerada y prácticamente carente de efectos adversos serios. Las tablas 1 y 2 muestran las diversas formulaciones de la vacuna contra hepatitis A.
Profilaxis Post Exposición a la Hepatitis A Tradicionalmente se ha recomendado el uso de Inmuno-globulina (IG) para profilaxis post exposición, sin embargo hay algunas evidencias recientes que apoyan el uso de la vacuna contra Hepatitis A (HAV) como medida de profilaxis post exposición en pacientes de 2 a 40 años de edad sin hepatopatías e inmunocompetentes. Ambas, IG o HAV deben administrase lo antes posible, ya que no existe evidencia de la eficacia de ninguna de ellas después de las 2 semanas de exposición. En pacientes mayores de 40 años o en pacientes con inmunosupresión, debería utilizarse IG, pudiéndose considerar el uso de la vacuna conjuntamente para obtener protección permanente. Hepatitis Viral B Definición La hepatitis viral B es una infección causada por el virus de la hepatitis B (VHB), que es un virus DNA, pudiendo causar infección aguda, estado de portador crónico en forma subclínica, hepatitis crónica y cirrosis con todas sus complica- ciones, incluyendo carcinoma hepatocelular. La asociación de hepatitis B específicamente con sangre y productos sanguíneos fue reconocida como distinta de la hepatitis A en estudios de voluntarios, y el agente fue transmitido por primera vez en chimpancés en los años 1970s. Epidemiologia Según la OMS, a nivel mundial, más dos mil millones de personas han sido infectadas por el virus de la hepatitis B, de ellos más de 350 millones son portadores crónicos del virus. Existen 3 formas de transmisión de hepatitis B: Vía parenteral, luego de entrar en contacto con sangre o sus derivados infectados de VHB por transfusiones o accidentes con agujas, o por el uso de drogas endovenosas; Vía sexual, por relaciones con una persona infectada (heterosexual u homosexual), es la principal ruta de infección en países desarrollados; Vía perinatal o vertical, es la forma más frecuente de contagio en áreas de alta endemicidad. La trasmisión persona a persona (intrafamiliar) es otro mecanismo descrito de trasmisión. Cerca del 80% de los infectados crónicos habitan en el Asia y África subsahariana, con prevalencias que llegan hasta el 20%. En los Estados Unidos la prevalencia de infectados es de 0.1 a 0.5%, considerado bajo. En Centroamérica, Sudamérica y el Caribe existen zonas con prevalencias superiores al 8% (definidas como zonas de alta prevalencia). Se diagnostican entre 140 y 400 mil nuevos casos de hepatitis B por año en Latinoamérica, y en el Perú, la prevalencia de la infección por HVB varía según el área geográfica evaluada, así existen áreas de alta endemicidad como Huanta, Quillabamba y Abancay, donde el porcentaje de infección es de 7%. En la selva, la endemicidad es de media a alta con un 2.5% de prevalencia en Iquitos urbano y hasta 20% en población nativa. En la costa se reportan prevalencias entre 1 y 3.5%. Se ha logrado incorporar a la vacuna contra hepatitis B en el programa regular de vacunación de niños a partir del 2003 y en el año 2008 se desarrolló una campaña nacional que protegió a 7.5 millones de personas entre 2 y 20 años, con lo que se estará reduciendo significativamente el riesgo de infección por HBV en nuestro país. Etiología y Patofisiología El HVB está constituido por un DNA de doble cadena parcial de 3.2kb, una envoltura externa lipoprotéica y una cubierta interna compuesta por proteínas. El virión tiene forma esférica y mide entre 40 a 42 nm de diámetro. El antígeno de superficie (HBsAg) es la principal proteína de la cubierta externa. Dentro de la cubierta externa, se encuentra el nucleocápside viral o core. El core contiene el genoma viral y la polimerasa viral. El estudio del DNA viral ha permitido diferenciar ocho genotipos del HVB, designados de A a H, basados en diferencias mayores a 8% en la secuencia de nucleótidos. Cada genotipo de hepatitis B presenta una diferente distribución geográfica, severidad del cuadro clínico y un pronóstico diferente con la terapia. El genotipo A es más frecuente en Estados Unidos, y tiene una mejor respuesta a terapia de interferón, que el genotipo F, el cual es el más frecuente en América del Sur. El riesgo de transmisión madre -hijo es de 10 a 40% en madres HBeAg negativo, sin embargo es 90% en madres HBeAg+ sin profilaxis apropiada. Tipo de Vacuna La vacuna contra la Hepatitis B (HBV) es una vacuna recombinada que se aplica en forma intramuscular. Hay varias marcas comerciales disponibles en el Perú, las cuales son intercambiables. Además hay varias marcas de vacunas de HBV combinadas con otras vacunas. La HBV debe adminis- trarse siempre en el deltoides, nunca en el glúteo ya que la absorción no es la adecuada. Indicaciones y Nivel de Protección Tanto la OMS, como el CDC recomiendan que todos los niños recién nacidos reciban la HBV, en las primeras 24 horas, aun en países de baja prevalencia. Esta estrategia es para reducir la transmisión perinatal de la enfermedad, lo cual incrementa las posibilidades de desarrollar infección crónica. La vacuna contra HBV también está indicada en todo adolescente no vacunado o en adultos en alto riesgo de adquirir la enfermedad. Pacientes en hemodiálisis deben recibir doble dosis. Pacientes nacidos en zonas de alta prevalencia, pacientes pre diálisis, entre otros, deben someterse a análisis de anticuerpos contra HB core para detectar previa infección. Si se descubriera previa infección, se debe de hacer análisis para antígeno de superficie (HBSAg) antes de vacunar. La tabla 3 resume los pacientes en alto riesgo de adquirir esta infección. Se debe utilizar la HBV monovalente en las primeras 24 horas en niños expuestos a madres portadoras de Hepatitis B, además de *Inmunoglobulina G de hepatitis B (IGHB) (no disponible en el Perú). **En todos los casos de exposición al virus en personas parcialmente vacunadas, se deben completar los esquemas de vacunación contra la hepatitis B y en caso de exposición a pacientes confirmados con HBSAg positivos se debe administrar IGHB. Es improbable que exista beneficio de la profilaxis fuera de los 7 días para contacto percutá-neo/mucosa contaminada, y después de 14 días para contacto sexual. Los pacientes que recibieron las 3 dosis pero en quienes no se hizo serología para detectar anticuerpos, deben de recibir una dosis de refuerzo de la vacuna en estos casos de exposición al virus. La respuesta a la vacunación contra hepatitis B se mide mediante determinación de títulos de anti-HBSAg que es detectable en 90 a 95% de personas 1 mes luego de completar la serie de 3 dosis. Los ancianos, pacientes inmunosuprimidos y pacientes en hemodiálisis tienen una respuesta menos eficiente. En las personas en alto riesgo de adquirir hepatitis B, detallados en la tabla 3, se recomienda el control de niveles de anticuerpos anti HBSAg y de ser el nivel menor a 10 U/ml se aconseja revacunar repitiendo el esquema completo. La tabla 4 resume las indicaciones de vacunación post exposición al virus de la Hepatitis B. Las tablas 5 y 6 muestran las distintas presentaciones y esquemas de vacunación para HBV.
Cientos de millones de personas han sido vacunadas contra hepatitis B siendo muy bien tolerada. Puede haber reacción local en el sitio de inyección en los primeros 1 a 3 días y algunos síntomas generales inespecíficos de carácter leve, pero autolimitado. Mucho se ha escrito acerca de la posible inducción de esclerosis múltiple o algunas otras enfermedades desmielinizantes por parte de la vacuna, pero hasta el momento no se ha podido probar científicamente esta asociación. Hepatitis Viral C Hasta el momento no se ha desarrollado ninguna vacuna contra hepatitis C. Dado que se ha documentado re-infección después de tratamiento exitoso es muy probable que si algún día se elaborase alguna vacuna ésta tendría el objetivo de modular la respuesta inmune y disminuir la posibilidad de evolución a cronicidad, más que de evitar la reinfección, ya que no existe un anticuerpo neutralizante para este virus. Actualmente la mejor manera de evitar el progreso de la infección es el tratamiento con Interferon Pegylado y Ribavirina, y muy pronto seremos testigos de la aprobación de moléculas pequeñas que irán sumadas al tratamiento combinado ya existente. Por lo tanto una vacuna tendría que competir con este esquema y por este motivo es muy improbable que en los siguientes años se apruebe una vacuna para hepatitis C. Los estudios en fase I en animales no han demostrado gran eficacia en cuanto a producir anticuerpos protectores contra este virus. Hepatitis Viral E El virus de la hepatitis E es transmitido de la misma manera que el de la hepatitis A, es decir, por la vía fecal-oral, sin embargo tiene la particularidad de que es además una infección transmisible por animales salvajes, habiéndose documentado su presencia en zorros, ratas, ardillas, cerdos entre otros. Un estudio fase II realizado en Nepal con 200 soldados voluntarios consistió en vacunarlos con una proteína recombinante para hepatitis E en un esquema de 0, 1 y 6 meses, comparado con placebo. Luego de un seguimiento de 800 días la vacuna mostró una eficacia del 95%. De los 69 individuos que adquirieron la hepatitis E, 66 habían recibido placebo. Sin embargo hasta el momento no hay muchos estudios en fase III completados y por lo tanto no se anticipa la comercialización de una vacuna contra hepatitis E en los próximos años, y hasta el momento las medidas higiénicas preventivas son la única manera de evitar la infección. Referencias bibliográficas sugeridas
(1) Gastroenterólogo y Hepatólogo. Profesor Asociado de Medicina de la Universidad Peruana Cayetano Heredia (UPCH). Médico Gastroenterólogo de la Clínica Anglo Americana, Lima Perú. (2) Médico Internista de la Clínica Anglo Americana. Director Médico del Centro de Vacunación, Torre de Consultorios de la Clínica Anglo Americana. Lima, Perú. |
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